Interferonul

Structura moleculara a interferon-alfa Interferonii umani (IFN) sunt proteine fcute i eliberate de ctre limfocite ca rspuns la prezena unor ageni patogeni, cum ar fi virusi, bacterii sau parazii sau celulele tumorale !cestea permit comunicarea "ntre celule pentru a declana aprare de protecie al sistemului imunitar, care eradica germenii patogeni sau tumori cito#ine IFN aparin de clasa de glicoproteine $ei sunt renumiti dup capacitatea lor de a %interfera% cu replicare viral "n celulele gazd, IFN au i alte funcii& ei activeaz celulele imune, cum ar fi celulele uciga naturale i macrofage, ei recunosc creterea de infecie sau celulele tumorale prin prezentarea antigenului susreglementarea a limfocitelor ' i au creterea capacitii de celule neinfectate, gazd pentru a rezista noua infecie cu virusul gazda !numite simptome, cum ar fi dureri musculare i febr, sunt legate de producia de IFN "n cursul infeciei apro(imativ zece IFN distincti au fost identificati "n mamifere) apte dintre acestea au fost descrise pentru om !cestea sunt de obicei "mprite "ntre trei clase IFN& 'ip I IFN, 'ip II IFN, i de tip III IFN IFN aparin*nd tuturor claselor de IFN sunt foarte importante pentru lupta "mpotriva infeciilor virale 'ipul de interferon bazat pe tip de receptor, interferoni umani au fost clasificati "n trei tipuri ma+ori de interferon , 'ip I& 'oate de tipul I IFN obligati la o specifice suprafaa celulei receptorilor comple(e cunoscut sub numele de IFN-- receptorilor (IFN!.), care const "n IFN!./ i lanuri IFN!.0 Interferoni tip I prezente la om sunt IFN--, IFN-1 i IFN-2 ,Interferon de tip II& IFN3. 4a om acest lucru este IFN-5 , Interferonul de tip III& semnal printr-un comple( format din I4/6.0 receptorilor (de asemenea, numit 7.F0-8) i IFN4./ (de asemenea, numit 7.F0-/0) !cceptarea acestei clasificri este mai universala dec*t cel de tip I i tip II, i spre deosebire de celelalte dou, nu este inclus "n prezent "n titlurile medicale

Funcia Interferonului
'oti interferonii sunt ageni de antivirale i se pot lupta cu tumorile 7a o celula infectata moare din cauza unui virus c9tol9tic, particulele virale sunt eliberate, care pot infecta celulele din apropiere 7u toate acestea,celule infectate pot avertiza celule "nvecinate unei prezene virale prin eliberarea de interferon 7elule vecine, ca rspuns la interferon, produc mari cantiti de o enzim cunoscut sub numele de proteine #inaza . (:;.) !ceast enzim p<osp<or9lates este o protein cunoscut sub numele de F=I-0, ca rspuns la noile infecii virale) F=I-0 sunt eucariote > alt enzim celular, .N!se-4, de asemenea, indusa "n urma :;., activarea !.N-ului distruge celule pentru a reduce i mai mult sinteza proteinelor virale, c*t i genele gazd Sinteza proteinelor distruge at*t virusii i celulele infectate gazd ?n plus, interferoni induc producerea de sute de alte proteine - cunoscute colectiv ca interferonstimulate gene (IS3s)-care au rolu "n combaterea viruilor !cestea asemenea,limiteaza rsp*ndirea virala prin creterea activitii p@A, care ucide virusul- celulele infectate prin promovarea apoptoza =fectul de IFN pe p@A este, de asemenea, legat de rolul su de protecie "mpotriva anumitor tipuri de cancer > alt funcie de interferon este de a upregulate ma+ore <istocompatibilit9 molecule comple(e, 7B$>C 7B$>C I i II

Inducerea de interferoni
:roducia de interferoni predominanta apare ca rspuns la microbi, cum ar fi virui i bacterii, i produsele lor 4egarea de molecule unice gsite "n glicoproteine microbivirale, !.N-ul viral, endoto(in bacterian (lipopol9sacc<aride), flagella bacteriene, 7:3 motive - de receptori recunoasterea formelor, cum ar fi membrana obligat 7a receptori 'oll sau receptorii citoplasmatici .I3-I sau C$!@, poate eliberarea declanarea IFN 7a receptorilor 'oll A ('4.A) este important pentru inducerea de interferon, ca rspuns la prezena viruilor dublu catenar !.N) ligandul pentru acest receptor este dublu catenar !.N (ds.N!) $up obligatoriu ds.N!, acest receptor activeaz factori de transcriptie I.FA i NF-DE, care sunt importanti pentru iniierea de sinteza proteinelor .elease de IFN din celule este, de asemenea induse de mitogenii

?n aval de semnalizare
!ctivare S'!' iniiaz celule mai bine definite, cale de semnalizare pentru toate IFN, clasice Fanus #inaza-S'!' (Fa#-S'!') de semnalizare cale ?n aceast cale, asociat Fa#Gs cu receptorii IFN i, "n urma anga+amentului receptorilor cu IFN, p<osp<or9late at*t S'!'/ i S'!'0 7a urmare, un factor de IFN-a stimulat gena A (IS3FA) forme comple(e - aceasta conine S'!'/, S'!'0 i un factor de transcripie al treilea numit I.FH - i se mut "n nucleul celulei In interiorul nucleului, se leag IS3FA comple(e pentru secvene de nucleotide specifice numite de IFN,a stimulat elemente de rspuns (IS.=s) "n promotorii anumite gene, cunoscute sub numele de IFN IS3 a stimulat gene >bligatorii "n cazul "n care comple(ele IS3FA i alte trasncriptional activate de IFN de semnalizare pentru aceste elemente specifice de reglementare induce transcrierea acestor gene Interferon-ul este o baz de date online "ntreinut de IS3s (III interferome org) 'ipul I IFN poate induce e(presia genelor fie cu IS.= sau elemente de gaz, dar de inducie gena de tip II IFN poate avea loc doar "n prezena unui gaze cu elemente ?n plus fa de calea Fa#-S'!', IFN pot activa mai multe cascade alte semnalizare !t*t de tip I i tip II IFN activeaza un membru al familiei 7.; de proteine adaptor numit 7.;4, un adaptor nuclear pentru S'!'@ care reglementeaz, de asemenea, de semnalizare prin calea 7A3J.ap/,de tip I IFN activa "n continuare p AK proteine #inaza =fecte antivirale i antiproliferative specifice de tip IFN-am rezulta din p AK C!: #inazei de semnalizare Fosfatidilinozitol A-#inazei (:IA;) de semnalizare cale este de asemenea, reglementat at*t de tip I i tip II IFN :IA; activeaza :L6 SM-#inazei /, o enzim care crete sinteza proteinelor i proliferare celular) p<osp<or9lates de proteine ribozomale SM, care este implicat "n sinteza proteinelor i p<osp<or9lates unei proteine numite eucariote represor translaional traducere iniierea factor de proteine de legare 8= / (=IF8=E:/ ) pentru a dezactiva

.ezistena virusului la interferon

Culi virui au evoluat pentru a rezista activitatii interferonului =i eluda rspunsul IFN prin blocarea evenimentelor "n aval de semnalizare care au loc dup cito#ine se leag A

de receptorul su, prin prevenirea "n continuare IFN producie, precum i prin in<ibarea funciilor de proteine care sunt induse de IFN N/6 OirusiP care in<ib IFN, semnalizarea inclusa encefalitei +aponeze Oirus (SC=), de tip 0 virusul dengue ($=N-0) i virui din familia <erpesvirusului, cum ar fi virusul citomegalic uman (B7CO) i <erpesvirusului sarcom ;aposi asociat :roteine virale afectate de IFN, semnalizarea include O=E antigenul nuclear / (=EN!/) i O=E antigen nuclear 0 (=EN!-0) de la virus =pstein-Earr, mare antigenul ' :ol9omavirus, proteine =L de papilomavirus uman (B:O), i E/K. proteine a virusului vaccinia .educerea activitii IFN-- poate preveni de semnalizare prin intermediul S'!'/, S'!'0, sau I.FH (cu infecie SC=) Sau prin calea Fa#-S'!' (ca $=N-0 infecie) Cai multe po(viruses codifica receptorul solubil IFN omologii-ca o protein E/K. de vaccinia virus care se leag i de prevenire a IFN interactiunea cu receptorul su celular, "mpiedic*nd comunicarea "ntre acest cito#ine i celulele int Qnii virui pot codifica proteine care se leag de !.N dublu catenar (ds.N!) pentru a preveni activitatea #inaze proteine !.N-dependente) acesta este mecanismul de reovirus adoptat folosind Sigma A alineatul (RA), proteine, i virusul vaccinia anga+ai de utilizarea produsului de gena sa =A4 gena 7apacitatea de interferon a indus producerea de proteine din gene stimulate de interferon (IS3s) poate fi de asemenea afectate :roducia de proteine #inaza ., de e(emplu, poate fi perturbat in celulele infectate cu SC= sau flavivirusuri Qnii virui scapa activitile anti-virale de interferoni de 3ene mutaie Oirusul gripal B@N/, de asemenea, cunoscut sub numele de gripa aviara, are o rezistenta cu interferon i cito#ine alte medicamente anti-virale, care este atribuit o sc<imbare singur de aminoacizi la non-structurale de proteine / (ns/), dei mecanismul precis de modul "n care aceast confer imunitate este neclar

Interferon therapy

Eoli
=fectele imunitare de interferoni au fost e(ploatate pentru tratarea mai multor boli !geni care activeaza sistemul imunitar, cum ar fi mici molecule imidazoSuinoline care activeaza '4.L, pot induce IFN-- ImidazoSuinoline este ingredientul principal al !ldara (ImiSuimod) crema, un tratament aprobat "n Statele Qnite de ctre Food and $rug !dministration (F$!) pentru #eratoza actinica, carcinom bazocelular superficial, papilom i a verucilor genitale e(terne Interferon beta-/a i interferon beta-/b sunt utilizati pentru tratamentul i controlul sclerozei multiple, o boala autoimuna !cest tratament este eficient pentru "ncetinirea progresiei bolii i activitatea "n recurent-scleroz multipl i reducerea atacurilor "n scleroz multipl progresiv secundar !t*t <epatita E si <epatita 7 este tratata cu IFN--, adesea "n combinaie cu alte medicamente antivirale Qnii dintre cei tratai cu interferon au un rspuns virusologic susinut i poate elimina virusul <epatitei 'ulpina cea mai duntoare - <epatita 7 genotip I virus - poate fi tratat doar apro(imativ @6T din timp, de ctre standard de tratare gri+ de interferon--Jribavirin !v*nd "n vedere tratamentul, arat biopsii reduceri "n leziuni <epatice i ciroz Qnele dovezi care arat cu interferon, imediat dup infecie poate preveni <epatit cronic 7, cu toate c diagnosticarea precoce a infeciei este dificil, deoarece simptomele fizice sunt rare la "nceputul anului infecie cu <epatita 7 7ontrolul <epatit cronic 7 cu IFN este asociat cu carcinom <epatocelular redus !dministrat intranazal "n doze foarte mici, interferonul este folosit pe scar larg "n =uropa de =st i .usia ca o metod de a preveni i trata boli virale respiratorii, cum ar fi raceala i de grip 7u toate acestea, mecanismele de o astfel de aciune de interferon nu sunt bine "nelese, se consider c dozele trebuiesc s fie mai mari pentru a avea un efect

asupra virusului $ei ma+oritatea oamenilor de tiin de Oest sunt sceptici cu privire la orice pretenie de eficacitate bun,concluziile recente sugereaz c interferonul aplicat mucoasei poate aciona ca un ad+uvant "mpotriva virusului gripei Qn vaccin antigripal care foloseste interferonul ca ad+uvant este "n prezent "n studiile clinice, "n SQ! Cai multe tipuri diferite de interferon sunt acum aprobate pentru utilizarea la om $e la /6 6A 066H, Cultiferon'C - cunoscute generic ca leucocite umane interferon-alfa (BuIFN-alfa-4e) - au fost utilizate "n /8 ri europene !cest medicament a fost aprobat pentru tratamentul pacienilor cu risc ridicat (stadiul IIE-III), melanomul cutanat, dup 0 cicluri de tratament cu dacarbazina, "n urma unui studiu clinic efectuat "n 3ermania

Istorie
?n timpul cercetrii pentru a produce un vaccin eficient mai mult pentru variola, Uasu-ic<i Nagano i Uasu<i#o ;o+ima - doi virusologi +aponezi care lucreaz la Institutul de Eoli Infectioase de la Qniversitatea din 'o#9o Vau observat in<ibarea creterii virale "ntr-o zon de piele de iepure sau testicul anterior inoculat cu virus inactivat QO =i au emis ipoteza c urmele %factorului de in<ibare virale%, a fost prezent "n esuturile infectate cu virusul i a "ncercat pentru a izola i caracterizeaz acest factor din omogenatele tisulare ?n /H@8, aceste descoperiri au fost publicate "ntr-o revist francez acum cunoscuta sub numele de %Furnalul de la SociWtW de Eiologie% $up Nagano i ;o+ima este separat factorul viral in<ibitor de particule virale prin ultracentrifugare, au confirmat activitatea antiviral a durat / - 8 zile i nu au rezultat din producerea de anticorpi) descoperirile lor au fost publicate "n /H@K Nagano nu a fost niciodata pe deplin apreciat "n comunitatea tiinific, eventual, pentru c a fost tiprit "n limba francez, dar i pentru c sa "n sistem in vivo a fost, probabil, prea comple(e pentru a oferi rezultate clare "n caracterizarea i purificarea de interferon ?ntre timp, britanicii virologi !lic# Isaacs i Fean 4indenmann cercettor, la Institutul Naional de 7ercetri Cedicale din 4ondra, a observat un efect interferena cauzat de virusul gripal inactivat termic asupra creterii virusii gripali triesc "n ou de pui membrana corioalantoidiene =i au publicat rezultatele acestora, atingerea larg recunoaterea, "n /H@L) in aceast lucrare au inventat termenul de %interferon%, i astzi c agentul specifice de interferen este cunoscut ca un %interferon de tip I% Ca+oritatea M

creditelor pentru descoperirea de interferon merge la Isaacs i 4indenmann, cu care nu e(ist nici o eviden ca Nagano vreodat care a fcut contactul personal de purificare de interferoni nu a avut loc p*n "n /HLK > serie de publicaii din laboratoarele de Sidne9 :est#a i Xaldman !lan "ntre /HLK i /HK/, descrie de purificare de tip I interferoni IFN- i IFN-1 :*n la "nceputul anilor /HK6, pentru aceste gene interferoni au fost clonate care s permit - pentru prima dat - dovada definitiv c interferoni "ntr-adevr au fost responsabili pentru interfereaz cu replicare viral 3ene de clonare, de asemenea, a confirmat faptul c IFN-- a fost codificat de, nu o singur gen $ar o familie de gene care se raporteaz de tip II IFN (IFN-5) gen a fost, de asemenea, izolat in +urul acestei perioade Interferonul este o proteina sintetizata in mod normal in unele celule din organism, avand rolul in special in apararea impotriva infectiilor bacteriene, virale si parazitare, si cea anticanceroasa Substanta antivirala sintetizata de celula gazda sub actiunea unui virus, a unui acid nucleic viral sau, in mod normal e(ceptional, c<iar a unui acid nucleic normal =ste net diferita de anticorpi Interferonul este o proteina produsa in mod natural de celule sub actiunea virusurilor =liberarea lui in circulatia sangvina determina producerea unor enzime care contracareaza atacul viral $in acest motiv, interferonul este considerat o posibila resursa terapeutica in lupta cu virusurile !ctiunea sa in organism este antivirala si de modulare imunologica >amenii de stiinta au determinat e(istenta a trei grupe distincte de interferon, fiecare cu mai multe tipuri, produse de celule diferite& leucocite, fibroblasti (celule ale tesutului con+unctiv de forma stelata sau alungita), alte celule implicate in raspunsul de aparare imuna 7lasele identificate pana in prezent se numesc alfa, beta si gamma interferon Initial s-a considerat ca interferonii sunt specifici fiecarei specii, dar cercetarile au demonstrat ca unele tipuri de interferon pot fi active si la nivelul altor specii Interferonul, singur sau in combinatie cu ribavirina, face parte din tratamentul medicamentos in cazul <epatitei virale 7, un proces inflamator al ficatului :entru a nu inrautati starea ficatului, medicii recomanda limitarea consumului de alcool pe perioada tratamentului

Substanta a organismului dotata cu proprietati antivirale, anticanceroase si modulatoare ale functiei imuni tare Interferonii fac parte din cito#ine, proteine mici secretate de diferite tipuri de celule, care au o actiune regulatoare si stimulatoare a sistemului imunitar =(ista trei tipuri de interferoni& interferonulalfa, produs de monocite) beta, de catre fibroblasti) gama, de catre limfocitele ' Interferonii, obtinuti prin inginerie genetica, sunt utilizati in tratamentul sarcomului lui ;aposi din cadrul SI$!, in cel al <epatitei cronice si al unor cancere =i sunt administrati pe cale subcutanata sau intramusculara =fectele lor adverse depind de doza absorbita, dar ele sunt reversibile Interferoniigama sunt pana la A66 ori mai eficace decat alte tipuri de interferoni, dar ei reduc productia de anticorpi in organism, favorizand astfel suprainfectiile In sc<imb, toti interferonii suscita productia de autoanticorpi (anticorpi indreptati impotriva insusi subiectului) =(ista mai multe tipuri de interferon& - alfa /,0 si 8 fiind cele mai utilizate in tratament) - IFN-beta 0 larg utilizat in tratament) - IFN-delta) - IFN-epsilon) - IFN-gamma -utilizat in tratament in unele situatii) - IFN-#appa) - IFN-lambda-/,0,A) - IFN-omega) - IFN-tau) - IFN-zeta Interferonul alfa beta si omega sunt incadrate in tipul I de interferoni, iar interferonul gamma in tipul II, fiind si cele mai utilizate in tratamentul curent al unor boli :reparatele de interferon care se utilizeaza curent in terapie sunt urmatoarele& Interferon $enumite comerciala - Interferon alfa 0a .oferon !)

- Interferon alfa 0b Intron !) - Interferon alfa leucocitar Cultiferon) - Interferon beta /a lic<id .ebif) - Interferon beta /a liofilizat !vone() - Interferon beta /b Eetaseron J Eetaferon) - Interferon alfa 0a pegilat :egas9s) - Interferon alfa 0b pegilat :egIntron) - Interferon gamma /b !ctimmune >btinerea interferonilor Interferonii sunt produsi de celule specializate pentru lupta "mpotriva infectiilor virale =i au fost descoperiti "n /H@L de F Isaacs si I 4indenmann la Institutul National de 7ercetari Cedicale de l*nga 4ondra Interferonii reprezinta niste substante proteice (din /8M-/MM de aminoacizi) si sunt produsi "n cantitati infime de celula animala sau umana, c*nd un virus patrunde "n organism =(ista mai multe tipuri de interferoni& interferonul leucocitar (a), interferonul fibroblastelor (Y) si interferonul limfocitelor ' sau interferonul imun (Z) =i pot fi obtinuti prin te<nici clasice (din celulele sanguine si din fibroblaste) si prin te<nici de recombinare genica :entru a obtine interferon din celulele sanguine sau din fibroblastele cultivate, acestea sunt infectate cu un virus, iar dupa 08 de ore prin centrifugare si purificare se izoleaza din mediul de cultura $intr-un litru de s*nge se poate e(trage p*na la / m#g (/6-A grame) de interferon ?n /HK6, savantii americani X 3ilbert si 7 Xeissmann si +aponezul ' 'anigu#i au produs interferonul uman cu a+utorul unor colibacili cu genomul modificat 7elulele de = coli nu pot transforma predecesorul interferonului "n interferon activ, de aceea, initial, comple(ul de !$N, format dintr-o regiune nucleotidica reglatoare si o regiune ce determina structura interferonului, este supus actiunii enzimelor de restrictie, care taie molecula de !$N apro(imativ la frontiera acestor doua catene (genei interferonului nu-i a+unge un triplet !'3) 7odonul omis (!'3) este ane(at prin sinteza c<imica

3ena interferonului se "ncadreaza "n continuare "ntr-un plasmid, care se transfera "n = coli !stfel, colibacilii sintetizeaza interferonul uman $intr-un litru de suspensie de = coli (circa /6// celule) se pot e(trage p*na la @ mg de interferon (adica de @666 de ori mai mult dec*t din / litru de s*nge) 'e<nicile de inginerie genica permit obtinerea preparatelor <ibride de interferon cu un spectru larg de actiune Interferonii (IFN) sunt proteine naturale produse de catre celule ale sistemului imunitar de cele mai multe vertebrate, ca raspuns la provocarile de agenti straini, cum ar fi virusi, paraziti si de celule tumorale Interferonii apartin marii clase de glicoproteine cunoscuta ca c9to#ine Interferonii sunt produsi de o mare varietate de celule, ca raspuns la prezenta dublu-<eli( !.N, un indicator-c<eie de infectie virala Interferonii asista raspunsul imun prin in<ibarea replicarii virale "n celulele gazda, activarea celulelor natural ucigase si macrofagelor , cresterea numarului de antigen de prezentare a limfocitelor, determinand rezistenta celulelelor gazda la infectii virale

/6

//