Arta

Medica
Nr. 1 (44), 2011 39

SINDROMUL HEPATO-RENAL
HEPATORENAL SYNDROME

Victor Cojocaru1, Vladimir Hotineanu1, Mihail Bor2,Vladimir Cazacov2, Alexandru Ferdohleb2

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu
1
-dr. hab. n medicin, profesor universitar;
2
- dr. n medicin confereniar universitar

Summary
Hepatorenal syndrome (HRS) is a common complication of advanced cirrhosis, characterised by renal failure and major disturbances in
circulatory function. Renal failure is caused by intense vasoconstriction of the renal circulation. The diagnosis of HRS is currently based on
the exclusion of other causes of renal failure. The prognosis is very poor, particularly when there is rapidly progressive renal failure (type
1). Liver transplantation is the best option in patients without contraindications to the procedure, but it is not always possible owing to
the short survival expectancy. Therapies introduced during the past few years, such as vasoconstrictor drugs (vasopressin analogues,
-adrenergic agonists) or the transjugular intrahepatic portosystemic shunt, are effective in improving renal function. Nevertheless, liver
transplantation should still be done in suitable patients even after improvement of renal function because the outcome of HRS is poor.
Rezumat
Sindromul hepatorenal (SHR) este o complicaie comun de ciroz avansat, caracterizat prin insuficien renal i tulburri majore n
funcia circulatorie. Insuficien renal este cauzat de vasoconstricie intens de circulaie renal.
Diagnosticul de HRS se bazeaz, n prezent, pe excluderea altor cauze de insuficien renal. Prognosticul este foarte rezervat, n special
atunci cnd exist insuficien renal rapid progresiv (tipul 1). Transplantul hepatic este cea mai bun opiune n cazul pacienilor fr
contraindicaii la procedur, dar nu este ntotdeauna posibil din cauza speranei de supravieuire pe termen scurt. Terapiile introduse
n ultimii ani, cum ar fi drogurile vasoconstrictoare (analogi de vasopresina, agoniti -adrenergice) sau unt transjugular intrahepatic
portosistemic, sunt metode eficiente n mbuntirea funciei renale.

Definiii normal, iar mai trziu au reuit chiar s demonstreze c ri-

Sindromul hepatorenal (SHR) este definit ca insuficiena
renal care apare n prezena unei boli hepatice severe, acute sau
cronice, n absena unei patologii renale preexistente. Termenul
este, adesea, utilizat pentru orice tip i grad de insuficien
renal care apare n acest context. Totui, insuficiena renal
care apare n ciroza decompensat cu ascit, nu este clasat ca
sindrom hepatorenal dect n aproximativ 20% din cazuri, n
celelalte situaii fiind vorba de insuficien prerenal (42%) sau
necroz tubular acut (38%). Probabilitatea apariiei SHR la
pacienii cu ciroz este 18% la I an i 39% la 5 ani, prognosti-
cul fiind extrem de rezervat n absena transplantului hepatic
.[1,2,5]
Incidena SHR ajunge peste 40% la bolnavii cu ascit
de peste 5 ani. Sindromul hepatorenal este un diagnostic de
excludere n care se vor elimina hipovolemia, nefrotoxicitatea
medicamentelor, sepsisul i glomerulonefrita. n aproximativ
jumtate dintre cazurile de SHR, sunt identificai factori preci-
pitani: infecia bacterian (57%), hemoragia gastro-intestinal
(36%) sau paracenteza (7%). [2,3]
Scurt istoric
Frerichs i Flint, n 1863, au descris dezvoltarea de oligurie
la pacienii cu afeciuni hepatice cronice, n absena proteinuriei
i cu o histologie renal normal.
Hecker, Sherlock, Papper i Vessin (1950) au observat
c, dei afeciunea renal este mortal la pacienii cu afectare
hepatic, la examenul anatomopatologic rinichii au histologie
nichii pot fi transplanta/i unui pacient fr afectare hepatic,
fiind complet funcionali. De asemenea, au demonstrat c
afeciunea renal este complet reversibil n urma transplan-
tului hepatic.[3]
Epstein (1970) a demonstrat insuficien renal n SHR.
Conn (1973) a descris sindromul pseudohepatorenal (si-
multan disfuncie hepatic i renal secundar).
Abia n 1996, Clubul Internaional al Ascitei a publicat un
consens referitor la definiia sindromului hepatorenal.
Majoritatea datelor disponibile provin ns din studii re-
trospective, studii pilot i studii comparative non-randomizate
efectuate pe un numr limitat de pacieni, din aceste consi-
derente nu exist ghiduri unice de stabilire a diagnosticului
i de tratament n sindromul hepatorenal, bazate pe nivele
convingtoare de eviden tiinific.
Diagnostic
Datorit caracterului funcional al afeciunii i absenei
markerilor specifici de diagnostic, diagnosticul SHR se
stabilete pe baza unor criterii pozitive (majore i adiionale)
asociate cu excluderea altor cauze de insuficien renal la
pacientul cu ciroz hepatic i ascit.[3,4]
Delimitarea SHR de alte forme de insuficien renal
ntlnite n afectarea hepatic sever, n special n ciroza de-
compensat, este problema cea mai dificil cu care se confrunt
clinicianul debutant. SHR este o form de insuficien renal
n care vasoconstricia renal marcat, nsoit de scderea
40 Nr. 1 (44), 2011 Arta
Medica

fluxului sanguin renal i a ratei de filtrare glomerular (ase- - insuficiena renal aprut la pacienii cu ciroz hepa-
mntor cu insuficiena prerenal) nu rspunde la msurile de tic i infecii bacteriene, n absena ocului septic, trebuie
repleie volemic, dei nu este vorba nici de necroz tubular considerat SHR; tratamentul farmacologic (albumin, ageni
acut i nici de alt gen de afectare renal intrinsec sesizabil vasoconstrictori) al SHR trebuie iniiat, fr a atepta rezoluia
histo-patologic.[5,12] complet a infeciei
SHR este o form specific de nefropatie vasomotorie, - se recomand ca expansiunea volumului plasmatic s se
caracterizat prin oligurie prerenal sever, sodiu urinar sczut realizeze prin administrare de albumin, preferat soluiilor
(<10 mEq/l) i azotemie progresiv - creatinin seric peste 1,5 saline, datorit efectului su superior
mg/ dl sau clearance-ul creatininei sub 40 ml/min. Rinichii - criteriile minore (adiionale) nu sunt eseniale pentru
sunt normali structural i, cel puin, n prima parte a evoluiei diagnostic i au fost excluse.
funcia tubular este normal. Ultima etap n diagnosticul SHR const n stabilirea
Diagnosticul diferenial al SHR cu alte forme de insuficien renal formei clinice de SHR:
n ciroz SHR tip 1 sau SHR tip 2, deoarece severitatea, prognosticul
i supravieuirea difer ntre cele 2 entiti
Necroza
Criterii de diagnostic Insuficiena Sindromul SHR tip 1: forma acut a SHR, n care insuficiena renal
tubular
diferenial prerenal hepatorenal apare spontan la pacienii cu boal hepatic sever i este rapid
acut
progresiv: creatinina seric ajunge la >2,5 mg/dl i clearan-
Na urinar (mEq/l) < 10 < 10 > 30
ce-ul la creatinin <20 ml/min n mai puin de 2 sptmni.
Fracia de excreie a sodiului <1 <1 >1 Prognosticul este sever, cu mortalitate peste 80% n 2 sptmni
Osmolaritatea urinar/ prin insuficien hepatic i renal sau hemoragie din varice
>1 >1 <1
plasmatic esofagiene. Ameliorarea funciei hepatice din insuficiena
Rspunsul la expansiune hepatic acut, hepatita alcoolic sau din cadrul decompen-
Da Nu Nu
volemic srii cirozei poate conduce la recuperarea spontan a funciei
Evoluia necontrolat terapeutic a sindromului va conduce renale.(4,5,12,)
la necroz tubular acut, moment n care diagnosticul dife- SHR tip 2: apare la pacienii cu ascit rezisten la diuretice.
renial este mai dificil. Insuficiena renal apare lent, n cteva luni, iar prognosticul
Criteriile de diagnostic stabilite de The International este asemntor cu tipul I, dar dup o perioad de cteva luni
Ascites Club (1996) sunt: de evoluie (aproximativ 6 luni).
Criterii majore: Factorii precipitani ai SHR includ infecia bacterian, n
1. Boal hepatic cronic sau acut cu insuficien hepatic special peritonita bacterian spontan, paracenteza cu volume
sever i hipertensiune portal mari, fr substituie plasmatic corespunztoare, hemoragia
2. Rat sczut a filtratului glomerular indicat de creatini- gastrointestinal i hepatita alcoolic. Deseori factorii preci-
na seric >225umol (>1,5 mg/ dl) sau clearance-ul la creatinin pitani rmn necunoscui. De altfel, exist controverse n a
< 40 ml/min. subdivide SHR tip I (forma acut) n dou forme, cu factori
3. Absena ocului, infeciei bacteriene, a tratamentului precipitani prezeni i fr factori precipitani.[4]
recent cu droguri nefrotoxice (AINS, aminoglicozide), a pier- Sindromul este observat i n icterul obstructiv sever
derilor excesive de fluide (hemoragia gastro-intestinal, diurez (bilirubin total > 8 mg/dl) cu insuficien hepatic. Srurile
excesiv: pierdere ponderal cteva zile > 500 g/zi la pacientul biliare leag endotoxinele din intestin, iar absena lor permind
ascitic, fr edeme periferice sau > 1 kg/zi la pacientul cu ascit accesul endotoxinelor n circulaia portal. Endotoxinele ajung
i edeme) n circulaia sistemic datorit incapacitii funcionale a celu-
4. Lipsa de rspuns susinut, dup ntreruperea diureticelor lelor Kupffer i prin intermediul unturilor porto-sistemice. La
i administrarea de 1,5 l soluie salin izoton nivelul rinichiului endotoxinele induc vasoconstricie renal,
5. Proteinurie <0,5 g/zi, fr date ecografice de uropatie cu activarea intens a reteniei tubulare de sare i ap.
obstructiv sau nefropatie a parenchimului renal. Necroza tubular acut poate complica insuficiena hepa-
Criterii adiionale (minore), dar sunt prezente n mod tic independent sau concomitent cu sindromul hepatorenal,
obinuit: ntruct endotoxinele au i efecte nefrotoxice directe. Ascita n
a. Volum urinar <500 ml/zi tensiune exacerbeaz disfuncia renal, prin creterea presiunii
b. Sodiu urinar <10 mM/l n venele renale i afectarea consecutiv a filtrrii glomerulare.
c. Osmolaritatea urinar > Osmolaritatea plasmatic Necroza tubular acut ischemic sau toxic, sau sepsisul
d. Eritrocite urinare <50/cmp pot determina insuficien renal. Hemoragia masiv din
e. Sodiu seric <130 mM/l varicele esofagiene, nsoit de oc hemoragic, este una din
numeroasele injurii care pot induce necroz tubular acut
n baza tuturor acestor considerente, criteriile de diag- ischemic. Mai mult, SHR necontrolat terapeutic poate evolua
nostic ale SHR, elaborate n anul 1996, au fost revizuite la spre necroz tubular acut de cauz ischemic.
San Francisco n 2005. [5,12]. n insuficiena hepatic avansat BUN (blood urea nitro-
Principalele diferene dintre noile criterii de diagnostic i gen) rmne sczut (<10 mg/ dl), chiar n prezena hemoragiei
cele elaborate n 1996 sunt: gastro-intestinale sau insuficienei renale acute. Producia de
- clearence-ul creatininei a fost exclus din criteriile de creatinin este sczut la pacientul caectic cu insuficien
diagnostic, deoarece este mai complicat i pretabil erorilor fals hepatic, n aceast situaie creatinina seric subestimnd
pozitive, comparativ cu determinarea creatininei serice severitatea scderii ratei de filtrare glomerular. Acurateea
Arta
Medica
Nr. 1 (44), 2011
estimrii ratei filtrrii glomerulare i a rezervei renale poate
impune msurtori ale clearance-ului creatininei.
Sindrom pseudohepatorenal: - este starea n care att
insuficiena hepatic i renal au loc simultan.
Cele mai frecvente cauze ce duc la dezvoltarea Sindromului
pseudohepatorenal sunt:
Infecioase sepsis, leptospiroz, bruceloz, febr tifoid, musculare netede vasculare, determin vasodilataie ca rspuns
tuberculoz, malarie, Ebstein Bar, HIV .a.
Medicamente tetraciclin, rifampicin, sulfanilamid,
metotrexat de fenitoin, metoxifluran, supradozare de
acetaminofen, etc.
Toxine tetraclorur de carbon, cloroform, arsenium,
fosfor elementar, amatoxine.
Afeciuni sistemice sarcoidoz, amiloidoz, LES, vascu-
lita sistemic, etc.
oc circulator oc cardiogen, oc hipovolemic
Afeciuni maligne limfoame, leucemii
Afeciuni genetice boala polichistic a rinichilor i fi-
catului, fibroza congenital a ficatului. Altele distrofia
lipidica a ficatului in sarcin, Sdr. Reye .a.
Fiziopatologie
Rinichii sunt normali funcional, n prima parte a evolu-
iei sindromului, funcia tubular intact, fiind reflectat n celulele musculare netede vasculare.[4]
retenia de sodiu i oligurie. Un argument suplimentar este
faptul c rinichiul pacientului cu SHR, dac este transplantat
la un pacient cu insuficien renal avansat i ficat sntos, Factori catalizatori n ciroz sunt hipoxia, prostaciclinele, ne-
va funciona normal.[1,2,3]
Factorul principal declanator al SHR este scderea flu-
xului sanguin renal, datorit vasoconstriciei, macrocirculaiei
i microcirculaiei renale, cauzat de factori neuro-umorali
multipli: activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron,
activarea sistemului nervos simpatic, endotelinele, peptidul
natriuretic. La pacienii cu ascit masiv, creterea presiunii
intraabdominale scade fluxul sanguin renal, dar sindromul a
fost observat i la pacienii fr ascit important. Deteriorarea n patul vascular splanhnic i renal i retenie de sodiu. Exist
funciei renale la un pacient cu boal hepatic pare s se dato-
reze unor nefrotoxine necunoscute, care nu sunt metabolizate
i eliminate de ctre ficat.[4]
n patogeneza vasoconstriciei renale reversibile sunt im-
plicai trei factori importani:
1. tulburrile hemodinamice, care scad presiunea de per-
fuzie renal
2. stimularea sistemului nervos simpatic renal
3. creterea sintezei mediatorilor vaso-activi umorali i
renali
Tulburrile hemodinamice.
Vasodilataia sistemic este tulburarea hemodinamic
predominant n hipertensiunea portal i insuficiena hepatic cientul de ultrafiltrare capilar glomerular.
acut. Vasodilataia crete fluxul sanguin regional n circulaia
splanhnic i crete compensator debitul cardiac. Presiunea
arterial medie scade, de obicei, la 6065 mm Hg i se activeaz
reflex sistemul nervos simpatic. Rinichiul nu se poate adapta,
ntruct mecanismele de autoreglare a circulaiei renale sunt
funcionale doar la presiuni arteriale medii peste 70-75 mm
Hg. Curba autoreglatorie a rinichiului este deviat la dreapta,
fluxul sanguin renal fiind mult mai dependent de variaiile pre-
siunii sanguine sistemice. n aceste condiii, tensiunea arterial
medie sczut este considerat un predicator al supravieuirii
pacienilor cu ciroz i ascit.[18]
41
Reactivitatea vascular este sczut n ciroz (n special
n circulaia splanhnic, dar i n patul vascular muscular sau
cutanat), la aceasta adugndu-se aciunea unor mediatori,
precum oxidul nitric, prostaciclina, glucagonul sau alterarea
activrii canalelor de potasiu.[4,5]
Oxidul nitric sintetizat de celulele endoteliale i celulele
la nivelul crescut de endotoxine circulante, prezent la pacienii
cu ciroz. Se va stabili prin studii ulterioare n ce proporie acest
mecanism este responsabil de apariia SHR.
Endotoxemia crescut din ciroz se datoreaz, probabil,
translocaiei bacteriene i unturilor porto-sistemice. Nivelul
crescut de endotoxine va crete sinteza de oxid nitric i va
determina un rspuns inflamato,r n care citokinele circulante
(TNF, Il-6) au aciune vaso-dilatatorie, la nivelul circulaiei
splanhnice.
Prostaciclina este un alt vasodilatator sistemic, ale crui
nivele plasmatice sunt crescute n ciroza decompensat.
Glucagonul, hormon, de asemenea, crescut n ciroz, are
efect vasodilatator prin mai multe mecanisme: desensibilizeaz
circulaia mezenteric la efectul catecolaminelor i angiotensi-
nei II, crete nivelul de AMPc intracelular i acioneaz astfel
sinergic cu endotoxinele, pentru creterea sintezei de NO, n
Canalele de potasiu activate pot determina vasodilataie
prin hiperpolarizarea celulei musculare netede vasculare.
uropeptidele sau oxidul nitric. Mecanismul exact de activare
nu este cunoscut i nici care dintre cele trei tipuri de canale de
potasiu este implicat (ATP dependent, voltaj dependent sau
calciu dependent).
Rspunsul compensator la vasodilataia sistemic (meca-
nisme vasoconstrictoare).
Sistemul nervos simpatic este activat rapid i intens la
pacienii cu SHR, catecolaminele determinnd vasoconstricie
o corelaie strns ntre creterea presiunii portale i activitatea
simpatic la nivel renal, vaso-constricia arteriolei aferente glo-
merulare determinnd scderea ratei de filtrare glomerular.
Inervaia hepatorenal reprezint astfel un element important,
dar nu determinant, n apariia SHR.
Mediatori vasoactivi umorali si renali.
Doar vasoconstricia simpatic nu poate justifica apariia
SHR. Glomerulii renali sunt structuri dinamice, asupra crora
celulele mezangiale pot aciona prin contracie. Sub aciunea
unor mediatori vasoactivi care au i efect direct asupra circula-
iei renale (endoteline, leukotriene, tromboxan A2, isoprostan
F2), celulele mezangiale rspund prin contracie i scad coefi-
1. Endotelina I (ET-1) este un potent vasoconstrictor renal
i, de asemenea, un agonist potent pentru contracia celulelor
mezangiale. ET-1 este prezent n concentraii plasmatice
crescute n SHR (producia local renal este important),
mecanismul de stimulare a sintezei fiind neclar.
2. Leukotrienele C4 i D4 au aciuni similare renale cu ET-
1. n SHR sunt sintetizate sistemic i, probabil, renal n cantiti
crescute, ca rspuns la endotoxemie, activarea complementului
sau citokine.
3. Tromboxanul A2 este stimulat de ischemia renal, are
efect constrictor vascular i mezangial renal, dar se pare c
42
excreia renal de TxA2 se coreleaz mai bine cu gradul de
severitate al afectrii hepatice.
4. Prostaglandina F2 sintetizat n cantitate mare n SHR
prin peroxidarea lipidic este un potent vasoconstrictor renal.
[6]
Mecanisme de protecie renal
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron(SRAA) este acti-
vat la pacienii cu ciroz i ascit, pentru a compensa statusul
hipovolemic, dar n SHR activarea angiotensinei II protejeaz
funcia renal prin vasoconstricia selectiv a arteriolei glo-
merulare eferente. n acest fel, dei fluxul sanguin renal este
sczut (aciunea sistemului nervos simpatic i al reninei), rata
de filtrare glomerular este prezervat prin creterea fraciei
de filtrare. Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie n
aceast situaie determin hipotensiune sistemic i scderea
filtratului glomerular.
Hormonul antidiuretic (vasopresina) este crescut ca rs-
puns la creterea activitii simpatice i va determina retenia
non-osmotic de ap, prin stimularea receptorilor V2 de la
nivelul ductelor colectoare din medulara renal, (dei sodiul
plasmatic este constant sczut). Activarea receptorilor vaso-
presinei V1 determin vasoconstricie preferenial splanhnic
i mai puin renal.
Prostaglandina E2 i prostaciclina sunt crescute n bolile
hepatice, probabil secundar creterii vasoconstrictoarelor
plasmatice, care determin ischemie renal.
Pacienii cu ciroz i ascit fr insuficien renal au pro-
ducie sporit de factori vasoconstrictori, asociat cu o cretere
de prostaglandine vasodilatatoare, n timp ce n SHR sinteza
acestor prostaglandine este redus. Administrarea de inhibitori
de ciclooxigenaz (AINS) afecteaz funcia renal la pacienii
cu ciroz, pentru c este interferat sinteza de prostaglandine
vasodilatatoare, efect reversibil la ntreruperea acestora.
Prevenirea i tratamentul SHR
Identificarea rapid a infeciei i antibioticoterapia cores-
punztoare a sczut rata mortalitii n peritonita bacterian aminoglicozide. n aceste condiii, opiunile terapeutice permi-
spontan, de la 50% la aproximativ 18-20%. Infecia bacterian,
prezent la aproximativ 50% dintre pacienii cu hemoragie vari-
ceal, este o cauz important de disfuncie renal la pacientul
cu ciroz. Profilaxia antibiotic se recomand n dou situaii filtrarea i reinfuzia lichidului de ascit).[4]
clinice: hemoragia din varicele esofagiene i antecedente de
peritonit bacterian spontan.[11,12]
Prezena peritonitei bacteriene spontane va impune ad-
ministrarea preventiv de albumin 20%, 1-1,5 gr./kg timp de
1-3 zile. Albumina previne reducerea suplimentar a volumului
sanguin circulant eficient, dar intervine i prin legarea oxidului
nitric i a citokinelor eliberate n infecie, care au efect inotrop
negativ i vasodilatator sistemic.
Expansiunea volemic cu albumin uman, n scopul
prevenirii SHR se va face i n cazul paracentezei cu volume
mari (8 gr./litrul de lichid de ascit evacuat) [1,4]. Paracenteza
cu evacuarea a 5 l de lichid de ascit asociat cu administrarea
de albumin pare s aib rezultate mai bune i risc mai mic de
a precipita SHR.
Utilizarea judicioas a diureticelor (efectul nefrotoxic apare
la aprox. 20-50% din pacienii cu ascit) nseamn utilizarea
dozelor minime eficiente, care s evite ca diureza s depeasc
ritmul de reabsorbie al ascitei i s se ajung la hipovolemie:
soluia este ntreruperea temporar a diureticului. Hiponatre-
Nr. 1 (44), 2011 Arta
Medica
mia sub 120 mEq/ l va impune restricia suplimentar de ap
(< 1000 ml/zi), valori mai mari ale sodiului plasmatic fiind
relativ bine tolerate de pacient.
Alegerea diureticului se poate face n funcie de concentra-
ia sodiului urinar, scopul fiind s se realizeze un bilan negativ
al sodiului: restricia aportului la 50 mEq i diuretice, pentru ca
sodiul urinar s fie peste 80 mEq/l, concomitent cu restricie
lichidian (1500 ml/zi). Dac excreie iniial a sodiului este
de peste 30 mEq/l se va administra doar spironolacton, ntre
10-30 mEq/l se va asocia i furosemidul, iar sub 10 mEq/l se
va indica n plus i paracenteza.
Furosemidul se va administra numai n asociere cu spiro-
nolactona n proporie de 40 mg:100 mg spironolacton (doze
maxime 160 mg furosemid: 400 mg spironolacton). n afara
sodiului urinar se mai poate monitoriza pierderea ponderal
care trebuie s fie pn la 1 kg/zi la pacienii cu ascit i edeme
periferice i 0,5 kg/zi la cei fr edeme periferice.
Ciroza avansat cu ascit refractar la terapia diuretic se
complic n aproximativ 20% din cazuri cu sindrom hepatore-
nal, mortalitatea la 1 an fiind de aprox. 50%. Diagnosticul de
ascit refractar la diuretice, semnaleaz conturarea viitoarei
posibile complicaii care este SHR, International Ascites Club
definind astfel aceast situaie terapeutic.[5]
Ascit rezistent la diuretice: ascita care nu poate fi mo-
bilizat cu restricie sodic (50 mEq/zi) i tratament diuretic
intensiv (spironolacton 400 mg/zi plus furosemid 160 mg/
zi) n decurs de o sptmn sau care se reface precoce dup
acest tratament.
Ascita netratabil cu diuretice: ascita care nu poate fi tratat
sau nu poate fi prevenit recurena, datorit dezvoltrii unor
complicaii legate de terapia diuretic, care nu permit utilizarea
unui dozaj eficient.
n general, cauza cea mai frecvent de rezisten la diuretice
este aportul de sodiu prea mare, dar n condiii de restricie
sodic se vor lua n considerare i alte cauze: agravarea funciei
hepatice, peritonita bacterian spontan, utilizarea de AINS sau
se sunt paracenteza cu volume mari, cel mai vechi i frecvent
tratament sau alte opiuni cu rezultate mai puin satisfctoare
(TIPS, unt porto-sistemic chirurgical, unt peritoneo-venos,
Administrarea de peptid natriuretic atrial, n combinaie cu
terlipresina, pentru a contracara efectul hipotensiv al acestuia,
cresc fluxul sanguin renal, filtratul glomerular i natriureza la
pacienii cu ascit refractar. Se vor evita antiinflamatoarele
nesteroidiene i aminoglicozidele, ultimele avnd riscul de
a precipita necroza tubular acut n aproximativ 33% din
cazuri, n comparaie cu populaia general n care riscul este
de doar 3-5%.
Riscul apariiei SHR la pacienii cu boal hepatic avan-
sat impune, n primul rnd, un management lichidian optim,
pentru a evita hipovolemia: administrarea a 1500 ml albumin
sau ser fiziologic poate fi eficient la pacienii cu hipovolemie
subclinic.
Se va exclude astfel o insuficien renal funcional i se
va diminua amploarea mecanismelor reactive vasoconstrictorii
care deterioreaz funcia renal pn la recuperarea funciei
hepatice.
Repleia volemic se va face sub strict monitorizare,
dei se pare c aceti pacieni au o complian venoas cres-
Arta
Medica
Nr. 1 (44), 2011 43

cut care permite administrarea fluidelor test fr riscuri Dac pacientul nu ndeplinete aceste condiii, este posibil
importante. ca tratamentul vasoconstrictor s aib doar rolul de a prelungi
Se vor trata, de asemenea, toi factorii precipitani precum evoluia fatal, ntr-un moment cnd ar fi fost indicate tehnici
hemoragia sau sepsisul i se vor ntrerupe drogurile nefrotoxice. de ngrijire paleativ. Aceast ultim situaie este mai des n-
Abordarea sepsisului se va face prin terapie antibacteri- tlnit n SHR tip 2, n care utilizarea de vasoconstrictoare a
an precoce cu spectru larg i non-nefrotoxic, culturi din fost mai puin studiat.
snge, urin i lichidul de ascit i dezescaladare ulterioar a Tratamentul farmacologic al SHR tip 1 prelungete supra-
antibioticului. vieuirea nu ntotdeauna ca punte spre transplantul hepatic, dar
n cazul pacienilor cu ciroz i SHR tip 2, transplantul atitudinea terapeutic este justificat, ntruct crete numrul
hepatic ortotopic este singurul tratament n ateptarea cruia candidailor pentru transplant la care costurile i rata de su-
se poate justifica orice efort terapeutic (cauze reversibile sau pravieuire perioperatorie sunt mai bune. [3]
tratabile de insuficien renal). Dac aceti pacieni nu sunt Administrarea de vasodilatatoare renale directe
candidai pentru transplant hepatic, o terapie mai puin agresiv
Dopamina a fost primul drog utilizat n acest sens, dar
este justificat.[3] Atitudinea este puin difereniat n cazul
rezultatele nu au fost convingtoare. Mai persist nc utilizarea
SHR tip 1: dac n insuficiena hepatic acut exist posibili-
acesteia n doze mici i ntreruperea dup 12 ore, dac nu s-a
tatea recuperrii funciei hepatice i atunci se justific un efort
ameliorat diureza. Antagonitii de endoteline par s amelioreze
terapeutic ridicat, n cazul acutizrii insuficienei hepatice din
funcia renal, fr ameliorarea prognosticului SHR.
ciroz de ctre un factor precipitant trebuie identificat i tratat
Pentru ameliorarea hemodinamicii intrarenale, au mai fost
cauza decompensrii hepatice concomitent cu susinerea func-
studiate pe loturi mici de pacieni misoprostolul (analog sintetic
iilor hepatice i renale (a nu se face confuzia cu faza avansat,
de prostaglandina E1) i N-acetilcisteina, dar sunt necesare
terminal a cirozei hepatice).
desfurarea unor studii ulterioare.
Optimizarea tensiunii arteriale Totui, terlipresina i implantarea de TIPS au fost asociate
Tratamentul medical se adreseaz indirect vasoconstriciei cu cele mai bune rezultate. Un studiu recent a nregistrat rezul-
renale prin creterea rezistenei vasculare splanhnice: analogi tate promitoare n terapia SHR, utiliznd numai albumin, n
de vasopresin (terlipresin, ornipresin), octreotid (analog asociere sau nu cu furosemid, sub controlul presiunii venoase
de somatostatin) i agoniti alfa-adrenergici (noradrenalin, centrale.
midodrin) n combinaie cu albumina ca plasma expander. Suportul artificial hepatorenal
Tratamentul va avea ca scop creterea presiunii arteriale
Decizia de a institui suportul renal trebuie s se bazeze pe
medii la aproximativ 85-90 mm Hg sau ameliorarea debitului
posibiliti realiste de regenerare hepatic, recuperare a funciei
urinar.
hepatice sau transplant hepatic.
Utilizarea de vasoconstrictoare sistemice, n asociere cu
Acesta este motivul pentru care un pacient cu SHR tip 2 va
albumin 20-40 g/zi, a fost asociat cu rezultate satisfctoare,
fi dializat, doar dac exist posibilitatea unui transplant hepatic
dar nu sunt trialuri mari care s stabileasc eficiena acestora,
n viitorul apropiat, atitudinea terapeutic fiind orientat mai
aciunea vasoconstrictoare renal fiind posibil i nc neeva-
mult pe prevenirea apariiei SHR printr-un tratament corect al
luat. Terlipresina (glypressin) este un analog sintetic al vaso-
sindromului ascitic. n cazul SHR tip 1, decizia este mai dificil,
presinei, cu aciune vasoconstrictoare, la nivelul receptorilor
evaluarea posibilitii recuperrii spontane a funciei hepatice
V1 splanhnici, n comparaie cu vasopresina are avantajul unui
cu tratament suportiv general, fiind uneori imposibil, dar
timp de njumtire mai ndelungat, care permite adminis-
rezultatele sunt superioare celor din SHR tip 2.
trarea la 4 ore (0,5-2 mg la 4-6 ore, 2-10 mg/zi).
Indicaia de transplant hepatic n insuficiena hepatic
Octreotidul este un analog al somatostatinei cu aciune
acut, cu SHR tip 1, poate justifica suportul artificial hepatore-
prelungit i efect variabil pe circulaia splanhnic, n doz de
nal, ca punte terapeutic spre transplant. n aceste situaii este
100-200 mg de trei ori pe zi s.c.[16]
recomandat hemofiltrarea continu, dializa convenional
Noradrenalina (0,5-3 mg/h) sau midodrina (7,5-12,5 mg
inducnd tulburri hemodinamice la unii pacieni.[2]
de trei ori pe zi p.o.) sunt alternative alfa-agoniste eficiente.
Dializa hepatic adugat tratamentului farmacologic i de
Rezultate bune (recuperarea funciei renale n 60-80%
suport renal poate ameliora prognosticul pacienilor cu SHR:
din cazuri) au fost obinute n ultimii ani, n SHR tip 1, prin
sistemul de recirculare cu absorbant molecular i dializat cu
asocierea ntre vasoconstrictoare i obligatoriu albumin pe o
albumin MARS sau Prometheus.
durat de 10-15 zile.
untul porto-sistemic intrahepatic trans-jugular (TIPS) a
Rezultatele favorabile trebuie privite prin prisma prelungi-
nregistrat rezultate ncurajatoare, n special n SHR tip 2, prin
rii duratei de via la aproximativ 12 sptmni, n comparaie
ameliorarea ratei filtratului glomerular i a natriurezei (reduce
cu 2 sptmni la pacienii netratai sau tratai cu albumin i
activitatea simpatic), dar metoda necesit studii ulterioare,
dopamin.
rezultatele nregistrate fiind pe loturi mici de pacieni.[14]
De altfel, o funcie hepatic sever alterat (ex. scor Child-
Raportul risc/beneficiu nu justific utilizarea TIPS, n
Pugh > 11) altereaz grav prognosticul pacientului cu SHR tip
comparaie cu terlipresina, iar comparaia cu paracenteza
1, independent de administrarea terapiei vasoconstrictoare.
repetat, n care TIPS este utilizat ca metod alternativ, are
ntruct SHR este de fapt un indicator al deteriorrii func-
rezultate discutabile.
iei hepatice, decizia de a utiliza un vasoconstrictor ar trebui s
S-a demonstrat, n studiile comparative ntre paracenteza
se bazeze pe posibilitatea real de ameliorare a funciei hepatice,
repetat i TIPS, c ultima metod este eficient n controlul
fie prin ntreruperea consumului de alcool, fie ca o punte spre
ascitei, dar riscul de encefalopatie este mai mare i nu pare
transplantul hepatic.
44
s creasc rata de supravieuire. n plus, TIPS are o serie de
contraindicaii, care reduc utilizarea metodei: scor Child-Pugh
>11, bilirubina seric > 5 mg/dl, encefalopatia hepatic, vrsta
> 70 ani, disfuncia cardiac, tromboza venei porte.
Transplantul hepatic ortotopic reprezint singura
metod de tratament permanent i eficient a sindromului
hepatorenal.
Transplantul hepatic (TH) reprezint tratamentul curativ
al pacienilor cu ciroz hepatic n stadiu terminal, categorie
ce include i pacienii cu SHR tip 1 i 2.
Dup datele multor autori imediat post-transplant, rata
de filtrare glomerular crete, atingnd 30-40 ml/min la 1-2
luni post-transplant, iar modificrile hemodinamice i neuro-
hormonale asociate cu SHR dispar n decurs de aproximativ o
lun post-transplant.
Un numr seminificativ mai mare de pacieni cu SHR
transplantai, necesit hemodializ post-transplant comparativ
cu pacienii fr SHR (35% vs. 5%).
Datorit nefrotoxicitii recunoscute, administrarea de
ciclosporin i tacrolimus se recomand a fi temporizat pn
la corectarea funciei renale, de regul la 48-96 de ore post-
transplant.
Un grad moderat de insuficien renal post-transplant
este ntlnit n cazul receptorilor cu SHR, datorit nefrotoxi-
citii crescute ciclosporinei sau tacrolimusului la pacienii cu
disfuncie renal pre-transplant.[19]
Pacienii cu SHR transplantai prezint o proporie mai
mare de complicaii, o durat crescut de spitalizare n terapie
intensiv i o mortalitate semnificativ mai mare pe termen
scurt, dect receptorii fr SHR. Supravieuirea pe termen
lung este de aproximativ 60% la 3 ani, comparativ cu 70-80%
n cazul receptorilor fr SHR.
Principala problem a TH la pacienii cu SHR tip 1 este
aplicabilitatea.
Datorit duratei de supravieuire reduse, majoritatea can-
didailor cu SHR tip 1 decedeaz nainte ca TH s fie posibil.
Introducerea Model for End-stage Liver Disease (MELD),
n calculul creia intr creatinina, INR i bilirubina, a rezolvat
parial aceast problem, prioritiznd pacienii cu SHR.[10]
Tratamentul cu albumin i ageni vasoconstrictori crete
supravieuirea pacienilor cu SHR (i, implicit, numrul paci-
enilor care ajung la TH), scade morbiditatea i mortalitatea
imediat post-transplant i crete supravieuirea pe termen
lung.[6]
TH reprezint principala modalitate terapeutic destinat
pacienilor cu SHR tip 2. Probabilitatea de supravieuire supe-
rioar SHR tip 1 face ca majoritatea pacienilor cu SHR tip 2
s supravieuiasc pn la TH.
Principala problem a pacienilor cu SHR tip 2 este ascita
refractar; de aceea, n evaluarea modalitilor terapeutice se
ine seama nu numai de supravieuire, ci i de controlul asci-
Nr. 1 (44), 2011 Arta
Medica
tei. Totui, prezena SHR n momentul transplantului hepatic,
crete costurile i scade rata de supravieuire.
La pacienii cu insuficien sever hepatic i renal se
poate impune transplantul combinat de ficat i rinichi. De-
clinul rapid al funciei renale n SHR tip 1 (2 sptmni) face,
deseori, imposibil transplantul hepatic ntr-un timp att de
scurt, acutizarea cirozei hepatice n acest caz putnd beneficia
de alte metode de tratament-punte spre transplant: TIPS, va-
soconstrictoare + albumin sau dializ hepatic.(17)
O schem simplificat de diagnostic diferenial al sindro-
mului hepatorenal, bazat pe fracia de excreie a sodiului, poate
contribui, n principal, la separarea SHR de necroza tubular
acut de alte cauze.
O fracie de excreie de sub 1% pune problema diagnosti-
cului diferenial ntre insuficiena renal prerenal reversibil
sub tratament i SHR, n timp ce FE Na > 1% nu nseamn dect
c avem necroz tubular acut (insuficien renal organic)
care poate avea cauze iniiale multiple.
Atitudinea terapeutic este orientat n principal de posi-
bilitatea realizrii sau nu a transplantului hepatic.
Avnd n vedere mortalitatea apropiat de 100% n ab-
sena transplantului hepatic i costurile ridicate pe care le
presupun metodele de suport artificial hepatic, atitudinea cea
mai indicat i adaptat condiiilor economice din ara noastr
este axat n primul rnd pe prevenirea apariiei sindromului
hepatorenal.(20).
Administrarea de vasoconstrictoare, n asociere cu albu-
mina, precum i utilizarea untului porto-sistemic transjugular,
nu sunt metode disponibile n toate unitile spitaliceti care se
ocup de pacienii cu ciroz hepatic decompensat.
Din aceste motive, prevenirea SHR prin repleie volemic
optim, utilizarea judicioas a diureticelor, terapia prompt i
adecvat a infeciei lichidului de ascit i evitarea medicamen-
telor nefrotoxice, reprezint o atitudine medical realist i cu
impact favorabil asupra ratei supravieuirii pe termen scurt a
pacienilor cu afectare hepatic sever.
Generaliti i Concluzii
- SHR este un sindrom caracterizat prin insuficiena func-
ional renal, datorat afectrii hepatice terminale.
- Mecanismele sunt: scderea perfuziei renale, stimularea
sistemului nervos simpatic, producerea de mediatori ce
scad fracia de filtrare i determin contracie mezangial.
- Tratamentul este modest: msuri suportive, terapie va-
soconstrictoare, hemofiltrare, analogi de vasopresin,
agoniti -adrenergice.
- Terapia trebuie gndit n funcie de posibilitatea de re-
facere a funciei hepatice spontan sau dup transplantul
hepatic.
- Transplantul hepatic ortotopic este cea mai bun opiune
la pacienii fr contraindicaii la procedura.
Arta
Medica
Nr. 1 (44), 2011 45

Bibliografie
1. Arroyo V, Fernandez J, Gines P. Pathgenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Sem Liver Dis 2008; 28: 81-95
2. Gines A, Escorsell A, Gines P, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993; 105: 229-236
3. Cardenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis 2006; 10: 371-385
4. Arroyo V, Terra C, Gines P. Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and type-2 hepatorenal syndrome. J Hepatol 2007; 46: 935-946
5. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology
1996; 23:164-176
6. Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med
1999; 5: 403-409
7. Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology
1994; 20: 1495-1501
8. Cardenas A, Gines P, Uriz J, et al. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis. Incidence, clinical course, predictive factors and short-term prognosis. Hepatology
2001; 34: 671-676
9. Terra C, Guevara M, Torre A, et al.Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis. Value of MELD score. Gastroenterology 2005;
129: 1944-1953
10. Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M, et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: relevance to liver transplantation. Hepatology 2005;
41: 1282-1289
11. Westphal JF, Brogard JM. Drug administration in chronic liver disease. Drug safety 1997; 17: 47-73
12. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56: 1310-1318
13. Ortega R, Gines P, Uriz J, et al. Terlipressin therapy with an without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology
2002;36:941-948
14. Guevara M, Gines P, Bandi JC, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive systems. Hepatology
1998;28:416422
15. Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W, et al.Brensing KA, Textor J, Perz J, et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-
shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000;47:288295
16. Wong F, Pantea L, Sniderman K. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2004;40:5564
17. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled
clinical trial. Liver Transpl 2000;6:277286
18. Catalina MV, Barrio J, Anaya F, et al. Hepatic and systemic haemodynamic changes after MARS in patients with acute on chronic liver failure. Liver Int 2003;23:3943
19. Alessandria C, Venon WD, Marzano A, et al. Renal failure in cirrhotic patients: role of terlipressin in clinical approach to hepatorenal syndrome type 2. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2002;14:13631368
20. Brensing KA, Textor J, Perz J, et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a
phase II study. Gut 2000;47:288295