Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Carcinogeneya, Metastazarea
Carcinogeneya, Metastazarea
Carcinogeneza
A. - Initierea, promotia
B. - Celula neoplazica
Principiile carcinogenezei
- carcinogeneza este un proces multistadial n care, n fiecare etap au loc numeroase
evenimente genetice.
- exist o larg variaie ntre indivizi n rspunsul la expunerea de carcinogeni.
- expunerea la carcinogeni este difuz afectnd suprafee mari (epitelii) care vor fi
predispuse la carcinogenez n sedii multile avnd ca rezultat apariia unor cancere
multiple sau teoria carcinogenezei n cmp ( descris iniial n 1950 n cancerele sferei
ORL)
Carcinogeneza fizic
Radiaiile infraroii
Radiaiile infraroii au fost incriminate n apariia cancerelor cutanate prin hipertermie
cronic (Khangri cancer) n Kamir, aprut n zona de eritem produs prin aplicarea unui vas
cu crbuni pentru nclzirea corpului.
Cmpurile magnetice i electrice
Cmpurile electromagnetice de joas frecven au fost implicate n riscul de leucemii
la cei expui profesional.
Cea mai frecvent form de cancer asociat cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign
dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. Azbestul este un grup
complex de fibre minerale fiecare cu structur unic i compoziie chimic diferit. Fiecare
grup difer prin reactivitatea chimic.n compoziia azbestului sunt dou subgrupe principale
distincte de fibre: grupul chrisotil ( fibre sepentinate, lungi) i subgrupul amfiboli (fibre
scurte, drepte cu aspect de baghet) ce includ: crocidolit, amosit, tremolit, antofilit i atinolit.
Fibrele de azbest sunt ubicvitare n anumite arii geografice i devin problematice pentru
sntatea uman atunci cnd sunt inhalate. Nu este foarte clar prin ce mecanism ajung pe
suprafaa pleurei i iniiaz carcinogeneza. Fibele de azbest sunt citotoxice i genotoxice.
Aceste pot induce leziuni ale ADN, inclusiv mutaii prin tip rupturi duble catenare ( double
strand breaks- DSB) Sunt dovezi c fibele de azbest perturb mitoza i segregarea
cromozomilor care determin aneuploidie. Majoritatea acestor efecte sunt datorate prceselor
oxidoreductive care elibereaz radicalii oxigen reactivi. Suportul acestor modificri este
datorat ionilor de fier prezent n structura chimic a fibrelor de azbest. Pe lng efectul direct
a radicalilor de oxigehn reactivi, exist un efect indirect ca rezultat a fagcitozei fibrelor de
azbest i inducerea unui rspuns inflamator ca rezultat a eliberrii de citokinel. Acest rspuns
inflamator poate facilita creterea, selecia clonal i expansiunea celulelor iniiate. Pierederea
unei copii a cromozomului 22 este una din cele mai frecvente alterri cromozomiale n
mezoteliomul malign. Au fost de asemenea cmunicate alte modificri cromiomiale incluznd
deleii ale cromozomilor 1p, 3p,6q,9q,13q, 15 i 22q.
Analiza tumorilor induse de azbest determin rezultate comune. Prima, este deleia unei gene
numite CDKN2A, localizat pe cromozomul 9p. A doua mutaie important afecteaz gena
NF2 (gena neurofibromatozei tip 2, localizat pe cromozomul 22p) mutaii care sunt adesea
asociate cu pierderea alelei genei NF2 normale ca rezultat a unei singure copii a cromozomuli
22.
Carcinogeneza viral
Cancerele datorate factorilor infecioi reprezint 28% din cazurile nregistrate n rile puin
dezvoltate i mai puin de 8% n rile dezvoltate.
Virusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri ADN (sau
oncoadnvirusuri) i virusuri ARN (numii iniial oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri
oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane.
Virusuri ADN
Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic. Rezultatul integrrii
genomului viral n cel al gazdei este declanarea proliferrii celulare, oncogenele implicate
sunt specifice virusurilor, fr existena unor corespondente celulare. Acestea vor determina
transcripia unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei (antigenul T al virusului
SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).
A. Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor numit
gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de 172 de kilobaze ( kb)
coninnd mai mult de 100 de gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane,
descris iniial de D. Burkitt n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Exist unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-faringian.
Infecia cu EBV nu determin direct cancerul. n ntreaga lume, peste 90% din populaie poate
fi infectat cu EBV naintea vrstei adulte. n unele ri endemice, ratele de inciden se
apropie de 100%. n rile n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau
ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor B i o stare de imunodeficien ce este n
relaie cu transformarea malign i progresia tumoral. Exist i o alterare cromozomic
constant care implic genele imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt
translocate la nivelul secvenelor adiacente sau n interiorul locusului c-myc de pe
cromozomul 8. Dovezi similare sugereaz o asociere ntre infecia EBV i inducerea unor
limfoame B sau unele subtipuri de boal Hodgkin la indivizii imunodeprimai, dei rolul EBV
rmne s fie precizat.
Infecia latent a EBV determin imortalizarea limfocitelor B care pierd capacitatea
difereniere terminal. n perioada infeciei latente EBV exprim gene: ase proteine
localizate n nucleu ( EBNA) care contribuie la dereglarea creterii celulare i oncogenez.
Mai mult de 35 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate dintre care tipurile HPV
16, 18,31,33,42 i 45 sunt asociate cu neeoplaziaintraepitelial (CIN)sau cu cancerul de col
uteri invaziv.
Cancerul cervical este determinat de tipurile HPV de risc crescut( alfa-5,6,7,9,11)
mucosotropic genus alfa. Tipurile implicate cel mai frecvent n cancerele de col ( HPV-
16,18,31,33,35,45,52,58) i patru tipuri mai puin constante ( HPV-39,51,56,59) sunt
clasificate a aparine grupei 1 de carcinogenez; riscul cel mai crescut de malignitate este
cel mai crescut pentru tipul HPV-16.
Dovezile pentru aceast asociere rezid din urmtoarele argumente:
ADN-ul viral al HPV este evideniat n 90% din cancerele cervicale;
n majoritatea cazurilor un fragment de ADN viral este integrat n genomul gazdei.
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar diferitele
tipuri de HPV au specificitate pentru diferite situsuri anatomice. Aceast capacitate a HPV de
a prolifera ntr-un situs anatomic particular poate reflecta o interaciune specific ntre factorii
genetici reglatori i cei virali implicai n transcripie.
Majoritatea infeciilor HPV rmn asimptomatice i sunt eliminate din tractusul
genital n interval de 1-2 ani. Persistena virusurilor n keratinocite este necesar pentru
transformarea malign. Teste actuale de evideniere a HPV au demonstrat asocierea
cancerului de col uterin n peste 95% din cazuri, dintre care infecia HPV 16 i 18 reprezint
aproximaiv 68% din cancerele epidermoide de col uterin i 83% din adenocarcinoame. Toate
tipurile histologice sunt asociate cu infecia cu HPV. Infecia cu subtipuri multiple de HPV nu
confer riscuri suplimentare. Totui, infecia HPV persistent i ncrctura viral crescut
crete riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin.
Genomul HPV poate fi mprit n dou regiuni distincte:
- o regiune iniial de unde ncepe transcripia E ( early), care codific proteinele virale
necesare replicrii ADN, reglrii transcripiei i transformrii celulare i conine 7 gene
numerotate de la E1 la E7.
- o regiune tardiv a replicrii L(late) cu dou gene L1 i L2.
- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau UCR ( Upstrem Regulatory Region)
care conine originea replicrii ADN i importante elemente reglatoare ale transcripei.
Principalele gene transforamante aleHPV 16 sunt genele E6 i E7.
Regiunea early, E1-E7 codific proteina viral, implicate n replicarea ADN-ului
viral, reglarea transcripiei i transformarea celular.
O regiune tardiv late, L1 i L2 care codific proteinele capsidei virale.
Studiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat capacitatea transformant a
dou gene: E6 i E7. Astfel:
E5 pare s acioneze n cooperare cu factorul derivat din plachete ( PDGF) . Gena
HPV, E5 este incorporat n genomul celular i este postulat a scdea necesarul de
factori de cretere a keratinocitelor infectate.
Genele E6 i E7 joac un rol n imortalizarea keratinocitelor:
- proteina E6 se combin cu protein-ligaz celular, ubicviina E6AP i complexul
rezultat E6/E6AP care acioneaz ca o ubicvitin-ligaz specific pentru care
mediaz degradarea genei supresoare p53. Semiviaa biologic a proteinei p53
este redus de la cteva ore la 20 de minute in vitro celulele imortalizate de E6.
- Proteina E7 acioneaz prin intermmediul genei supresoare Rb. n starea
normal, forma hipofosforilat a Rb, care este forma activ previne intrarea
celulei n faza S a ciclului celular. Proteina E7 se leag de forma
hipofosforilat ( activ) i o inactiveaz, permind intrarea celulei n faza S i
oncogeneza.
Tabel 2. Ageni biologici evaluai de International Agency for Reserch on Cancer ( IARC) Working
Group- raport special februarie 2009.
Carcinogeneza chimic
Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular i induc mutageneza n anumite
condiii. Dei din secolul XVIII s-a descoperit faptul c organismul expus la factori chimici compleci poate
dezvolta cancer, doar dup 75 de ani au fost obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei. Prima
observaie ce a permis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de John Hill care n 1761 a
sesizat o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau excesiv tutunul i dezvoltarea polipilor nazali.
n 1779, Percivall Pott comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care n copilrie au fost
coari. 100 de ani mai trziu, von Volkmann n Germania i Bell n Scoia au observat cancere de piele la
muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu taninul sau cu uleiul de parafin (ce conin hidrocarburi
policiclice aromatice). n 1895, Rehn a raportat dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din
industria coloranilor din Germania. n 1915 Yamagiwa i Ichikawa au indus cancere de piele la iepuri prin
aplicarea repetat pe pielea urechii acestora a gudronului. Aceast observaie i altele similare au dus la cutarea
agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificate hidrocarburile policiclice aromate (HAP).
De-a lungul a dou secole, sute de substane chimice au fost identificate cu potenial de
transformare a celulelor normale n celule maligne in vitro la animal. Unele sunt produse
sintetice create de industrie ( ex. hidrocarburile policicice aromatice, extrase din
combustibilii fosili sau sunt rezultatul combustei incomplete. Alte substane sun produse
sintetice identificate n plante organisme mcrobiene. Altele iportante ( inclusiv unele
medicamente) au fost puternic implicate n determinarea cancerelor umane.
Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate de structuri chimice
fr similitudini aparente.
Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti s sufere metabolizarea de ctre
organism pentru ca ulterior aceti metabolii chimici activi s reacioneze cu ADN-ul, ARN-
ul i proteinele celulare.
Cea mai mare parte a xenobioticelor (substane chimice nealimentare provenite din
mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puin solubile n ap i nu pot fi eliminate
direct de ctre rinichi. Excreia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care
comport n general dou etape de metabolizare:
I. Etapa de activare - au loc o serie de reacii chimice numite reacii de faz unu care
constau n oxidarea substanelor chimice, fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor
oxidative ale sistemului citocromilor P-450. n cursul acestor reacii iau natere produi activi
intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legturi covalente cu ADN-ul celular.
Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime de monooxigenaz care cuprinde 200
de gene a cror activitate principal este participarea la activarea substanelor procarcinogeene
( ex. din fumul de igar). Aceste enzime sunt grupate n 17 familii cu numeroase subgrupe
identificate pe baza secvenei de aminoacizi omologi umanizai; familiile CYP1, CYP2 i
CYP3 sunt implicate n vasta majoitate a recailor de metabolizare a xenobioicelor dintre care
isoformele CYP3A4 i CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5% din metabolismul
uman al substanelor. Formele isoforme ale P-450 prezint profile caracteristice de inducie
dar i de inhibiie. Aceste enzime sunt implicate i n sinteza endogen i dei sut implicate n
mecanismele protectoare ale xenoboticelor ca reacii de detoxifiere, totui sistemul
citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la specii intens elecronofile.
Sunt 57 de gene ae genomului uman care codific enzimele oxidazelor ( familia CYP), mai
frecvent implicate n activarea carcinogenic sunt CYP1A1, 1A2, 1B1,2A6 i 3A4.
O mare varietate de carcinogeni chimici precum: aminele aromatice heterociclice, amianzo
coloranii, PAH, N-nitrozamine i oleofinele halogenate sunt activate de una din aeste
enzime ale familei CYP.
II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - n care are loc transformarea substanelor
oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat sau conjugarea cu acid mercaptopuric,
compuii rezultai fiind apoi rapid eliminai. Nivelul acestor enzime este controlat de
mecanisme genetice. Distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflect att nivelul
acestor enzime n esuturi ct i nivelul expunerii la carcinogenii chimici. La om exist o
puternic variabilitate individual a activitii acestor enzime, ceea ce indic un polimorfism
genetic al metabolismului care se manifest prin faptul c numai o anumit proporie a
indivizilor expui la agresiunea xenobiotic vor dezvolta o neoplazie. Susceptibilitatea
individual pentru diverse cancere a putut fi corelat cu unele particulariti metabolice.
Exemplu este relaia dintre degradarea debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat n
anii 1960 n SUA) i riscul pentru cancerul pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lent a
debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P-450) prezint o
probabilitate de 6 ori mai redus fa de cei cu metabolizare rapid. Un aspect asemntor a
fost descris i n cancerele de sn i colorectale la care apare un exces de tumori printre
indivizii cu o metabolizare rapid a arilaminei.
Rolul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza chimic este de a converti
componentele strine, lipofile care s-ar acumula n organism, n forme hidrofile ce pot fi rapid
excretate. n tendina de a crea compui hidrofili, enzimele implicate n metabolismul
xenobioticelor se comport ca o sabie cu dou tiuri. Astfel, n timp ce pe de o parte,
activarea metabolic este esenial pentru epurarea componentele toxice, pe de alt parte
metaboliii generai sunt nalt reactivi i determin leziuni celulare.
Fumatul de igarete reprezint un model de carcinogenez clinic
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer
fumatului i n principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cu neoplasmul
bronho-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitii bucale, faringelui,
vezicii urinare, laringelui, esofagului.
Mai mult de 3000 de substane chimice au fost identificate n fumul de igarete dintre care cel
puin 60 sunt cunoscute ca i carcinogene pe animale dintre care mai mult de 20 sunt foarte
puternic asociai cu dezvoltarea cancerului bronho-pulmonar. Cele mai cunoscute dintre
aceste componente includ: hidrocarburile aromatice policiclice i nitrozaminele
tabacospecifice ( 4-metilnitrozamino)1-(3-piridyl)-1 butanon, ambele conducnd la mutaii
genetice prin formarea de legturi (adducts).cu ADN. Sunt dou grupe de enzime sunt
implicate n formarea de adducts cu ADN: sistemul enzimatic al citocromilor (
ciclooxigenaze), P450 codificat de familia genelor CYP; i glutation S transferaze (GST).
Carcinogenii sunt activai de enzimele P-450 i sunt fie sintetizai, fie se leag de ADN
conducnd la formarea de adduct cu ADN. Spre deosebire de acetia, GST detoxific
carcinogenii intermediari care protejeaz mpotriva formrii de adducts. n majoritatea
cazurilor adducts sunt reprai sunt reparai dar uneori cnd mutaiile ADN sunt severe, conduc
la declanarea apoptozei.
Expunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaiile critice la nivelul p53
sau RAS, care conduc la iniiere sau progresie a bolii neoplazice. Fumul de igar induce
leziuni oxidative ale ADN. 8-oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) i, astfel
polimorfismul la nivelul OGG1 va determina reducerea activitii enzimatice a OGG1 care
estre asociat cu creterea riscului de cancer pulmonar. Dei este acceptat c fumul de igar
determin cancerul pulmonar nu toi fumtoii dezvolt cancer pulmonar. Studiile
epidemiologice au demonstrat c fumtorii prezint un risc de 14 ori mai crescut de cancer
bronho-pulmonar fa de nefumtori, dar numai circa 11% din marii fumtori vor dezvolta
cancer bronho-pulmonar n decursul vieii. Ca rezultat, unii cercettori au sugerat c factorii
genetici predispun la cancer pulmonr. Relaia dintre variantele polimorfice ale genelor
implicate metabolismul componentelor fumului de igar i cile de reparare, incluznd P450
i familia genelor GST i OGG1, i riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii nu
sunt concludente. Activitatea redus a OGG1 se coreleaz cu riscul crescut de cancer
pulmonar sugerndu-se c acele persoane cu activitate redus a OGG1 ar pute fi bune
candidate pentru programele anti-fumat.
Excepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint unele substane numite ageni alkilani
(care elibereaz radicalul alkil n mediul solubil) precum azot mutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care
sunt electrofile per se i capabile s reacioneze covalent cu ADN-ul fr a necesita metabolizare celular.
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agent poate produce mai multe
tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.
Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O 6 al guaninei, situs implicat n mperecherea bazelor,
ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN. Un alt situs de legare preferenial este cel al
aminelor aromatice la nivelul C 8 al guaninei, care determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN.
Natura mutaiilor reflect specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate
prezenta mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori specifice.
Concluzii
Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct i genetic
care reflect alterrile genetice ce conduc la transformarea progresiv a celulei
normale spre o celul malign.
Acest proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar
mprite n: iniierea tumoral, promoia tumoral, conversia malign i progresia
tumoral. Iniierea i progresia spre malignitate este bazat pe acumularea defectelor
sau mutaiilor n anumite gene ce codific factorii de cretere tumorali.
Cancerul este o boal a alterrii expresiei genice cu o arie complex de evenimente
epignetice, mutaii genice, rearanjri cromozomiale i alterare a numrului de
cromozomi.
Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la un esut
normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de
factori genetici ereditari precum, modificrile genetice somatice i mecanisme
epigeneice.
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui
numr de alterri genetice. Procesul este numit oncogenez.
Alterrile genetice pot lua forma mutaiilor ( modificarea n secvena codului ADN),
deleii ( pierederea une seciuni a ADN), amplificri (copii multiple ale aceleiai
secvene de ADN), dar i modificri epigenetice ( modificri n statusul de metilare a
ADN, rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune).
Repararea ADN i rspunsul celular la modificarea ADN datorat surselor exogene
sau endogene determin rata crescut de mutaii, conducnd frecvent la producerea
cancerului. Mutaiile motenite ale ADN determin frecfvent susceptibilitatea la
cancer.
Bibliogafie
1. Nagy V. Etiologia cancerului. In Nagy N (ed) Principii de cancerologie geneal. Ed. Medical Universitar
Iuliu Haegaanu, Cluj Napoca 2007: 1-24.
2. Hecht S. Etiology of cancer: tabbaco. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA,
Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th
edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008:147-244.
3. Carbone M, Barbanti, Brodano G. Viral carcinogenesis. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-
based approach: Springe, New York 2006: 214/ 232.
4. Ostler S,Penn L, Stambolic V. Oncogenes and tumor supresor genes. In Thannock I.F., Hill P.R., Bristow
R.G., Harrington F.(ed) The basic science of oncology, 4th edition, McGraw Hill Medical Division
Publishing, 2005: 123- 142.
5. Ford JM, Kastan MB. DNA damage response pathways. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE,
Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone
Elsevier, Phildelphia PA 2008: 139/152..
6. Miron L. Principiile tratamentului chirurgical oncologic. In Miron L (ed) Oncologie general. Editura
Egal Bacu: 226-236.
7. Surgical Oncology. In Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M ( eds) Oxford Handbok of Oncology ,
second edition, Oxford University Press 2006: 37- 54.
8. Joosens E, Schrjvers D. Principles of tumor biology. In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R (
eds): European Society for Medical Oncology- Handbook of principles of trnslational reserch. Informa
Healthcare 2007: 31- 38.
9. Choudhury A, Harlin H, Melstedt H. Fundamentals of tumor imunology. In Melstedt H, Schrijvers D,
Bakaloukos D, Greil R ( eds) European Society for Medical Oncology- Handbook of principles of
translational reserch. Informa Healthcare 2007: 39- 45.
10. Yuspa SH,Shieilds PG. Etiology of cancer: chemical factors. In DeVita Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA,
DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of
oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 203-210.
11. Berg-Brown NN, Nguyen LT, Ohashi P. Cancer and the immune system. In Tannock IF, Hill RP, Bristow
RG, Harrington L ( eds). The basic science of oncology. Forth edition, McGraw-Hill Medical Publishing
Divison, New York 2005: 431-452.
12. Tartour E, Gazagne A, Friedman Wolf-Herve Imunolgie des tummeurs. In: Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J
( eds) Cancerologie fondamentale. John Liberty Eurotext, Paris 2005: 384- 394.
13. Sandovici I., tefnescu, Covic M. Genetica bolii canceroase. n: Covic M. (ed.): Genetica Medical,
Polirom 2004: 496-515
17. Schultz AW.Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Students Textbook, Sringer 2007: 71-
112..
18. Rudon WR. Molecular genetics of cancer. In Ruddon WR(ed) Cancer biology. Fourth edition, Oxford
University Press, New York 2007 :257-399.
B. Celula neoplazic
Proprieti caracteristice celulei canceroase
3. Celulele maligne tind s fie anaplazice sau mai puin difereniate dect celulele
normale din esuturile de origine. Este posibil ca celulele anaplazice s provin dintr-un
progenitor tisular pluripotent (celul stem) care a fost blocat ntr-o etap precoce de dife-
reniere. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere. Unele
celule maligne, iniial se aseamn structural i funcional cu esutul de origine. Ulterior, pe
msura progresiei procesului malign prin invazia local i metastazare, celulele maligne i
pierd asemnarea cu esutul de origine. Dezvoltarea unei populaii de celule maligne mai
puin difereniate ntr-o populaie de celule normale difereniate se numete uneori
dedifereniere. Termenul nu ese probabil corect penru a denumi implicca o celul deja bine
difereniat d revin n ecursul procesului de carcinogenez la un status de nedifereniat. Este
mai probabil ca originea celulei maligne s fie ntr-un progenitor comun tisular numit celul
stem ( su) cae prezint capacitatea de autorenoire i nu este nc complet difereniat) care
este blocat sau diverted n calea de difereniere. Numeroase neoplasme, particular cele cu
cretere rapid i invazive se aseamn puin cu esutul de origine, structural i funcional.
Sunt cu alte cuvinte nedifereniate sau puin difereniate.
4. Tumorile maligne prezint o rat de cretere mai rapid dect tumorile benigne.
Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezint o rat rapid de
cretere, cu invazia esuturilor nconjurtoare n decurs de sptmni sau luni, spre deosebire
de cele benigne care prezint o cretere lent pe parcursul a mai multor ani.
5. Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive a gaz-
dei, ducnd n cele din urm la decesul acesteia. Aceste tumori comprim i invadeaz
esuturile vecine, metastazeaz n organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd
compromiterea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia,
hemoragia i infeciile.
Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenului anatomo-
patologic macro- i microscopic, completat dac este cazul de investigaii de
imunohistochimie sau microscopie electronic.
Etapele metastazrii
intravazare detaare
2. citemie
circulaie Faza circulatorie
3.ataare pe endoteliu
(oprire microtrombus) eliberare oprire
5.invazie tisular cu
proliferare celular micrometastazare
6.angiogenez i microme-
tastazare metastazare
2. Proteazele serice
Proteazele serice particip la invazia local prin aciunea asupra componentei
necolagenice a membranei bazale. Tumorile maligne determin activarea factorilor plasmatici
printre care i activatorii plasminogenului. Activatorii plasminogenului se prezint sub dou
forme:
Activatori de tip urokinaz (descoperii n urina uman);
Activatori tisulari (extrai din esuturile umane).
S-a demonstrat o activitate crescut a proteazelor serice n sarcoamele de pri moi
(fibrosarcoame), melanoame, cancerele pulmonare i mamare.
3. Cistein-proteazele i endoglicozidazele
Cistein-proteazele sunt reprezentate de catepsinele B, L i D care sunt enzime
lizozomale. Endoglicozidazele sunt enzime cu aciune asupra proteoglicanilor din structura
matricei extracelulare. Activitatea endoglicozidazelor a fost evideniat, n mod particular, n
celulele de melanom.
ntr-un interval de dou pn la opt ore dup adeziunea de MB, la punctul de contact
cu celula malign se produce sub aciunea acestor enzime o degradare localizat (5).
Mobilitatea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom este un proces de
mare importan, nu numai n invazia local dar i n migrarea la distan a celulelor maligne.
n etapa invaziei locale locomoia se produce prin MB spre strom, la nivelul zonei
proteolizate a matricei extracelulare.
Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al
celulei. Pseudopodul servete ca organit de direcionare a micrii celulei i ca senzor de
chemotaxie. Inducia pseudopodului este direcionat i reglat de suprafaa celulei ligand i
implic o mobilizare coordonat a elementelor citoscheletului ce interacioneaz cu suprafaa
intern a MB. Celula malign trebuie s-i adapteze forma la textura tisular adiacent i s-
i genereze o for de propulsie necesar ptrunderii i migrrii locale. Aceste dou activiti
sunt ndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intr n alctuirea
citoscheletului. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de actin (cu proprieti
contractile) i vinculina (care leag filamentele de actin n punctele de contact). n celulele
epiteliale de colon s-a demonstrat c pierderea organizrii fibrelor de actin marcheaz
tranziia de la formele non-invazive spre formele invazive, maligne. Variantele celulare nalt
metastazante i pierd punctele de adeziune determinate de plcile de vinculin.
Locomoia celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori diferii ca origine care
joac rol de chemoatractani. Chemotaxia semnific mobilizarea direcionat prin factori
solubili, spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili sau chemochinezie ce
semnific o motilitate ntmpltoare. Aceste proprieti sunt mediate printr-o varietate de
factori derivai din tumor i din esuturile gazdei precum:
fagmente de colagen;
fragmente de complement;
factori de cretere tumoral: FGF, PDGF, TGF , IFN i , autotaxina etc;
fragmente sau molecule intacte din matrice precum: fibronectina, laminina i
colagenul.
Motilitatea celulelor tumorale poate fi direcionat i de factori imobili (haptotaxie)
precum laminina i fibronectina.
Celulele maligne pot s-i sintetizeze factori de stimulare a locomoiei: autocrine
motility factors (AMF) ce implic activarea fosfolipazelor C i A 2 . Sinteza de AMF este
controlat de produsul oncogenei Hras.
n cursul etapelor invaziei locale (ataare, proteoliz i locomoie) se selecteaz o
populaie de celule ce aparin fenotipului invaziv, adic celule capabile s reacioneze prin
adeziune la colagenul de tip IV, fibronectin i laminin i s migreze puternic ca rspuns al
gradientelor de laminin i fibronectin solubile i insolubile (7,8).
Angiogeneza
Angiogeneza este un proces esenial ce intervine n mai multe etape ale cascadei metastatice. Studiile de
angiogenez tumoral au dus la sinteza mai multor factori antiangiogenetici cu un posibil impact n terapia
antitumoral. Studiile recente conduc la ideea c o cretere a densitii microvascularizaiei n ariile de
neovascularizaie tumoral constituie un factor important de prognostic negativ (de exemplu n cancerul mamar).
Tumora malign primar elibereaz peptide cu rol att angiogenetic ct i anti-angiogenetic, ce
acioneaz asupra endoteliului vascular, stimulndu-l s produc noi factori angiogenetici. Aceste peptide
stimuleaz celulele endoteliale s prolifereze i s formeze noi vase. Mici depozite de celule tumorale, desprinse
din tumora primar invadeaza matricea extracelular; aceste celule intr n circulaie printre celulele endoteliale
i extravazeaz la distan. Metastazele tumorale subendoteliale (M) secret proprii factori angiogenetici
promovnd producerea de noi peptide angiogenetice i proliferarea celulelor endoteliale, asigurd astfel
neovascularizaia metastazei.
Angiogeneza este un proces care ncepe n timpul vieii fetale susinnd creterea
esuturilor. n condiii normale, angiogeneza este iniiat n anumite procese fiziologice:
ovulaie, ciclul menstrual, sarcin, vindecarea plgilor sau patologice: inflamaie, retinopatie.
Dar angiogeneza joac un rol esenial n creterea tumoral i metastazare. Creterea tumorii
la dimensiuni de mai mult de 2 mm n diametru face necesar un aport sporit de oxigen i
nutrieni, peste posibilitile oferite de vasele existente. Cnd celulele tumorale sunt localizate
la o distan mai mare de 200 m de un capilar, exist posibilitatea ca aceste celule s moar.
Aceast teorie explic de ce, n tumorile solide, de mari dimensiuni, centrul este, adesea,
necrotic.
Exist dou elemente distincte ale angiogenezei: proliferarea celular endotelial i
supravieuirea noilor vase. Angiogeneza este un proces bine coordonat, balansat de factori
pro- i anti-angiogenetici. n condiii normale, balana nclin spre fenotipul anti-angiogenetic.
Hipoxia reprezint principalul stimul al switch-ului angiogenetic. HIP1 (hypoxia-inducible
factor 1) este exprimat i degradat, n mod normal, de tumori i, n condiii hipoxice, aceast
protein este stabilizat, inducnd expresia anumitor gene, inclusiv VEGF. Gena von Hippel-
Lindau, responsabil de supresia expresiei genice indus de hipoxie, este adesea mutat n
celulele tumorale. Ali determinani ai neovascularizaiei sunt: pH-ul sczut, hipoglicemia,
inflamaia cu producerea de ciclooxigenaz-2 (COX2) i prostaglandine. n condiii hipoxice,
tumora produce i elibereaz multipli factori de cretere pentru a iniia i regla angiogeneza.
Printre acetia se numr VEGFs, bFGF, PDGF, TGF--1, PlGF i angiopoietina-2. Aceti
factori interacioneaz cu receptori tirozin-kinazici de pe suprafaa multiplelor celule,
incluznd celulele endoteliale i pericitele. Pericitele sunt celule din peretele vasului, distincte
de celulele endoteliale i musculare, avnd rol de susinere. n majoritatea situaiilor, mai
muli factori de cretere se pot lega cu acelai receptor tirozin-kinazic. Datorit acestei
complexiti, angiogeneza poate fi inhibat pe multiple ci. VEGF i PDGF sunt factori de
cretere produi de celulele tumorale i joac un rol esenial n angiogenez. Familia VEGF
cuprinde 5 membri notai de la A la E. Cel mai studiat este VEGF-A, cel mai puternic
stimulator al angiogenezei, inductor al proliferrii celulelor endoteliale i inhibitor al
apoptozei. Acioneaz, n principal, n fazele iniiale ale angiogenezei. Familia receptorilor
VEGFR are trei componeni: VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3. VEGFR-2 este receptorul
predominant, implicat n proliferarea i migrarea celular, inducnd semnale de supravieuire a
celulelor endoteliale i a mugurilor vasculari. Blocarea VEGFR-2 induce apoptoza celulelor
endoteliale. VEGFR-1este exprimat pe celulele endoteliale, participnd la generarea de
semnale intracelulare proangiogenetice, pe macroface, promovnd inflamaia , deci
metastazarea i pe celule tumorale, genernd semnale ce stimuleaz supravieuirea acestora.
Rolul proinflamator al VEGFR-1 a fost incriminat i n alte procese patologice, incluznd
artrita cronic i reumatoid. VEGFR-3 induce semnale care stimuleaz proliferarea i
creterea vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica metastazarea ganglionar (local) i la
distan. PDGFR- induce semnale n pericite, semnale de maturare, ntreinere i
supravieuire a vaselor create. PDGFR- este un receptor important cu rol n iniierea
proliferrii pericitelor i n migrarea acestora spre vasele nou formate. Pericitele contribuie la
supravieuirea celulelor endoteliale prin semnale de contact i paracrine. Blocarea migrrii
pericitelor spre vasul nou format amplific apoptoza celulelor endoteliale, ca rspuns la
blocarea cii VEGF. La modele animale, blocarea simultan a VEGFR-2 i PDGFR- a
rezultat n regresia semnificativ a vascularizaiei tumorale i a dimensiunilor acestora.
Inhibarea semnalelor de supravieuire induse de VEGFR a indus blocarea creterii tumorale.
Regresia tumoral a fost observat dac au fost blocai ambii receptori.
Inhibarea apoptozei poate fi realizat att extracelular ct i intracelular. Anticorpii
monoclonali se pot lega de factorul de cretere sau de domeniul extracelular al receptorului
acestuia, blocnd interaciunea factorului de cretere cu receptorul su. Este posibil ca diferii
factori de cretere s acioneze prin intermediul aceluiai receptor.
Inhibitorii RTK se leag de domeniul intracelular al receptorilor, blocnd transducia
semnalului. Avantajul acestora este c pot bloca trasducia semnalului indiferent de factorul
de cretere cu care interacioneaz receptorul.
Angiogeneza reprezint un proces complex, multistadial, cu rol esenial n creterea i
metastazarea tumorilor. VEGFR joac un rol central n proliferarea, migrarea i
supravieuirea celulelor endoteliale. Blocarea la nivel intracelular al VEGFR-1, -2, -3 poate
reprezenta o abordare eficient n ceea ce privete inhibarea angiogenezei. Semnalele induse
de PDGFR- n pericite permite maturarea, meninerea i supravieuirea vaselor constituite.
Pe modele animale, prin blocarea PDGFR- i VEGFR, s-a observat regresia vascularizaiei
tumorale i a dimensiunilor tumorii, comparativ cu inhibarea doar a VEGFR. Abordarea
curent const n blocarea angiogenezei att prin anticorpi monoclonali ct i prin inhibitori
de RTK (1, 9).
Etapele angiogenezei
Odat aflat n stroma interstiial, tumora ntlnete vasele limfatice i sanguine ale
gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de neovascularizaie cu perei defectuoi, uor
de invadat. Intrarea celulelor tumorale n circulaie (intravazarea) i ieirea acestora din
circulaie n esutul gazdei (extravazare) reprezint etape critice n procesul metastazrii.
Procesul reclam mai multe etape: celulele tumorale se ataeaz de faa stromal a vasului,
degradarea membranei bazale ( absent n vasele limfatice) i trecerea printre celulele
endoteliale ( migrarea transendotelial) n circulaa sancvin.
Circulaia celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice- citemia malign
Celule canceroase se pot rspndi de-a lungul planurilor tisulare, n esuturi i caviti
diverse, dar cele dou ci majore de metastazare sunt pe calea vaselor limfatice i/sau vaselor
de snge. Din raiuni de stadializare clinic, metastazele sunt divizate n dou grupe; cele n
ganglionii limfatici regionali, privite ca diseminare limfatice i cele n sedii i organe la
distan, are sunt privite ca urmare a diseminrii hematogene. Diferitele tipuri de tumori
prezint pariculariti specifice de diseminare. De exemplu, cancerele sferei ORL i de col
uterin disemineaz iniial spre ganglionii limfatici regionali i, numai dup stadii mai
avansate, spre alte sedii la distan, astfel terapiile loco-regionale pot fi curative n stadiile
iniiale la aceste cancere. Spre deosebire de aceste cancere, cancerul mamar disemineaz
precoce n sedii la distan ca i n ganglionii limfatici regionali.
Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice i sanguine unde acestea
ntlnesc un mediu ostil, ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale (10).
Metastazarea hematogen
De-a lungul timpului s-au confruntat dou teorii cu privire la specificitatea distribuirii
metastazelor n organe:
Teoria specificitii de organ (seed and soil)
n 1889, S. Paget publica n revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin
cancer mamar, semnalnd c metastazele cele mai numeroase se ntlneau n ficat, pulmon,
os, creier i suprarenale, n timp ce alte organe ca rinichii, cordul, splina i muchii nu
prezentau metastaze. Paget stipula c distribuia metastazelor nu este ntmpltoare ci
favorizat de anumite particulariti ale organelor. Teoria se numete i smn-sol (seed
and soil)(1,3,4).
Teoria hemodinamic (anatomic)
n 1929, James Ewing (1866-1943) combtea teoria seed and soil sugernd c
specificul circulaiei dintre tumora primar i metastazare ntr-un organ secundar este
suficient pentru a explica distribuia metastazelor ca rezultat a structurii anatomice a
sistemului vascular (teoria hemodinamic).
Ambele ipoteze sunt corecte pentru c metastazele regionale pot fi atribuite particularitilor
mecanice i anatomice, dar metastazele la distan sunt n funcie de tipul de cancer. Datele
recente susin c metastazarea este un proces nalt selectiv i nu adaptativ al celulelor
tumorale n ceea ce privete angiogeneza, motilitatea, embolizarea, intravazarea,
supravieuirea n circulaie, sechestrarea lor n patul capilar i extravazarea n parenchim.
Celulele tumorale pot adera la microvascularizaia de organ, dar extravazarea n parenchim i
creterea n anumite organe este dictat de o multitudine de factori, ntre care i cei specifici
de organ. Astfel, introducerea unturilor peritoneo-venoase pentru paleaia ascitei maligne a
creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afecteaz metastazarea. n ciuda intrrii
n circulaie a milioane de celule tumorale, la autopsia pacienilor nu s-a constatat o cretere a
frecvenei metastazelor pulmonare. Rezultatele acrediteaz ipoteza seed and soil promovat
de Paget. Se presupune c exist o modulare specific de organ a fenotipului metastatic al
celulelor tumorale (3,4).
Dei celulele tumorale sunt nalt antigenice, gazda nu este capabil s elimine
metastazele prin mecanisme imune. Celulele neoplazice ntlnesc celulele sistemului imun n
cursul circulaiei limfatice i sanguine i n cursul invaziei locale.
Mecanismele de scpare a celulelor tumorale de sub aciunea sistemului imun sunt
numeroase i departe de a fi lmurite. Acestea sunt detaliate n capitolul de Imunologie
tumoral.
Bibliogafie
14. Minn AJ, Massague J. Invasion and metastasis. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS,
Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs
Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott
Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 117 -134.
15. McDonnell K, Wellstein A. Cancer metastasis. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an
evidence-based approach: Springe, New York 2006: 244- 72.
16. Giaccia AJ, Erler JT. The cellular microenvironment and metastases. In Abelofff MD,
Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical
Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 33-
48.
17. Miron L. Invazia i metastazarea. In Miron L (ed) Oncologie general. Editura Egal,
Bacu: 78- 92.
18. Neoplasia- Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N (eds) Robbins and Cotran
Pathologicc basis of disease. Seventh edition, Elsevier Saunders, Philadelphia.2005:
279- 281.
19. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M ( eds), Molecular cancer biology. Oxford
Handbok of Oncology , second edition, Oxford University Press 2009: 3- 15.
20. Khokha R, Voura E, Hill RP. Tumor progression and metastasis: cellular, molecular,
and microenvironment factors. In Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L
(eds). The basic science of oncology. 4th edition, McGraw-Hill Medical Publishing
Divison, New York 2005: 205-230.
21. Jouanneau J. Adhesion, motilite et migration cellulaires. In: Lacave R, Larsen Ch-J,
Robert J (eds) Cancerologie fondamentale. John Liberty Eurotext, Paris 2005: 53- 60.
22. Fayette J, Sonia JC. Angiogenesis. In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil
R ( eds): European Society for Medical Oncology- Handbook of principles of
translational reserch. Informa Healthcare 2007: 81- 88.
23. Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Berlin-
Heidelberg 2009: 3-16.
24. Schultz W. Invasion and metastasis. In Schultz AW(ed) . Molecular Biology of Human
Cancers-An Advanced Students Textbook, Sringer 2007: 193- 218.
25. Pecolino L. Metastasis. In Pecolino L (ed) Molecular biology of cancer-mecanisms,
targets and therapeutics. Oxford University Press 2005: 157-180.
26. Ruddon RW. Cancer biology. 4th edition. Oxford University Press 2007:207-256.
27. Weber GF.Angiogenesis. In Weber GF.(ed) Molecular mechanisms of cancer.
Springer 2007: 369-388.
28. Cernea VI. Celula tumoral i fenotipul malign. In Nagy N (ed) Principii de
cancerologie geneal. Ed. Medical Universitar Iuliu Haegaanu, Cluj Napoca
2007: 37-47.
Sistemul imun este o reea anatomic i funcional complex de celule i esuturi care
opereaz sincron pentru a preveni sau neutraliza agresiunile biologice asupra organismului.
Istoric, interesul n imunologia cancerului rezid din percepia activitii poteniale a
sistemului imun ca o arm mpotriva celulelor canceroase. Termenul de glon magic utilizat
pentru a descrie numeroase viziuni asupra terapiei cancerului a fost introdus de Paul Ehrlich
la sfritul secolului XIX ca o referire la anticorpii care anihileaz att microbii ct i celulele
tumorale.
Teoria supravegherii imune a tumorilor, enunat iniial de Ehrlich, apoi reluat de Burnett i
Thomas recunoate rolul major n controlul apariiei i proliferrii tumorilor. Aceast teorie ar
putea explica creterea frecvenei tumorilor, paralel cu diminuarea eficacitii aprrii imune
odata cu varsta. Descoperirea la necropsii a unor tumori la pacienii aparent asimptomatici
sugera controlul spontan al acestora de ctre sistemul imun. Totui, teoria supravegherii
imune a fost dificil de demonstrat experimental, devenind una dintre cele mai controversate
n imunologia tumoral. n timp ce modelul supravegherii imune a funcionat pentru tumorile
induse viral sunt puine dovezi n sprijinul eficacitii controlului tumorilor non-viral induse.
Mai recent, odat cu noile modele experimentale realizate i creterea volumului cunotinelor
de genetic au fost obinute modele experimentale indicnd c att rezistena natural ct i
cea adaptativ prezint un rol n controlul dezvoltrii i progresiei tumorale, pe baza unei
relaii mult mai complexe ntre imunitatea dobndit i cea nnscut. Interaciunea dintre
tumor i organismul-gazd implic sistemul imun la niveluri variate i poate determina
consecine diferite. Acestea includ proteci gazdei prin rolul de supraveghere a sistemului
imun, perturbarea funciilor sistemului imun i favorizarea dezvoltrii tumorii datorit
inflamaiei cronice. Mai mult, tumorile i recruteaz celulele sistemului imun i i
stimuleaz progresia.
Conceptul central al terapiei imune a cancerului se bazeaz pe teoria dual conform creia
tumora exprim un profil antigenic distinct de celula normal i, astfel, sistemul imun este
capabil s recunoasc aceste diferene antigenice dar i participarea acestuia la favorizarea
progresei tumorale (1,2).
Argumente n favoarea rolului sistemului imun n controlul proliferrii tumorale -
imunogenicitatea tumoral
Celulele tumorale difer de celulele normale, att prin compoziia antigenic dar i prin
comportamentul biologic. Instabilitatea genic, una din emblemele de baz a fenotipului
malign poate determina apariia de antigene tumoral-specifice. Cea mai frecvent alterare
genetic n cancer este mutaia, care provine din defectul mecanismelor de reparare a ADN n
celulelor tumorale. Recunoaterea celulelor tumorale ca anormale reprezint elemntul
fundmental a stimulrii imune.
n prezent, exist numeroase date ce susin c tumorile autologe pot fi recunoscute de sistemul
imun al gazdei. Observaiile actuale demonstreaz existena unor rspunsuri imune
antitumorale. Aceste dovezi sunt:
a. Argumente epidemiologice:
- frecvena ca ncerelor observate n cursul diferitelor situaii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular.
Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetic:
Deficite imune mostenite:
Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative i calitaive ale limfocitului T ca urmare a
hioplaziei timice), pacienii foarte sensibili la radiaiile ionizante i prezint o inciden crescut a
limfoamelor i leucemiilor cu celule T.
Sindromul Wiskott-Aldrich, boal genetic n relaie cu factorul IX manifestat prin exeme,
trombopenie i infecii repetate prin anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene; mutaia genei
WASP este la originea sindromulu sociat i cu un ris crescut de limfoame i leucemii.
Trisomia 21 este cea mai frecvent dintre toate deficitele funcionale ale limfocitelor T asociat cu o
involuie timic precoce.
Deficitele imune dobndite:
Sindromul imunodeficienei imune dobndite ( SIDA) unde sarcomul Kaposi, limfoamele non-
hodgkiniene i limfoamele Burkitt sunt frecvent observate,risc crescut odat cu intensitatea
imundepresei (CD4 mai puin de 200/mm3).
Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina, azatioprina) sunt asociate
cu incidena crescut a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere
cutanate ( frecven de 5-6%). incidena cancerelor este crescut la cei cu deficite imune si exista o
crestere a incidenei tumorilor maligne la pacientii care urmeaz un tratament cronic imunosupresiv
pentru meninerea allogrefelor de organ.
Fenomenul de gref contra gazd ( graft versus host) survenit n cursul alogrefelor de mduv fr
depleia de limfocite T este asociat cu un risc mai sczut de recidiv leucemic fa de alogrefele cu
depleia de celule imune. Pare, astfel c limfocitele T citotoxice i celulele NK ale donatorului exercit
un efect antileucemic care reduce riscul de recidiv.
Regresia spontan a tumorilor asociat unui rspuns imunitar parial sau complet a putut fi observat la
1% pn la 2% din pacienii cu cancer renale sau melanoame. n anumite situaii clinice a putut fi
evideniat prezena unei reacii citotoxice care a indus regresia spontan a tumorii.
b. Argemente experimentale
1. Punerea n eviden a caracterului imnogenic a tumorilor utiliznd oareci singenici cu acelai fond genetic.
La acest tip de oareci, tumorile chimic induse ( metilcolantren ) grefate s-au dezvoltat mai rapid la oarecii
singenici naivi fa de cei la care au fost prealabil purttori de asemenea tumori. Imunizarea oarecilor cu tumori
iradiate protejeaz parial contra transplantului acelorai tumori n comparaie cu oarecii neimunizai. n acest
tip de experimente, acest tip de imunitate a putut fi transferat prin limfocitele T .
2. Recent, s-a demonstrat c oarecii deficieni pentru genele RAG ( indipensabile pentru rearanjamentele
genelor imunoglobulinelor i receptorului T) fiind deficieni n limfocitele T mature ( knok out mice) prezint o
o frecven accelerat a tumorilor spontane i chimio-induse.
3. Existena infiltratului limfocitar intra- i peritumoral n tumorile primare a fost propus ca un indicator de
prognostic favorabil: limfocitele infiltrative tumoral (tumour infiltrating lymphocytes TIL ) prezint o
capacitate citotoxic de circa 100 de ori mai mare asupra celulelor int fa de limfocitele ucigae activate (
lymphokine- activated killer cells- LAK).
4. Analizele ultrastructurale au artat c celulele tumorale, recunoscute de TIL prezint n scurt timp necroz si
moarte celular prin apoptoz, n timp ce tumorile nerecunoscute de TIL nu sunt afectate.
5. Celulele maligne exprim antigene "de rejet", codate de oncogene, aceste celule transformate fiind rejetate la
oarece.
6. Celulele tumorale care exprim nivele crescute de antigene MHC clas I sau cele la care expresia acestor
antigene este indus prin interferon , prezint creterea tumorigenicitii deoarece TAA sunt prezentate
sistemului imun, astfel nct rspunsul imun antitumoral este crescut.
7.- Identificarea unor clone de limfocite T citotoxice ( CTL) la pacientii cu cancer este posibil, iar restimularea
TIL cu celule tumorale autologe determin stimularea proliferarii i a citotoxicittii acestora (2).
Fenotipul celulei maligne este conferit de totalitatea antigenelor tumorale, care pot fi
sintetizate chiar de ctre celulele tumorale. Studiile istorice pe modele animale cu tumori
induse chimic i viral au relevat faptul c tumorile sunt capabile s induc rspunsuri imune
antitumorale spontane eficace. Tehnicile disponibile actual precum clonarea molecular i
cromatografia n gaz spectroscopia de mas (GC-MS) au permis identificarea unui numr
din ce nce mai mare de molecule asociate unei mari varieti de cancere. Aceste antigene pot
fi inta unui rspuns terapeutic imun i sunt colectiv numite antigene asociate tumorilor
(tumor-associated antigens, TAA).
Unele dintre aceste molecule sunt sintetizate n celulele tumorale ntr-o densitate mai mare
fa de celulele normale ca rezultat al unor evenimente unice celulare i moleculare asociate
procesului carcinogenezei. Aceste antigene se numesc antigene specifice tumoral ( tumor-
specific antigens, TSA). TSA pot apare pe baza expresiei produilor genelor alterate. Exemple
de TSA sunt: proteinele mutate p53 i Ras asociate cu o varietate de carcinoame i proteinele
de fuziune Bcr-Abl asociate cu leucemia mieloid cronic (LMC). Pentru ca o molecul
tumoral-derivat s fie fie recunoscut de sistemul adaptativ ca TAA este necesar ca aceasta
s ajung la suprafaa celulei.
Mai mult, n numeroase cancere, proteinele celulelor normale sunt exprimate la un nivel
crescut anormal i servesc ca TAA. Exemplele includ oncoproteina Her2/neu ( ErbB2),
antigenul prostatic specific (PSA) i familia de antigene asociate melanomului (MAGE).
Proteine virale precum cele ale virusului papiloma (human papilloma virus, HPV) E6 i E7
asociate cancerelor de col uterin pot de asemenea servi ca TAA.
Fiind exprimate ntr-o densitate mai mare pe celulele tumorale fa de celulele normale, TSA
sunt inte posibile pentru imunoterapie. De asemenea, aceste antigene pot fi utilizate pentru a
produce anticorpi monoclonali specifici care pot distruge celulele tumorale (3).
Imunitatea adaptativ poate fi divizat n dou elemente-cheie: braul celular sau rspunsul
imun mediat celular (numit i rspuns Th1) care implic celulele T, i rspunsul umoral
(rspuns Th2) care implic imunoglobuline sau anticorpi produi de celulele B.
Relaia dintre celulele tumorale, expresia complexului major de histocompatibilitate (major
histocompatibility complex, MHC) i sistemul imun al gazdei este complex. Sistemul MHC,
o molecul prezent la suprafaa celulelor care servete ca ligand pentru TCR, este un
component critic n iniierea rspunsului imun adaptativ, deoarece, spre deosebire de
imunoglobuline, receptorul celulei T (TCR) nu recunoate un antigen n starea sa nativ, ci
numai n asociaie cu moleculele MHC self (3,4).
Rspunsuri mixte
n numeroase situaii tumorale, se poate observa un rspuns mixt umoral i celular. n anumite
cazuri, anticorpii i LT-CD8+ coopereaz pentru eliminarea tumorilor. Fixndu-se pe celula
tumoral, anticorpii pot permite o opsonizare mai bun a acesteia de ctre celulele dendritice
i ameliorarea prezentrii antigenelor tumorale i inducerii LT-CD+ antitumorale.
Alte componente celulare importante ale rspunsului imun sunt: celulele killer native (NK) i
celulele dendritice (DC).
Macrofagele
Macrofagele sunt mediatori poteniali importani ai imunitii anti-tumorale. Macrofagele
activate pot liza preferenial celulele tumorale, dar nu i celulele normale (in vitro). Ca i
celulele NK, macrofagele exprim receptorii Fc i pot fi direcionate mpotriva celulelor
tumorale opsonizate cu anticorpi tip IgG, exercitnd o citotoxicitate anti-tumoral (inhibiia
sintezei ARN i declanarea apoptozei). Exist, probabil mai multe mecanisme prin care
macrofagele ucid celule tumorale int, ce sunt esenial aceleai ca mecanismele din bolile
infecioase (ex. mecanisme de tip ADCC, eliberarea enzimelor lizozomale, citokine [TNF]
radicali liberi de oxigen, oxid nitric la oarece).
TNF ucide tumorile fie prin efectul citotoxic direct ct i prin cel antiangiogenetic
acioneaz selectiv asupra vaselor tumorale determinnd tromboz vascular i necroz
ischemic (reacie Schwartzman-like). Unii factori angiogenici tumorali (factorul angiogenic
vascular endotelial, VEGF), poteneaz rspunsul celulelor endoteliale la TNF.
Imunogenicitatea tumoral
Una dintre ntrebrile fundamentale ale imunologiei este urmtoarea: dac tumorile sunt
imunogenice, de ce sistemul imun nu iniiaz spontan rspunsuri imune terapeutice ? Au fost
comunicate exemple de regresie spontan tumoral dup episoade de febr i infecii. Totui,
aceasta nu este regula i, n absena altor tipuri de tratamente, tumorile tind s progreseze.
Exist mai multe explicaii pentru faptul c tumorile nu pot genera rspunsuri imune, sau
uneori le inhib (mecanismele de evaziune tumoral).
Tabel 2 . Mecanisme principale prin care tumorile previn activarea sau evit controlul rspunsului imun
____________________________________________________________________
Inhibarea expresiei moleculelor MHC
Inhibiia mediat de rspunsul imun (TGF-, IL-10)
Rspunsuri tip Th2 dominante
Disfuncia APC (ex.ca rezultat al activrii VEGFR)
Activarea unor subpopulaii imunosupresoare (LT-CD25+,CD4+) via contact direct / factori secretani
(ex. IL-10 i TGF-).
___________________________________________________________________________
Exist dovezi clare conform cror sistemul imun natural de supraveghere joac un rol minor
fa de cel preconizat iniial de teoria supravegherii imune.
4. Inhibarea apoptozei
Celulele tumorale dezvolt frecvent rezistena la apoptoz indus de celulele imune. Unul
dintre cele mai simple mecanisme este supraexpresia produsului genelor antiapoptotice,
precum Bcl-2 i v-Rel. Mai mult, celulele tumorale care exprima ligandul Fas pot induce
apoptoza limfocitelor tumoral-specifice. Astfel, interaciunea moleculei Fas-ligand de pe
suprafaa celulelor LT-CD8+ cu molecula Fas de pe suprafaa celulelor tumorale le distruge
pe acestea din urm via activarea cii caspazelor. S-a demonstrat pe diferite modele tumorale
c supraexpresia c-Flip, o protein inhibitorie a cii caspazelor protejeaz celulele tumorale de
apoptoza Fas-indus mediat de celulele LT-CD8+. Tumorile care supraexprim c-Flip in
vivo prezint un avantaj selectiv de cretere, confirmnd rolul acestei molecule n inhibarea
activitii citotoxice a LT-CD8.
Ca regul general, cnd LT-CD8+ recunosc un complex antigenic pe celula tumoral induc
fenomenul de liz a celulei int. n anumite cazuri, sunt exprimate pe suprafaa membranei
celulei tumorale molecule proapoptotice (Fas-ligand, B7H1) ce vor elabora un semnal de
apoptoz contra LT-CD8+. B7H1 este exprimat preferenial n esuturile maligne, iar expresia
Fas-liganzilor este crescut n anumite tumori umane, dar aceste date rmn controversate.
6. Absena co-stimulrii
Sunt disponibile dovezi experimentale conform crora sistemul imun nu este alertat de
prezena Ag, ci necesit un al doilea sistem de stimulare (numit co-stimulare) prin intermediul
moleculelor exprimate de ctre APC. Legtura TCR cu antigenul nu este suficient pentru
activarea celulelor T. Al doilea semnal este furnizat de molecule co-stimulatorii exprimate pe
APC pentru moleculele CD28 de pe suprafaa celulelor T, dup evenimente precum infeciile
bacteriene sau virale, leziuni tisulare i inflamaii. Cnd tumorile exprim mai ales Ag de tip
self i nu sunt asociate cu injurii tisulare sau inflamaie semnificativ, rspunsurile imune
nu sunt evocate. Mai mult, prezentarea TAA de ctre celulele T n absena unei co-stimulri,
ceea ce le face anergice la antigene specifice. Cele mai frecvente molecule co-stimulatorii
sunt familia B7 (CD80, CD86), ligandul CD40L, molecule de adeziune intercelular ICAM,
Ag asociai funciei limfocitare LFA i moleculelor de adeziune celular vascular. De natura
legrii TCR cu diferite molecule co-stimulatorii depinde direcia de dezvoltare a rspunsului
de activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4, Ag 4 asociat limfocitelor T: stare nespecific de
inactivare) sau imunotoleran (inactivare Ag-specific).
Anergia poate fi reversat n anumite circumstane dac Ag imunizant este administrat cu un
adjuvant imunologic adecvat,l precum factorii de stimulare a coloniilor granulocitar-
macrofagice (GM-CSF), peretele bacterian sau DC maturate ncrcate cu Ag (2,7,9).
Influena sistemului imun asupra dezvoltrii tumorale: rolul pro- vs. anticarcinogenic
PROCARCINOGEN ANTICARCINOGEN
____________________________________________________________________________________
Inflamaia cronic crete riscul de cancer Infiltratul limfocitar peritumoral se coreleaz cu rspuns
(HBV, HCV cancer hepatic; clinic favorabil cancere de colon,ovar
H.pyloricancer gasric)
Medicaia anti-inflamatorie reduce riscul de cancer Activarea rspunsurilor imune adaptative antitumorale
inhib creterea tumoral
Modele tumorale murine:
IKK KO n macrofage i PMN cresc Creterea incidenei cancerelor induse de carcinogeni
incidena/ progresi mai rapide cancerele de la oareii imunodeficieni
colon
MyD88 KO scad incidena cancerelor de colon
la oarecii Min i a cancerelor hepatice induse de carcinogeni
Eliminarea imunitii tumoralescade carcinogeneza cutanat asociat HPV indus prin E6/7 la oarecele
transgenic.
______________________________________________________________________________________
Carcinogenez Imunosupraveghere
Promoie tumoral Distrucie tumoral
Cretere tumoral i diseminare Imunitate antitumoral
_____________________________________________________________________________
PREVENIA CANCERULUI STIMULAREA RSPUNSURILOR
A INIIERII I PROGRESIEI ANTITUMORALE INFLAMATORII
Modificat dup Abeloff MD (2).
n ultimul timp s-au acumulat dovezi conform crora anumite tipuri de rspuns a celulelor T
(Th1) pot fi potenial anticarcinogenice. Rspunsurile Th1sunt caracterizate de producia de
IFN de ctre LT-CD4+ ca i inducia de rspunsuri ale LT-CD8+; IFN- activeaz i
componentele imunitii dobndite, precum macrofagele, care vor distruge celulele tumorale.
Rspunsurile Th1 sunt induse de semnalele STAT1 i sunt semnificativ stimulate de IL-12
(produs de macrofage sau DC). IL-12 nu activeaz numai rspunsul Th1, ci i activitatea
NK, care va contribui la atacul distructiv asupra celulelor tumorale. Recent, a fost descris o
familie distinct de citokine IL-12 (numit IL-23), ce moduleaz rspunsurile NK dependente
i cele adaptative de tip TH1 i promoveaz creterea distinct a unei subpopulaii de celule T
helper, numit Th17. Probabil, manipularea terapeutic a cii STAT ar putea converti cile
procarcinogenetice spre cele anticarcinogenetic ale rspunsului imun (12).
Bibliografie
1. Restifo PN, Robbins PF, Rosenberg SA. Principles of immunotherapy. In DeVita VT Jr, Lawrence TS,
Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer - principles
and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:
351-367.
2. Pardoll DM. Cancer immunology. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna
WG (eds): Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008:77-
93.
3. Ghilezan N. Rolul sistemului imun n cancerogenez, progresie i rezisten tumoral. In Nagy V. (ed)
Principii de cancerologie general. Cluj-Napoca: Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu, 2007:48-60.
4. Miron L. Rolul sistemului imun n cancer. In Miron L (ed) Oncologie general, Editura Egal Bacu
2000:105-125.
5. Trinchieri G. Etiology of cancer: inflamation. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA,
Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer - Principles and practice of oncology. 8th
edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 191-202.
6. Weber J, Dessureault S, Scott A. Tumor immunology and immunotherapy. In Chang AE et al. (eds)
Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 254- 268.
7. Host defense against tumors-tumor immunity. In Kumar V, Abbas AK, Fausto N.(eds)
Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. Seventh edition Elsevier Saunders 2004:
328- 332.
8. Choudhury A, Harlin H, Melstedt H. Fundamentals of tumor imunology. In Melstedt H, Schrijvers D,
Bakaloukos D, Greil R. (eds) European Society for Medical Oncology - Handbook of principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare 2007: 39-45.
9. Berg-Brown NN, Nguyen LT, Ohashi P. Cancer and the immune system. In Tannock IF, Hill RP, Bristow
RG, Harrington L. (eds): The basic science of oncology. 4th edition. New York: McGraw-Hill Medical
Publishing Divison, 2005: 431-452.
10. Tartour E, Gazagne A, Friedman Wolf-Herve T. Immunologie des tummeurs. In Lacave R, Larsen Ch-J,
Robert J. (eds): Cancerologie fondamentale. Paris: John Liberty Eurotext, 2005: 384-394.
11. Weber GF. Interactions with the immune system. In Weber GF (ed) Molecular basis of cancer. Springer
2007: 389-412.
12. Ruddon RW. Tumor immunology. In Ruddon RW(ed). Cancer biology. 4th edition, Oxford University
Press, New York 2007: 400-429.
13. De Samblanx H, Schrijvers D. Monoclonal antibodies. In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R
(eds): European Society for Medical Oncology - Handbook of principles of translational research. Geneva:
Informa Healthcare 2007: 115-120.