GRIPA

Conf. Dr. Victoria Aram

Evoluia n timp a pandemiilor & epidemiilor de grip

Incidena gripei (clinic patente) Nivel mediu de anticorpi anti-A HxNx n populaie Nivel mediu de anticorpi anti-A HyNy n populaie
Pandemie Perioad interpandemic Inciden Epidemie Epidemie Pandemie Nivel mediu de anticorpi n populaie

Epidemie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Timp n ani

Drift antigenic

Shift antigenic

Populaie ne-imunizat

Pandemie

Epidemii sezoniere de grip

Virusuri gripale A i B Cauzate de drift antigenic recunoatere deficitar a virusului de ctre sistemul imun Populatie parial imunizat, protecie ncruciat Survin la intervale de:
2 - 3 ani pt tipul A 4 - 5 ani pt tipul B

Localizate la o regiune / continent Afecteaz 5-15 % din populaie Afecteaz cu precdere vrstnicii / persoane tarate Mortalitate: 0,1 %

Pandemii de grip
Virus gripal de tip A cu o nou configuraie antigenic Cauzate de shift antigenic : recombinare ntre 2 virusuri transmiterea la om a unui sub-tip animal Absena anticorpilor protectori n populaie 3 - 4 pandemii gripale ntr-un secol (10-40 ani) Epidemie la scar mondial Se extinde rapid pe ntreg globul Afecteaz 25-50 % din populaia globului Afecteaz adulii sntoi Letalitate 1/1000 1/10.000 H5N1: virus cu potenial pandemic H1N1: virus pandemic

A nu se confunda ...

Grip sezonier (Boal uman) Caz uman de grip aviar (Zoonoz) Pandemie de grip (Zoonoz care evolueaz ca boal uman)

Ateptat n sezonul rece

Cazuri izolate n Asia

Ar putea apare n orice moment

Pandemii de grip

1918: Spanish Flu A (H1N1)

v. aviar mutant

1957: Asian Flu A (H2N2)

1968: Hong Kong Flu

v.A (H3N2) v. aviar-uman recombinant aviar-uman recombinant

20-40 milioane decese

1-4 milioane decese

1-4 milioane decese

WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Disease. Influenza. www.who.int/emc-documents/surveilscsrisr 200. html/Influenza/Influenza.htm.

VIRUSURI GRIPALE AVIARE & UMANE

Clasificare
Familia: Genul: Tip:

RNA virus

ORTHOMYXOVIRIDAE

Influenza virus

Influenza C virus

Tip A

Tip B

Tip C

Rezervor:

Om Animal

Om

Om

Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87

Structura viral (1)

Nucleocapsid: Nucleoprotein Matrix protein (M2)

Antigene interne

Haemaglutinin (HA) Neuraminidase (NA) 80 to 120 nm

Antigene de suprafa

Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87

Antigenele de suprafa
Glicoproteine antigenice de suprafa = spiculi

Clasificarea virusului gripal A n sub-tipuri virale

Genele care codific HA / NA = mare labilitate genetic:
mutaii recombinri deleii inserii

Hemaglutinina (HA): 16 HA Neuraminidaza (NA): 9 NA

Hemaglutinina (HA)
Asigur fixarea virusului la nivelul receptorilor celulei gazd (acid sialic) Permite aglutinarea hematiilor unor specii de animale 16 HA H5, H7, H9 v. gripale aviare nalt patogene (HPAI)

Neuraminidaza (NA)
Sialidaza Permite eliberarea particulelor virale nou-formate de la suprafaa celulele epiteliale respiratorii Favorizeaz diseminarea infeciei n tractul respirator 9 NA

Virusul gripal A
Virusul gripal cel mai rspndit la om i animale

Mare variabilitate genetic:

Mutaii minore: grip sezonier (vaccin anual) Mutaii majore (pandemii)

Numeroase subtipuri: 16 HA, 9 NA Gazd:

Omul: H1N1, H2N2, H3N2 Psri: H5N1 Mamifere

Virulen mare Responsabile de marile epidemii / pandemii

Afecteaz toate grupele de vrst

H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15

N1 N2

N3
N4 N5 N6 N7 N8 N9

Distribuia sub-tipurilor de virus gripal A n natur

Transmiterea inter-specii a virusurilor gripale A

Virusul gripal B
Afecteaz predominent omul

Variabilitate genetic redus

Nu exist subtipuri

Produce rareori epidemii

Forme clinice mai puin severe

Afecteaz predominent copiii

Vaccinul antigripal conine:
2 tulpini de virus gripal A 1 tulpin virus gripal B

Virusul gripal C
Rezervor:
Om Porc

Nu exist subtipuri Nu produce epidemii Forme clinice uoare / asimptomatice Dup vrsta de 15 ani, majoritatea populaiei are anticorpi

Nomenclatura OMS a tulpinilor de virus gripal

Ex: A / New Caledonia / 20 / 99 [H1N1]

A = Tipul de virus gripal (A,B,C) New Caledonia = origine geografic 20 = numrul tulpinii 1999 = anul izolrii H1N1 = Subtip (HA / NA)

Hay A.J., Belshe B. R., Anderson E.L., Gorse G.J., Ulf Westblom T. Textbook of human virology, IInd ed., 1990:307-41

Antigenic drift
Variaii antigenice minore Afecteaz virusurile gripale A i B Survin n fiecare an / la civa ani Mutaiile minore la nivelul genelor care codific NA / HA Modificari minore ale structurii NA sau HA (civa aa) NU apare un nou subtip viral Pot antrena epidemii anuale Mutaii punctuale :
RNA segment Celule gazd infectate Afecteaz 1 sau mai muli aa A/H3N2 Populaie viral

A/H3N2

DRIFT

Betts FR, Douglas RG, Mandell G.L., Douglas R. G., Bennett J.E., Principles and practice of infectious diseases, 3rd ed., 1990;39:1306-25

Antigenic shift = emergena unoi noi subtipuri de virusuri gripale

Afecteaz numai virusul gripal A Variaii genetice majore / brutale la nivelul genelor NA / HA La interval de 10-40 ani Rezult noi subtipuri virale = pandemii
Recombinare genetic:
RNA de virus gripal uman Celula gazd infectat "New" virus

RNA de virus gripal aviar

Hibrid genetic de RNA viral

SHIFT

Rezult un nou subtip viral: o nou" HA i/sau o nou" NA

GRIPA UMANA SEZONIERA

Boal acut viral foarte contagioas Evolutie benign la tineri i la persoanele fr comorbiditi Morbiditate i mortalitate mare la vrstnici i la bolnavii cronici Pandemia impact socioeconomic important Prevenie - vaccinare

TABLOU CLINIC (Forma comun)

Incubaie: 24-72 ore Invazie brutal:
Stare general alterat, frisoane, febr nalt, cefalee, mialgii

Faza de stare:
Semne generale i funcionale: Sindrom infecios: febr 400C, tahicardie, frisoane, astenie, anorexie Sindromul respirator: rinoree, durere faringolaringian cu disfagie i disfonie, arsur retrosternal, tuse seac, dureroas Sindromul algic: artralgii, mialgii, cefalee intens frontal i retroorbitar, fotofobie, lombalgii

 Semne fizice: srace comparativ cu bogia semnelor funcionale hiperemie conjunctival faringe eritematos difuz limb sabural raluri subcrepitante

 Evoluie:
n forma comun vindecarea apare spontan n 4-7 zile Reascensiunea febril este rar Tusea i astenia pot persista mai multe sptmni

ALTE FORME CLINICE La gravid:

Vir. gripal traverseaz bariera placentar
Pt. mam: risc mare de deces (complicaii pulmonare) Pt. ft: risc de avort spontan, prematuritate, malformaii (neurologice) dac boala survine n primul trimestru

 La vrstnic Morbiditate i mortalitate crescute Simptomatologie similar cu cea de la adult

Simptomatologie agravat n caz de decompensare cardiac sau tulburri neurologice Suprainfecii bateriene respiratorii frecvente

COMPLICAII Respiratorii
Pneumonia viral primar (Gripa malign) Rar Frecvent mortal Apare la cteva zile de la debutul unei gripe aparent banale Tabloul este cel al unui edem pulmonar cu insuficien respiratorie acut La supravieuitori sechele frecvent: fibroza pulmonar Manifestri extrarespiratorii: miocardit, pericardit, hepatit, IR, meningoencefalit

 Pneumonia bacterian secundar Apare frecvent la vrstnic

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Sreptococcus pneumoniae, BGN (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa), anaerobi
Debut n ziua 5-7 Evoluie bifazic: Prima faz dominat de simptomele de grip A-2-a faz: reascensiune febril, tuse productiv, dispnee

 Afectare bronic

Bronita acut este complicaia respiratorie cea mai frecvent Etiologia este n principal viral Exacerbare BPCO, mucoviscidoz, astm
Otita medie acut

Apare n 20% din cazurile de grip A la copii Etiologie viral sau bacterian (Strptococcus pneumoniae) n 1-4% din cazuri

 Sinuzita acut < 8% Etiologie viral sau bacterian prin suprainfecie

Complicaii extrarespiratorii
Miozita (mai ales la copii) Cardiace: miocardit, pericardit, Neurologice: meningit, meningoencefalit, poliradiculonevrit, sindrom Reye

DIAGNOSTIC
Contact, incubaie, date epidemiologice Elemente paraclinice:
Hemogram: N/ leuconeutropenie/ leucocitoz cu granulocitoz (chiar n absena suprainfeciei) Radiografia pulm: N/ pneumonie atipic/ infiltrate limitate sau micronodulare, opaciti n band

- Diagnostic de certitudine:
- Examenul direct din prelevate (metode rapide): - detectarea antigenelor virale prin ELISA sau IF

- Detectarea fragmentelor de genom prin RT-PCR

- Serologia: - RFC, Reacia de inhibare a hemaglutinrii (se practic cte 2 determinri la interval de 2 spt. pentru a verifica creterea titrului de anticorpi n dinamic: titru x 4) - Cultura celular

Diagnostic diferenial Cu alte infecii virale:

Virusul respirator sinciial Adenovirus Enterovirus Mycoplasme, Chlamidia, Coxiella SARS-CoV (sd respirator acut sever)

Virusuri gripale aviare

Virusuri gripale tip A Afecteaz toate speciile de psri slbatice / domestice Pot afecta mamifere acvatice / terestre / om Nivelul de patogenitate este determinat genetic: Low pathogenic aviar influenza (LPAI): H1 - H16 Highly pathogenic aviar influenza (HPAI): H5 i H7

Virusuri gripale aviare - rezervor natural Psri slbatice acvatice migratoare: rae, gte, pescru:
Infecie asimptomatic

Surs de infecie pt psrile domestice

2005: H5N1- infecie letal la psrile slbatice din Asia Rol esenial n propagarea H5N1 ctre Europa, Afria i OM

Foyers dpizooties Zones de contamination humaine H5N1 Sans transmission interhumaine

Virusuri gripale aviare gazde naturale

Psri domestice: Ra, pui, curcan, fazan, prepeli, bibilic Contagiozitate mare fecal-oral Forme simptomatice: benigne / severe

Mamifere acvatice: foca, morsa Mamifere terestre: porc, cal, tigru, leopard, pisica Om

Extinderea gripei aviare pandemice ?

- Rapid : avion - Lent : din aproape n aproape

H5N1- Transmitere ntre psri

Psrile excret virus prin: fecale/secreii resp Cale: fecal - oral / aerosoli Contact direct ntre psri Indirect: ingestia de ap / alimente contaminate Poart de intrare: conjunctiva / mucoasa respiratorie Extinderea infeciei de la o cresctorie la alta: Deplasarea psrilor Personal : haine / nclminte contaminate cu dejecte psri Vehicule, echipamente, hran

H5N1 - Transmitere de la psri la om

Omul se infecteaz accidental:
contact apropiat (< 1m) / prelungit / repetat cu psri bolnave/moarte

Secreii respiratorii, materii fecale, pene (aerosoli):

contaminare direct = manipularea psrilor infectate contaminare indirect: suprafee / mini contaminate cu dejecii de psri infectate

Carne / ou insuficient preparate termic

China de Sud: punctul de plecare al tuturor pandemiilor

SRCIA, PROMISCUITATEA, COABITARE OM-PSRI

Grupe populaionale la risc

Profesii care presupun contact cu psri:
Psri slbatice: vntori, ornitologi Psri de companie: piee de psri Cresctorii de psri: personal avicol / veterinari Abatoare / mcelrii / buctarii

Contact ne-profesional cu psri (risc redus)

Personal medical / laborator

Transmitere interuman
Posibil Puin documentat Risc minim (deocamdat)

H5N1 - TABLOU CLINIC LA OM

Gripa aviar la om
Incidena real = necunoscut = subestimat:
Numai cazurile spitalizate / confirmate Cazuri subclinice / asimptomatice ? Cazuri atipice: encefalopatie/diaree fr semne respiratorii ?

Afecteaz predominent copii/aduli sntoi Intervalul mediu ntre debut - spitalizare = 3 - 8 zile

Incubaie

Incubaie medie: 2- 8 zile (OMS: 7 zile) Incubaie maxim: 17 zile Mai lung dect n gripa uman sezonier

Debut brutal
Febr nalt > 380C (94100% cazuri) Cefalee / mialgii (3050% cazuri) Pneumonie: tuse/dispnee/crepitante (67-100%) Afectare ci aeriene superioare (50-60%) Diaree apoas, vrsturi, colici abdominale (30-50%) Epistaxix / gingivoragii Foarte rar conjunctivita (# H7) Excepii:
2 pacieni Vietnam: encefalit acut - fr semne respiratorii 1 pacient Thailanda: febr + diaree - fr semne respiratorii

Perioada de stare
Agravarea pneumoniei virale bilaterale primare:
Sindrom detres respiratorie acut (ARDS) - 5 zile (1 16 zile) Fr semne de suprainfecie bacterian - absena rspunsului la AB

Insuficien multiorganic:
Insuficien renal Citoliz hepatic (> 50% din cazuri) Dilataie cardiac cu tahiaritmii supraventriculare Leucopenie cu limfopenie (> 50% din cazuri) Trombocitopenie (> 50% din cazuri) CIVD

Radiologic
Modificarile Rx apar dup 7 zile (3-17 zile)
Infiltrate alveolare segmentare / lobare cu bronhogram aeric
Difuze Multifocale Bilaterale Aspect de sticl mat

Infiltrate interstiiale Rareori: revrsat pleural

Aspecte radiologice

Evoluie
Mortalitate: 50% la pacienii spitalizai / confirmai Mai mare la copii i aduli tineri Thalilanda: mortalitate 90% la subiecii < 15 ani Decesul survine: Medie: 9 - 10 zile dup debut Limite: 6 - 30 zile Cauza de deces: insuficien respiratorie acut

Gripa pandemic cu virus AH1N1

 H1N1

H5N1

GJD Smith et al. Nature 459, 1122-1125 (2009)

Epidemiologia epidemiei de grip 2009 cu noul virus gripal A (H1N1)

Rezervorul de virus: omul Agentul de transmitere , principalul vector de rspndire a virusului a fost reprezentat nu de animale sau psri, ci de avioane (turism) Sezonalitate: epidemia de grip din 2009 s-a declanat, conform comunicatului mexican la OMS, in martie Masa receptiv: populaia sub 40 de ani

A 2009 H1N1 efecte la alte grupuri de risc

Alte grupuri de risc

Aduli cu comorbiditi

Femei gravide

Mai probabil s dezvolte boal sever n urma infeciei cu H1N1

Boli cronice respiratorii Boli metabolice1 Riscul este de 4 ori mai mare s fac boal sever1

1. ECDC INTERIM RISK ASSESSMENT. Pandemic H1N1 2009 Update 25 September 2009.

Rolul antiviralelor in gripa sezonier

Rolul antiviralelor in gripa sezonier

Terapia antivirala precoce (primele 48 h):
Noua optiune terapeutica in gripa Scaderea intensitatii / duratei simptomelor Scaderea incidentei complicatiilor Scaderea absenteismului profesional / scolar

Chimioproflaxia gripei:
Vaccinarea antigripala = principala metoda profilactica Chimioprofilaxia:
Adjuvant al vaccinarii la grupele la risc pentru forme severe Pacientii cu contraindicatii pentru vaccinul antigripal

Antivirale active pe virusuri gripale

Inhibitorii proteinei M2:
Amantadina Rimantadina

Inhibitori de neuraminidaza:
Oseltamivir po Zanamivir inhal, iv Peramivir iv

Ribavirina aerosoli, iv

Inhibitori ai proteinei M2
Amine triciclice / Anti-parkinsoniene
Amantadina (Mantadix, Viregyt, Simmetrel) Rimantadina (Roflual, Flumadine)

Spectru: virusurile gripale de tip A

Mecanism:
Impiedica decapsidarea / eliberarea ARN viral in celula infectata

Amantadina / Rimantadina
Selectare rapida de tulpini virale rezistente Reactii adverse importante la varstnici:
Neurologice Gastrointestinale

Interactiuni medicamentoase frecvente

Inhibitori de neuraminidaza (INA)

Neuraminidaza (NA):
Glicoproteina virala de suprafata Favorizeaza eliberarea virionilor nou formati si diseminarea lor in arborele respirator

Inhibitorii de neuraminidaza (INA):

Impiedica elibirarea virionilor nou formati din celulele infectate

Spectru: virusurile gripale A si B Nu influenteaza raspunsul imun al gazdei

INA mecanism de actiune

Patrunderea virusului In celula Replicarea ARN viral in nucleu Neuraminidaza favorizeaza eliberarea virionilor INA impiedica eliberarea virionilor din celula infectata

Oseltamivir (Tamiflu)
Prezentare:
1 cp = 75 mg Suspensie orala pediatrica (12 mg / ml)

Curativ (in primele 36 h de la debut):

Beneficii:
Reduce durata bolii Scade severitatea / mortalitatea / rata de spitalizare Reduce cu 50% incidenta complicatiilor secundare Scade consumul de antibiotice Reduce absenteismul profesional

Profilactic (in primele 48 h de la contactul infectant):

Previne gripa la 70% din indivizii expusi Vaccin + oseltamivir = protectie 92%

Reactii adverse minore (greata si varsaturi)

Zanamivir (Relenza)
Prezentare: pulbere pentru inhalatii (5 mg / doza)

Curativ:
in primele 48 h de la debut dupa varsta de 7 ani Indicatii: grupe la risc pt forme severe Posologie: 2 inhalatii a 5 mg x 2 /zi x 5 zile

NU profilactic Reactii adverse:

Bronhospasm (1 / 1000 1/ 10.000 cazuri) Greata, varsaturi

Contraindicatii:
Astm bronsic BPOC

Vaccin antigripal sezonier (1)

Virus inactivat Preparat pe ou de gin embrionate Compoziia este stabilit anual de OMS n funcie de datele epidemiologice i virusologice mondiale Rata de prevenie a bolii 70-90% Mai puin eficient la vrstnici (totui scade rata complicaiilor)

Vaccin antigripal sezonier (2)

Posologie: 0,5 ml la aduli 0,25 ml la copiii < 10 ani s.c. profund sau i.m. la copil De administrat toamna, cu un eventual rapel n cursul iernii Ac apar n 10-15 zile i persist 9 - 12 luni Toleran bun Reacii adverse: Reacii locale Curbatur febril (5 zile) Alergii (n caz de hipersensibilizare la proteinele din ou)

Vaccin mpotriva gripei sezoniere (3)

Efecte adverse ale vaccinului:
Frecvente (1-10%) Rare Sindromul Guillain-Barr
Locale : durere. edem., eritem Generale : stare de ru, cefalee, febr, mialgii

Contra-indicaii :

Alergie la ou Reacie alergic sever la o vaccinare anterioar

Sindromul Guillain - Barr = complicaie excepional a gripei sezoniere :

Inciden obinuit : 2,8 cazuri la 100.000 locuitori Dup gripa sezonier : 4 - 7 cazuri la 100.000 de persoane cu grip Excesul de risc atribuit vaccinrii mpotriva gripei sezoniere : 1 caz la un milion de persoane vaccinate
68