BPCO

Conf Dr. Laura Iliescu

Centrul de Medicina Interna Fundeni
 Definitie
- Termen epidemiologic operational care
cuprinde categoria pacientilor cu disfunctie
respiratorie obstructiva persistenta.
 Definitie
- Termen epidemiologic operational care
cuprinde categoria pacientilor cu disfunctie
respiratorie obstructiva persistenta.
 BPCO

Bronsita Emfizem
cronica
100%
Diatrugere de spturi alveolare

Emfize
m Bronhii BPCO
mici

Bronsita
cronica
0
Bronhii Hipersecretie de mucus 100%
mari
 Comentariu
BPOC este caracterizata prin limitarea fluxului de aer
care nu este in intregime ireversibila.

Limitarea fluxului de aer este in cele mai multe dintre

cazuri progresiva si asociata cu raspusul anormal inflamator
al plamanului la particule noxe si gaze.
 Anatomie patologica
-
BPCO

Obstructia cailor aeriene

James C Hogg, Lancet, aug 2004

BPCO
Tethering parenchimal

Normal BPCO
Lamb, 1995
 Aspectul histologic al bronsilor in BPCO
.
Hipertrofia glandulara
BPCO
Hiperplazie epiteliala

Photograph courtesy of Prof P K Jeffery

BPCO
Hipertrofie glandulara

Photograph courtesy of Prof P K Jeffery

BPCO

Metaplazia celulelor in cupa in BPCO

Photograph courtesy of Dr J Matthews

BPCO

Hipertrofia stratului glandular submucos in BPOC

James C Hogg, Lancet, aug 2004

BPCO

Robins
BPCO

Cresterea numarului celulelor goblet in

caile aeriene in BPCO
50
Non fumatori
40
Fumatori cu BPCO
p<0.01
Celule goblet /mm2

30

20

10

0
Saetta et al, 2000
 BPCO

Relatia dintre celulele goblet si functia pulmonara

la pacientii cu BPCO

100

90
FEV1/FVC (%)

80

70

60

p = 0.002 50 Celule Goblet /mm2

r = - 0.61 0 10 20 30
Saetta et al, 2000
Rolul cililor vibratili
BPCO

Leziuni mucozale

Sanatos H. influenzae

Dowling et al, 1998

BPCO
Transport redus muco-ciliar in BPCO
40
Mucus

30
Muco-ciliary transport (%)

20

10

0
Sanatosi non-fumatori Bronsita cronica
Puchelle et al, 1980
Hipersecretia de mucus
BPCO

Hipersecretia de mucus in BPCO

Robins
BPCO

Hipersecretia de mucus in BPCO

mucus

Robins
 BPCO

Hipersecretia de mucus in BPCO

sputa (g) 4

0
Photograph courtesy of Dr J Matthews
Volutari normali Bronsita cronica

Zakrzewski et al, 1987

BPCO

Vascozitate crescuta a mucusului in BPCO

300

250

200
Vascozitate aparenta (Po)

150

100

50

0
Subiecti sanatosi Bronsita cronica Puchelle et al, 1980
 Fiziopatologie
- un nou concept patogenic
- hipertrofia musculara
- prezenta constanta
- genereaza hiperreactivitate
- inflamatia rol important
 Fiziopatologie

- un nou concept patogenic

- hipertrofia musculara
- prezenta constanta
- genereaza hiperreactivitate

- inflamatia rol important

Rolul hipertrofiei musculare
BPCO

Celule musculare netede ale cailor aeriene

Courtesy of Dr L Pang and Prof A Knox

 BPCO

Relatia dintre masa musculara a cailor aeriene si

functia pulmonara in BPCO
Grosimea muschi (mm)

40

30

20

10
p = 0.009
r = - 0.67

0
40 60 80 100 120
VEMS (% prezis)
Saetta et al, 1998
 BPCO

Hiperreactivitate bronsica in BPCO

3

2
Log2PC20

Luni
0 1 2 3 4 5 6
Verhoeven et al, 2002
 BPCO

Receptor muscarinic al cailor aeriene

Nerv pre-ganglionic

Ganglion ACh
parasimpatic M1 (+)

M2(-)

ACh

M3(+)
Celula musclara
neteda a cailor aeriene Barnes et al, 1995
Rolul inflamatiei
Rolul atasamentului alveolar
 BPCO

Relatia dintre inflamatia cailor aeriene si distrugerea

80
atasamentelor alveolare
Inflamatia cailor aeriene, scor (%)

60

40

20

0
r = -0.80 0 10 15 20 25
p <0.001 Numarul atasamentelor intacte
Saetta et al, 1985
BPCO

Proteina epiteliala etansa junctionala ZO-1

Control

P. aeruginosa
Puchelle et al, 1980
Rolul infiltratului inflamator
BPCO
Celule inflamatorii migratorii implicate in BPOC

James C Hogg, Lancet, aug 2004

BPCO
Migratia celulelor inflamatorii la nivelul epiteliului
bronsic in BPOC

James C Hogg, Lancet, aug 2004

Rolul neutrofilelor
BPCO

Neutrofilul

Johnson, Spiro & Raitt, 2000

BPCO

Neutrofilele din sputa la ex-fumatorii cu BPCO

Neutrofile p = 0.0001
100
90
Sputum neutrophils (%)

80
70
60
50
40
30
20
10
0
BPCO Sanatosi Rutgers et al, 2000
Rolul macrofagelor alveolare
BPCO

Macrofage alveolare

-
Photographcourtesy of Dr C Heather
.
BPCO

Macrofage in spatiul alveolar

Photograph courtesy of Prof M Saetta

 BPCO

Macrofage crescute in spatiul aerian

alveolar in emfizem
Macrofage (x107/m2 suprafata)

5000

4000

3000

2000

1000

0
0 10 20 30 40 50 60
% emfizem
Adapted from Retamales et al, 2001
Rolul limfocitelor T
BPCO
 BPCO

Limfocite crescute CD8(+) in tesutul aerian in BPOC

Courtesy of Dr M Saetta
 BPCO

Relatia dintre limfocitele CD8+ si functia

pulmonara la pacientii cu BPOC
1000

800
CD8 (celula/mm2)

600

400

200

p = 0.01
rho = -0.63 0 FEV1
0 50 60 70 80 90 100 110 (% of predicted)
Saetta et al, 1998
Rolul citokinelor
 BPCO

Niveluri crescute ale IL-8 in sputa pacientilor cu BPCO

p<0.05
4.00

Sputa IL-8 nmol L-1 3.50

3.00

2.50

2.00

1.50
p<0.05
1.00

0.50

0
Control Fumatori BPCO Keating et al, 1996
 BPCO
Niveluri crescute ale TNF-a in sputa pacientilor cu BPCO
p<0.01

p<0.05
8

6
Sputa TNF-a nmol L-1

0
Control Fumatori BPCO Keating et al, 1996
 BPCO
Nivelul sputei LTB4 la pacientii cu bronsita cronica
12

10
Sputa LTB4 pmol/g

0
Normali Bronsite cronice

Zakrzewski et al, 1987

Rolul stresului oxidativ
 BPCO

Rolul stresului oxidativ in patogeneza BPCO

Anormalitati
Leziuni ADN
ale STRES OXIDATIV
apararii gazdei

Inactivarea Activarea
antiproteasei NFB (inflamatie)

Deficite antioxidant BPCO Peroxidare

lipidica

Macnee, 2001
 BPCO
Stressul oxidativ in exacerbarile in BPCO
1.50
Condensatia H2O2 a respiratiei (µM)

p < 0.05 p < 0.001

1.25

1.00

0.75

0.50

0.25

Control BPCO stabil BPCO instabil

Dekhuijzen et al, 1996
BPCO

Capacitate plasmatica antioxidanta

2.00
Capacitatea plasmatica antioxidanta

1.50
(TEAC, mmol/L)

1.00

0.50

0
Subiecti Stabili Exacerbare
normali acuta

BPCO Rahman et al, 1996

BPCO
Fibroza cailor aeriene in BPCO

Scorul fibrozei

Non- Fumatori cu
Fumatori
BPCO

Hale et al, 1994

Rolul proteolizei
BPCO

Imbalanta proteaza – anti-proteaza in BPCO

a1-antitrypsin
Neutrophil elastase
Elafin
Cathepsins
SLPI
MMP-1
TIMPs
MMP-9
MMP-12
BPCO

Relatia dintre dispersarea proteinei si spirometria

cailor respiratorii in PBCO
7

5
Dispersare proteica (%)

0 FEV1
(% predicted)
0 20 40 60 80 100 120
Hill et al, 1999
BPCO

Robins
BPCO

Robins
BPCO
Distrugere alveolara

Lamb, 1995
BPCO

Robins
BPCO
Emfizem centrolobular vs. panacinar

James C Hogg, Lancet, aug 2004

BPCO

Anatomia emfizemului centrolobular

James C Hogg, Lancet, aug 2004

BPCO

Anatomia emfizemului panacinar

Robins
BPCO

Anatomia emfizemului panacinar

Robins
BPCO

Anatomia emfizemului panacinar

Robins
BPCO

Relatia dintre fumat si emfizem

James C Hogg, Lancet, aug 2004

 BPCO

Curba de declin a FEV1 in raport cu varsta si fumatul

James C Hogg, Lancet, aug 2004

BPCO
Efect sistemic – pierderea greutatii

Courtesy of Prof P Calverley

BPCO

Robins
 BPCO
Micsorarea functiei masei musculare: astenie
* *
100 Pacientii cu BPCO
Subiecti sanatosi
80 *
Forta musculara kg

60

40

20

* p<0.005 0 Quadriceps Pectoralii Latissimus

majori dorsi Bernard et al, 1998
 BPCO
Micsorarea functiei masei musculare: astenie
10

9
8 Normal

7
Acid lactic (mmol/L)

6
5 BPOC
4
3
2
1
0 Consum de O2 VO2 (L/min)
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Maltais et al, 1996
 BPCO
Micsorarea functiei masei musculare: astenie
100

80
Forta Quadriceps (kg)

60

40

20

0 FEV1 (% predicted)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Bernard et al, 1998
 BPCO

Micsorarea functiei masei musculare: deteriorare

Dezechilibru
energetic

Pierderea
Dezechilibru
proteic masei
musculare

Miocite
turnover
 BPCO
Micsorarea functiei masei musculare: deteriorare
160

140

120
Musci femural CSA (cm2)

100

*
80

60

*p < 0.0001 40
Normali BPCO Bernard et al, 1998
Clinica
 Clinica
- o lunga perioada de timp asimptomatica
 Manifestari clinice
.

Symptomatic
 Clinica

- in perioada simptomatica:
- tuse
- expectoratie in perioadele de acutizare
- dispnee permanenta si progresiva
- simptomele Insuficientei Respiratorii
- simptomele Cordului Pulmonar
Probe functionale respiratorii
-
 Spirometrie
- prin defintie disfunctie respiratorie obstructiva
- volumele:
- CPT crescuta
- CV scazuta
- VR crescut
- debitele:
- VEMS scazut
- peak flow scazut
- indice Tiffneau (VEMS / CV): scazut
- teste de reactivitate bronsica: negative
- timp de mixica: crescut (> 3,5 min.)
- hipoxemie (pO2 < 95 mmHg) + hipercapnee + acidoza
BPCO

Scaderea capacitatii inspiratorii in BPCO

2.5
Capacitate inspiratorie (L)

2.0

1.5

1.0
0 2 4 6 8 10 12
Durata timpului de exercitii fizice (min)
O’Donnell et al, 1998
Definitie
 Spirometrie

- prin defintie disfunctie respiratorie obstructiva

- volumele:
- CPT crescuta
- CV scazuta
- VR crescut
- debitele:
- VEMS scazut
- peak flow scazut
- indice Tiffneau (VEMS / CV): scazut
- teste de reactivitate bronsica: negative
- timp de mixica: crescut (> 3,5 min.)
- hipoxemie (pO2 < 95 mmHg) + hipercapnee + acidoza
Tratamentul BPCO
- etiologic
- patogenic
- simptomatic
- complicatiilor
Tratamentul BPCO
- episodul acut
- stadiul cronic
- de recuperare
- chirurgical
Tratamentul episodului acut BPCO
- etiologic
- patogenic
- simptomatic
- complicatiilor
Tratamentul episodului acut BPCO
- etiologic
- patogenic
- simptomatic
- complicatiilor
Tratamentul episodului acut BPCO
- etiologic
- care sunt factorii etiologici
- simptomatic
- complicatiilor
Tintele tratamentului BPOC identificate prin studii
epidemiologice, experimentale si linice.
Fumatul
Oxidantii
Leucotrienele: LTE4
Moleculele de adeziune: ICAM
Chemochinele: IL-8
Citokinele: TNF alfa; IL-10
PDE4
Proteinazele: metal, cistein, serin,
Kinazele si factorii de transcriptie
Hipersecretia de mucus
Fibroza
Agenti de regenerare pulmonara 99
BPCO

Lancet, aug. 2004

BPCO

Lancet, 2004
BPCO

Lancet
 Obiective ale tratamentului pentru BPOC
Fumat
Medicamente care actioneaza asupra dependentei centrale de nicotina

Oxidanti
Antioxidanti (analogi de glutation)
Resveratrol
Inhibitori de iNOS

Leucotriene
Antagonisti de BLT1 (LY 29311, BIIL284)
Inhibitori de 5-lipooxigenaza (Zileuton, Bay x1005)

Molecule de adeziune
Anticorpi anti-CD11/CD18, ICAM1
Inhibitori de E-selectina 103
Obiective ale tratamentului pentru BPOC
Chemochine
Antagonisti de CXCR2 (SB 225002)
Antagonisti de CCR2
Antagonisti de CXCR3

Citokine
Inhibitori de TNFα (Infliximab, Etanercept)
Inhibitori de TACE
IL 10 si analogi

PDE4
Inhibitori de PDE4 (Cilomilast, Roflumilast)
104
 Obiective ale tratamentului pentru BPOC
Kinaze si factori de transcriptie
Inhibitori NFkB (IKK2, inhibitori de proteazomi, transfer genic de IkB α)
Inhibitori de p38MAPK (SB 203850, SB 239063)
Inhibitori de PI3Kγ
Inhibitori de PPAR

Hipersecretia de mucus
Inhibitori de kinaza receptorului EGF (Gefitinib)
Inhibitori de CACC (Acid nuflumic, MSI 1956)

Fibroza
Inhibitori de kinaza receptorului TGFβ1
Inhibitori de FGF 105
Inhibitori de PAR2
 Obiective ale tratamentului pentru BPOC

Proteinaze
Antiproteinaze endogene (α1-antitripsina, SLPI, TIMP, elafina)
Inhibitori de NE
Inhibitori de cystein-proteinaza
Inhibitori de MMP

Agenti de regenerare pulmonara

Acid retinoic (all-trans)
Agonisti de receptor γ al acidului retinoic
Celule stem
106
Tratamentul episodului acut BPCO
- etiologic
- - ce strategie adoptam
- simptomatic
- complicatiilor
BPCO

Lancet,aug. 2004
.
Tratamentul episodului acut BPCO
- complicatiilor
- - insuficienta respiratorie
- insuficienta cardiaca (cordul pulmonar)
- simptomatic
- complicatiilor
Tratamentul episodului acut BPCO
- masuri de recuperare
- - gimnastica respiratorie
- simptomatic
- complicatiilor
Tratamentul episodului acut BPCO
- chirurgical
- rezectia bulelor gigante de emfizem
- transplantul pulmonar