Genetica atopiei

- studii de linkage
- studiul genelor candidat
- studii de asociere sau linkage la nivelul intregului genom
- studii de farmacogenomica
- studii de clonare pozitionala
Studiile de linkage se realizeaza teste de consegregare a unui marker alelic cu boala in cadrul membrilor
familei
Studiile de asociere genetica cauta markeri prezenti mai frecvent la czuri de boala decat la indivizii
control, pentru a determina daca o varianta genetica este asociata cu astmul sau cu fenotipul atopic
(detecteaza gene cu efecte mai discrete)
Studiile de linkage la nivelul intregului genom avantajul identificarii unor gene noi.
Genele de pe cr. 5q31-35 asociate cu astmul si atopia:
- gena pentru IL-4
- gena pentru IL-13
- alte gene candidat IL-3, 5,9, CSF2 (gena factorului stimulator al coloniilor de granulocite si
macrofage)
- CD 14 (gena pentru antigenul de diferentiere a monocitelor CD14)
- ADRB2 (gena pentru receptorul adrenergic b2)
- GCCR (gena receptorului pentru glucocorticoizi)
- Gena TIM1 (T-cell immunoglobulin domain and mucin domain) numita si HAVCR1 (gena
receptorului celular pentru virusul hepatitic A)
- LTC4S (gena sitetazei leucotrienei LTC4)
- SPINK5 (serine protease inhibitor Kazal-type 5) inhibitor de serin-proteaze cu expresie restransa la
nivel epiderm, mucoase si timus, mutatie asociata cu astm, DA, sdr. Netherton
- CYFIP2 (gena unei proteine citoplasmatice de interactiune cu FMR fragile x mental retardation
protein) codifica o proteina citoplasmatica inductibila de p53 a carei expresie activeaza apoptoza.
Polimorfismul asociat cu astmul alergic cu debut in copilarie dar si cu scleroza multipla
Clonarea pozitionala
-tehnica moderna care identifica gene pe baza localizarii lor cromozomiale.
- necesita cunoastera exclusiva a pozitiei genei fara a cunoaste activitatea ei functionala
- gene identificate prin clonare pozitionala:
1. ADAM33 (gena unei proteine de tip disintegrina si metaloproteaza) cr.20p13
- asociata cu susceptibilitatea la astm
- gena candidat pentru susceptibilitatea la psoriazis
2. GPR154 (gena receptorului 154 cuplat cu proteina G) sau NPSR (gena pentru receptorul
neuropeptidului S) cr.7p15-14
- gena unui receptor cuplat cu o proteina G pentru susceptibilitate la astm si niveluri crescute de IgE

1
3. DPP10 (gena pentru dipeptidil peptidaza X) cr.2q14
- cliveaza dipeptidele terminale ale unor citokine si chemokine + o functie modulatoare a unor canale de K
- gena a susceptibilitatii pentru astm
4. PHF11 (gena proteinei PHD-11) cr.13q14.1
- proteina codificata contine o prelungire digitiforma cu Zn de tip PHD (plant homeodomain)
- apartine unui grup de factori transcriptionali in celulele sistemului imunita
- asociata cu astmul sever si niveluri crescute ale IgE
5. CYFIP2 cr. 5q33 (gena unei proteine citoplasmatice de interactiune cu FMR fragile x mental
retardation protein) codifica o proteina citoplasmatica inductibila de p53 a carei expresie activeaza
apoptoza. Polimorfismul asociat cu astmul alergic cu debut in copilarie dar si cu scleroza multipla
6. SPINK5 cr. 531-35 (serine protease inhibitor Kazal-type 5) cr. 5q31-35, inhibitor de serin-proteaze
cu expresie restransa la nivel epiderm, mucoase si timus, mutatie asociata cu astm, DA, sdr. Netherton
7.IRAKM cr.12q
- codifica o kinaza reglatoarea a NF-kB si inflamatiei, inhibitoare a caii TLR si IL1R
- expresie inalta pe celulele epiteliale
- variante genetice asociate cu debut precoce al astm

Gene asociate cu defecte ale barierei epidermale

1.FLG (filagrina) cr. 1q21.3

- membra a complex epidermal de diferentiere exprimat la nivelul mucoasei orale si nazale, dar nu
bronhiale

2
 - mutatii nule=> risc crescut de dermatita atopica

2.SPINK5

3.COL29A (colagen XXIX) cr. 3q21

- exprimata in piele, plaman si tract gastrointestinal

- susceptibilitate pentru DA

4. DEFB1 (defensina 1) cr.8

- defensina cu proprietati antimicrobiene secretata de epiteliu cu rol in inflamatia bronsica si HRB

- variante genetice asociate cu astmului

Farmacogenomica

1. Mutatii ale gene care influenteaza raspunsul la beta2-agonisti

- ADRB2 cresterea raspuns imediat la salbutamol dar si tahifilaxia la tratamentul pe termen lung cu
beta2-agonisti

- ARG1 (gena care codifica arginaza 1) predictor al raspuns acut la albuterol

2. Mutatii care influenteaza raspunsul la GC

- GCCR sau NR3C1 (membru al grupului C al subfamiliei 3 de receptori nucleari) rezistenta la GC

- CRHR1(gena receptor pentru hormonul eliberator de corticotropina) cresterea raspuns la CS

inhalatori

3. Mutatii care influenteaza raspunsul la antileucotriene

- LTC4S reducerea raspuns la zafirlukast

- LTA4H (LTA4 hidrolaza)

- ALOX5 (gena arahidonat 5 lipooxigenazei)

- MRP1 (multidrug resistance protein 1)

4. Mutatii care influenteaza raspunsul la teofilina

- CYP1A2 (gena polipetidului 2, subfamilia 1 a citocrom P450) reducerea clearence teofilinei