2.

Farmacocinetica generală
Medicamentele se administrează într-un anume loc bine definit (la nivelul tubului digestiv prin
înghiţire, subcutanat sau intramuscular prin injecţie, etc.) dar sunt destinate să acţioneze, cel mai adesea în
cu totul alt loc decât cel în care au fost administrate (ficat, inimă, creier, etc.). Este absolut evident că
medicamentele parcurg un anume drum în organism. Farmacocinetica este o parte a farmacologiei care
studiază drumul parcurs de medicamente în organism începând cu absorbţia, continuând cu distribuţia, şi
terminând cu eliminarea lor.

2.1.Traversarea membranelor biologice.

Organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-o serie de compartimente separate între ele prin
membrane biologice. Se pot delimita astfel de compartimente începând cu aparate şi sisteme, continuând
cu organe şi celule şi terminând cu organitele intracelulare. Traversarea membranelor biologice este un
proces care stă la baza tuturor proceselor farmacocinetice.
Membranele biologice au proprietăţi foarte diferite în funcţie de rolul lor funcţional. Unele au rol de
protecţie, cum este pielea, care are în mod evident un rol de barieră, având o permeabilitate mică pentru
substanţele venite din exterior. Altele, dimpotrivă, au o permeabilitate foarte crescută, cum este epiteliul
tubului digestiv care este specializat pentru absorbţie. Există şi situaţii de membrane biologice a căror
permeabilitate este controlată, cum este epiteliul tubului colector de la nivelul nefronului a cărui
permeabilitate pentru apă este controlată de vasopresină. În esenţă însă, la baza tuturor membranelor
biologice stau membranele celulare. Acestea sunt structuri bimolecular lipidice care separă de regulă medii
apoase şi care sunt traversate de o serie de pori apoşi, în general de dimensiuni mici. Medicamentele pot
traversa aceste membrane biologice pe mai multe căi, pasiv sau prin mecanisme active, în funcţie de
particularităţile lor biochimice. Pot interveni procese care nu necesită consum de energie, cum sunt filtrarea
sau difuziunea pasivă, sau fenomene care necesită consum de energie cum sunt transportul activ,
difuziunea facilitată, sau, mai rar, pinocitoza.
Difuziunea pasivă presupune trecerea, fără consum de energie, a medicamentului direct prin masa
bimolecular lipidică, în sensul gradientului de concentraţie, în principiu până când se egalează concentraţiile
de medicament în cele două compartimente separate de membrana biologică implicată. Difuziunea este cu
atât mai intensă cu cât gradientul de concentraţie este mai mare şi cu cât medicamentul este mai liposolubil.
Totuşi, în oarecare măsură medicamentul trebuie să fie şi liposolubil, altfel medicamentul se dizolvă în
membrana celulară şi rămâne cantonat la acest nivel fără să treacă în celălalt compartiment apos.
Difuziunea pasivă este probabil cel mai important mecanism prin care medicamentele traversează
membranele biologice.
Filtrarea presupune trecerea, fără consum de energie, a medicamentului prin intermediul porilor
apoşi ai membranelor, în sensul gradientului de concentraţie. Filtrarea interesează medicamentele
hidrosolubile şi depinde de gradientul de concentraţie precum şi de numărul şi de dimensiunea porilor
apoşi. Majoritatea membranelor celulare au pori de dimensiuni mici (cca. 6-8 Å) care permit trecerea
numai pentru medicamente de dimensiuni cu masa moleculară foarte mică (sub 100), ceea ce este rar
întâlnit în domeniul medicamentului. Totuşi, la nivelul majorităţii capilarelor există pori de dimensiuni
relativ mari (60-80 Å) care permit trecerea majorităţii medicamentelor, dacă nu sunt legate de proteinele
plasmatice. Filtrarea poate fi favorizată de existenţa unui flux apos prin intermediul acestor pori. În acest
sens, existenţa unor diferenţe transmembranare de presiune osmatică poate favoriza sau îngreuna filtrarea
în funcţie de sensul acestor diferenţe.
Transportul activ, presupune existenţa unui transportor specific care se leagă stereospecific cu
medicamentul la una din suprafeţele membranare formând un complex medicament-transportor. Acesta
traversează membrana şi se desface la celălalt pol eliberând medicamentul şi activând transportorul.
Trecerea se face cu consum de energie şi împotriva gradientului de concentraţie. Transportul activ este
saturabil, având o valoare maximă care nu poate fi depăşită, în funcţie de numărul de molecule
transportoare disponibile. Transportul activ depinde de asemenea de disponibilul energetic al sistemului.
O formă aparte de transport activ o reprezintă difuziunea facilitată care este în fapt un transport
activ realizat în sensul gradientului de concentraţie.
O formă rar întâlnită de traversare a membranelor biologice o reprezintă pinocitoza care presupune
formarea la exteriorul celulelor a unor vezicule care înglobează medicamentul şi internalizarea acestora cu
eliberarea consecutivă a medicamentului.
Cel puţin în cazul difuziunii pasive care este cel mai frecvent mecanism implicat în traversarea
membranelor biologice, un parametru fizico-chimic de importanţă majoră îl reprezintă solubilitatea
medicamentului. Cu cât un medicament este mai nepolar, şi prin urmare mai liposolubil, cu atât traversează
cu mai multă uşurinţă membranele prin difuziune.
O problemă relativ delicată o pun medicamentele capabile să disocieze în soluţie, caz foarte
frecvent întâlnit în terapeutică. Cu cât un medicament disociază mai mult, cu atât devine mai hidrosolubil,
mai puţin liposolubil şi, deci, cu şanse mai mici de a traversa membranele biologice prin difuziune.
Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al substanţei (pKa ) şi de pH-ul mediului în
care este dizolvată aceasta. Existenţa unor compartimente cu pH diferit realizează adevărate direcţionări
ale difuziunii medicamentelor.
Pentru o substanţă acidă care disociază în soluţie apoasă conform reacţiei chimice:

AH <=> A- + H+ (1)

unde AH este substanţa nedisociată (protonată), iar A- şi H+ sunt componentele disociate în soluţie, există
ecuaţia Henderson-Hasselbalch care arată că:
[AH]
log = pKa – pH (2)
[A-]
în care [AH] este concentraţia formei nedisociate, iar [A -] concentraţia formei disociate şi care este
echivalentă din punct de vedere matematic cu relaţia:
[A-]
= 10(pH-pKa) (3)
[AH]
Cu cât pH-ul mediului este mai mic decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul este mai puţin
disociat, mai nepolar, adică mai liposolubil şi deci traversează cu mai multă uşurinţă membranele biologice
şi invers, cu cât pH-ul mediului este mai mare decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul disociază,
este mai polar adică mai hidrosolubil şi deci traversează mai greu membranele biologice. Dacă luăm
exemplul acidului acetilsalicilic (AAS), care are pKa =3,5, şi îi calculăm proporţia formei disociate în sucul
gastric, la pH=1,5 şi în sânge la pH=7,4, obţinem următoarele valori:
- în sucul gastric: [AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10 (1,5-3,5) = 10(-2) = 1/100, deci 99 % din
molecule sunt nedisociate, nepolare, putând să traverseze membranele biologice.
- în sânge:[AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10 (7,4-3,5) = 10(3, 9) = aprox.10000/1, adică numai 1
moleculă din 10000 este nedisociată, capabilă să traverseze membrana celulară, restul fiind polare,
neliposolubile.
Aceasta presupune că acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurinţă prin difuziune din lumenul gastric
în sânge, dar trece foarte greu invers, din sânge către lumenul gastric.
Astfel de diferenţe de pH de o parte şi de alta a membranelor biologice crează un sens al mişcării
medicamentelor în organism, prin diferenţele de presiune de difuziune pe care le realizează. pH-ul acid
creşte gradul de disociere a bazelor slabe şi scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin creşte gradul de
disociere al acizilor slabi şi scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este posibilă modificarea în scop
terapeutic a pH-ului anumitor compartimente în vederea dirijării circulaţiei medicamentelor.. Este foarte
bine cunoscut în toxicologie că alcalinizarea urinii favorizează eliminarea medicamentelor acide, pe când
acidifierea sa, pe a celor alcaline, în ambele cazuri prin creşterea proporţiei formei polare, hidrosolubile, şi
scăderea consecutivă a reabsorbţiei tubulare.

2.2. Absorbţia medicamentelor

Absorbţia medicamentelor reprezintă procesul prin care acestea părăsesc locul administrării pentru
a pătrunde în sânge şi este un parametru esenţial pentru alegerea căii de administrare a medicamentelor. Cu
excepţia situaţiilor în care medicamentele se administrează direct în torentul sanguin (intravenos sau, mai
rar, intraarterial), când nu putem vorbi despre absorbţie, absorbţia presupune traversarea unor membrane
biologice. Medicamentele liposolubile şi cele cu dimensiuni mici ale moleculelor, de regulă se absorb bine
indiferent de calea de administrare, cu condiţia să nu fie inactivate la locul administrării. Absorbţia este cu
atât mai bună cu cât la locul administrării realizează o concentraţie mai mare, suprafaţa de absorbţie este
mai mare şi vascularizaţia este mai bogată.
Cel mai adesea medicamentele se administrează pe cale orală, considerată cea mai convenabilă cale
de administrare. Absorbţia după administrare orală poate fi influenţată de o serie de factori locali. Unele
medicamente sunt inactivate de aciditatea gastrică (ex. penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive
(polipeptidele şi glucidele sunt digerate de pepsină, tripsină şi, respectiv, amilază, catecolaminele sunt
distruse de o serie de sulfataze intestinale, etc). Uneori pot fi inactivate chimic de medicamente sau
alimente administrate concomitent (tetraciclinele formează chelaţi neabsorbabili cu ionii de calciu,
magneziu, aluminiu şi fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate). Dacă
sunt nepolare, liposolubile, se absorb în general repede şi complet. Dacă sunt însă polare, absorbţia lor este
cu atât mai mică cu cât polaritatea este mai mare. Când polaritatea este intermediară absorbţia este
parţială, dar dacă este suficient de bună poate permite administrarea orală. În aceste din urmă cazuri însă
absorbţia poate fi influenţată de motilitatea tubului digestiv: creşte când tranzitul este încetinit şi scade
când este accelerat.
Administrarea prin injectare parenterală este considerată în general cale de administrare
alternativă, apelându-se la ea când nu este posibilă sau nu este avantajoasă administrarea orală:
medicamente care nu se absorb (sau nu se absorb suficient) sau sunt distruse în tubul digestiv, bolnavi
necooperanţi, necesitatea unui efect foarte rapid şi intens, contraindicaţie pentru administrare orală, etc.
Administrarea intravenoasă nu presupune absorbţie şi se consideră că întreaga cantitate de medicament
injectată ajunge în circulaţia sanguină chiar din momentul administrării. Ea realizează concentraţii sanguine
foarte înalte şi rapide fiind considerată în general extrem de eficace în urgenţe, dar şi foarte periculoasă.
Pentru a permite medicamentului să se dizolve în tot sângele, se recomandă de obicei ca administrarea să
se facă lent, în nici un caz în mai puţin de 1 minut. Pe această cale se administrează numai soluţii apoase (în
cazul soluţiilor uleioase există risc de embolie), deci medicamentul trebuie să fie hidrosolubil.
Administrarea intramusculară şi subcutanată presupune absorbţie care poate fi influenţată în principal
de natura medicamentului şi de vascularizaţia zonei. În cazul injectării intramusculare absorbţia este mai
rapidă decât în cazul administrării subcutanate, muşchiul fiind mult mai bine vascularizat. Scăderea
timpului de circulaţie în insuficienţa cardiacă sau în insuficienţa circulatorie acută poate să scadă absorbţia.
Soluţiile apoase se absorb mai bine decât suspensiile sau soluţiile uleioase, acestea din urmă realizând
adevărate depozite la locul injectării, din care medicamentul se absoarbe lent, pe o perioadă lungă de timp.
Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual, intranazal,
intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizată (dacă se face abstracţie de
medicamentele cu acţiune locală) şi se apelează la ea, în general, în cazul unor medicamente care se
metabolizează foarte mult la prima trecere prin ficat, pentru a şunta circulaţia portală (ex. nitroglicerina),
sau în cazul unor substanţe care sunt distruse în tubul digestiv (catecolamine, vasopresină, etc). O
absorbţie foarte rapidă, dacă medicamentul este liposolubil şi de dimensiuni mici, o realizează
administrarea pe cale inhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizată (în anesteziologie, de
exemplu), cu excepţia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a căror destinaţie este însă să rămână la
locul administrării, nu să se absoarbă).
Din punctul de vedere al medicului terapeut, un parametru relativ larg utilizat în legătură cu
absorbţia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezintă procentul de medicament din cantitatea administrată
disponibil pentru acţiune (în principiu medicamentul ajuns în circulaţia sistemică). Pentru calcularea acestui
parametru se porneşte de la convenţia că în cazul administrării intravenoase biodisponibilitatea este 100 %
şi se calculează cât medicament este disponibil pentru acţiune în cazul altor administrări, comparativ cu
administrarea intravenoasă. Atunci când biodisponibilitatea este mai mică de 100% intervin pierderi:
distrugere ale medicamentului la locul administrării, absorbţie incompletă (medicamente parţial polare),
metabolizare a medicamentului la prima trecere prin ficat (fenomen de prim pasaj hepatic) în cazul
administrării orale, etc.
Biodisponibilitatea poate fi influenţată de forma farmaceutică. Soluţiile au în general o
biodisponibilitate mai bună decât comprimatele. În cazul comprimatelor biodisponibilitatea poate să varieze
de la o firmă producătoare la alta, cel mai adesea în funcţie de excipient (material inert din punct de vedere
biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice) sau de modul de preparare a formei
farmaceutice. Formele micronizate asigură în general o absorbţie foarte bună. Uneori pot să existe
diferenţe chiar de la o şarjă de fabricaţie la alta în cadrul aceleiaşi firme. Există situaţii în care presiunea cu
care au fost comprimate pulberile pentru a se obţine comprimatele influenţează biodisponibilitatea. Cel mai
adesea însă aceste diferenţe de biodisponibilitate nu sunt semnificative clinic. Pentru medicamentele
susceptibile să prezinte diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte biodisponibilitatea (în general
medicamente parţial hidrosolubile, mai ales dacă sunt importante din punct de vedere terapeutic)
autorităţile naţionale de reglementare a medicamentului (în Romania Agenţia Naţională a Medicamentului)
impun firmelor producătoare de medicamente generice să efectueze studii de bioechivalenţă prin care să
demonstreze că medicamentul propus spre autorizare realizează aceeaşi concentraţie sanguină care persistă
aceeaşi perioadă de timp ca şi medicamentul original. În general se acceptă că medicamentele
bioechivalente sunt interschimbabile. Pentru a evita diferenţa de biodisponibilitate între serii se impune
producătorilor să respecte Regulile de Bună Practică de Fabricaţie (Good Manufactory Practice –GMP).
 Biodisponibilitatea poate fi influenţată şi de starea pacientului: poate fi modificată în afecţiuni ale
tubului digestiv, iar pentru medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi crescută în
insuficienţa hepatică sau în cazul micşorării debitului circulator al ficatului (insuficienţa cardică,
hipertensiune portală etc.).

2.3. Distribuţia medicamentelor

După ajungerea lor în sânge, medicamentele sunt vehiculate de acesta către diverse aparate şi
sisteme distribuindu-le în întreg organismul. Rareori medicamentele se distribuie uniform în organism. Cel
mai adesea ele se concentrază preferenţial în diverse compartimente ale acestuia şi nu reuşesc să pătrundă
în altele. În cazul în care medicamentele se distribuie în mod uniform, organismul poate fi considerat un
singur compartiment şi se vorbeşte depre modelul farmacocinetic monocompartimental. Alteori însă
medicamentele se distribuie în două sau mai multe compartimente, astfel încât se vorbeşte despre modele
bi- sau tricompartimentale. Între aceste compartimente medicamentele trec cu o anume viteză într-un
sens şi cu altă viteză în celălalt până când se instalează echilibre dinamice care fac ca medicamentul să se
concentreze preferenţial în anumite zone realizând uneori adevărate depozite.
Unul din aceste compartimente conţine locul de acţiune farmacodinamică (receptorii farmacologici
asupra cărora acţionează medicamentul) şi poartă numele de compartiment central, fiind compartimentul
esenţial din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu mare implicare clinică este
compartimentul care conţine sângele. Dacă sângele se găseşte în compartimentul central există un
paralelism între evoluţia concentraţiei plasmatice şi intensitatea efectului farmacodinamic. Dacă sângele nu
este în compartimentul central nu mai există un astfel de paralelism, efectul putând să dureze mai mult sau
mai puţin decât persistenţa medicamentului în sânge. Antiinflamatoarele, spre exemplu, persistă mai mult în
zonele inflamate decât în sânge. Există şi situaţii în care medicamentele realizează depozite în diverse zone
ale organismului din care se eliberează lent ceea ce duce la o persistenţă îndelungată a efectului. Există şi
situaţii de modele tricompartimentale. Astfel se comportă, spre exemplu, medicamentele anestezice
generale intravenoase. Anestezicele generale intravenoase sunt medicamente foarte liposolubile. După
administrarea sa intravenoasă un astfel de medicament va pătrunde şi se va concentra foarte repede în
creier care este foarte bogat în lipide şi foarte bine vascularizat. Aceasta va realiza foarte rapid o
concentraţie foarte înaltă a medicamentului în creier responsabilă de efectul farmacologic caracteristic
(anestezia generală). Ulterior însă, prin intermediul sângelui, medicamentul se va redistribui iniţial în ţesutul
muscular şi ulterior în ţesutul adipos bogate în lipide dar mult mai puţin vascularizate. Această redistribuire
va scădea concentraţia medicamentului în creier ceea ce va face să înceteze efectul farmacologic (efectul
lor este de scurtă durată). Este de remarcat însă că dispariţia efectului farmacologic este datorată
redistribuirii medicamentului din creier către ţesutul adipos şi nu eliminării sale din organism. Dacă se
administrează doze repetate frecvent se ajunge la o saturare a ţesutului adipos care va împiedica
redistribuirea, ceea ce face ca efectul să crescă periculos de mult atât în ceea ce priveşte intensitatea cât şi
în ceea ce priveşte durata acestuia.
Foarte multe medicamente se leagă de proteinele plasmatice. De regulă medicamentele se leagă
reversibil de albumine, iar forma legată este inactivă, disponibilă pentru acţiune fiind numai forma liberă,
nelegată. Forma liberă este cea care pătrunde în diverse ţesuturi şi organe şi tot ea este cea care se elimină
din organism prin metabolizare sau excreţie urinară. Între forma liberă şi cea legată se stabileşte însă un
echilibru dinamic, astfel încât proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de
medicament din organism. Cu cât un medicament se leagă mai mult de proteinele plasmatice, cu atât
concentraţia formei libere va fi mai mică, medicamentul va fi mai puţin activ în sânge şi va trece mai puţin
spre ţesuturi. Hipoalbuminemia (care poate să apară în sindromul nefrotic, în insuficienţa hepatică, etc)
poate creşte toxicitatea medicamentelor prin creşterea concentraţiei formei libere. De asemenea, poate
creşte concentraţia formei libere în cazul administrării concomitente de medicamente care se leagă în
procent mare de aceleaşi proteine, una din substanţe deplasând-o pe cealaltă şi crescându-i efectul
farmacodinamic. Spre exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul fenilbutazonei sau
indometacinului pot să crească intensitatea de acţiune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul
acenocumarolului, crescând riscul de sângerări grave.
Alte depozite se constituie în funcţie de particularităţile medicamentului. Medicamentele foarte
liposolubile se pot depozita în ţesutul adipos. Fiind slab vascularizat ţesutul adipos realizează depozite
care se saturează lent şi eliberează ulterior medicamentul, de asemenea lent, pe o perioadă lungă de timp.
Medicamentele hidrosolubile se pot acumula în lichidul de edem, atunci când acesta există, ceea ce poate
face necesar să se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, când bolnavul
este edemaţiat, doze care, eventual, să devină toxice când a dispărut edemul. Asemenea treceri de la doza
eficace la doza toxică nu sunt posibile însă decât în cazul utilizării unor doze relativ mari de medicamente
cu indice terapeutic mic.

2.4. Eliminarea medicamentelor.

Majoritatea medicamentelor se elimină din organism prin excreţie urinară sau metabolizare
hepatică. Alte căi de eliminare sunt posibile, dar reprezintă excepţii: metabolizarea sub influenţa unor
enzime sanguine (pseudocolinesteraza de exemplu metabolizează suxametoniul), eliminarea prin fanere
(păr, unghii, cu importanţă toxicologică în cazul arsenicului, sau cu importanţă terapeutică în cazul
antimicoticelor), eliminarea prin salivă (importantă pentru tratamentul unor afecţiuni stomatologice, sau
pentru dozarea medicamentului), eliminarea prin laptele matern (cu implicaţii pentru sugar în cazul tratării
femeilor care alăptează), eliminarea prin respiraţie (importantă în cazul substanţelor volatile sau pentru
determinarea indirectă a alcoolemiei) etc.
Eliminarea medicamentelor prin excreţie urinară se supune regulilor generale de funcţionare a
rinichiului şi poate interesa medicamentul ca atare sau produşii de metabolism ai acestuia. Excreţia urinară
a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerulară sau/şi secreţie tubulară. Cu cât un medicament se
leagă mai puţin de proteinele plasmatice cu atât va filtra mai mult glomerular, cel mai adesea
medicamentele având molecule de dimensiuni mici, filtrabile, dacă nu sunt legate de proteinele plasmatice.
Dacă medicamentul este liposolubil, va suferi procese intense de reabsorbţie tubulară, eliminarea sa
urinară fiind limitată, sau invers, dacă este hidrosolubil, reabsorbţia tubulară va fi minimă, ajungând să se
elimine poate chiar toată cantitatea filtrată glomerular.
În principiu se apreciază că excreţia urinară este principalul mod de eliminare a medicamentelor
hidrosolubile din organism. Acestea, pe de o parte se leagă puţin de proteinele plasmatice şi filtrează mult
glomerular, pe de altă parte, fiind polare, nu se reabsorb tubular astfel încât toată cantitatea filtrată
glomerular se elimină ca atare prin urină. Aceasta face ca în caz de insufucienţă renală să crească riscul de
toxicitate a acestor medicamente necesitând o adaptare a dozelor şi a intervalului între administrări, în
funcţie de gradul insuficienţei renale.
Medicamentele liposolubile se elimină puţin prin excreţie urinară. Pe de o parte se leagă mult de
proteinele plasmatice şi nu filtrează glomerular, pe de altă parte, fiind liposolubile, se reabsorb mult tubular
astfel încât numai o mică parte din cantitatea filtrată glomerular ajunge să se elimine prin urină.
Medicamentele liposolubile se elimină de obicei prin metabolizare hepatică. Trebuie avut însă în vedere că
nici medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică nu sunt întotdeauna complet lipsite de riscuri
în caz de insuficienţă renală: dacă prin metabolizare rezultă produşi activi biologic, eventual toxici,
eliminarea acestora poate fi diminuată ceea ce conduce la creşterea riscului de reacţii adverse.
Fig.nr.2.1. Reprezentare schematică a metabolizării medicamentelor. Medicamentul liposolubil pătrunde în reticulul
endoplasmic unde, sub influenţa enzimelor microzomiale, suferă procese metabolice de fază 1 rezultând compuşi
activi chimic care ulterior sunt conjugaţi în citoplasmă (face excepţie glucuronoconjugarea care are loc în reticulul
endoplasmic). Compuşii conjugaţi polari se elimină apoi prin excreţie urinară.

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc în diverse structuri (sânge, mucoasa tubului
digestiv, etc.) dar în imensa majoritate a cazurilor metabolizarea are loc în ficat. Sunt eliminate prin
metabolizare de obicei medicamentele liposolubile. Pe de o parte deoarece acestea nu se pot elimina prin
excreţie urinară (a se vedea mai sus), pe de altă parte deoarece, fiind liposolubile, străbat cu uşurinţă
membranele biologice ajungând astfel în interiorul reticulului endoplasmic unde se găsesc enzimele capabile
să le metabolizeze.
Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este completă, până la bioxid de carbon şi apă. Cel
mai adesea în urma metabolizării rezultă substanţe cu polaritate crescută care se pot elimina mai uşor prin
excreţie urinară.
De obicei, metabolizarea medicamentelor se face în 2 faze. Într-o primă fază au loc procese de
oxidare, reducere sau hidroliză în urma cărora rezultă compuşi mai activi din punct de vedere chimic.
Această fază se desfăşoară de obicei în interiorul reticulului endoplasmic sub acţiunea aşa-numitelor
enzime microzomiale (noţiune de ordin experimental, microzomii fiind în fapt fragmente de reticul
endoplasmic obţinute prin centrifugare). De precizat că această activare chimică nu presupune şi o activare
farmacologică, un compus activ din punct de vedere chimic nefiind întotdeauna şi activ din punct de vedere
farmacologic. Într-o a doua fază, compuşii activi chimic rezultaţi din prima fază sunt supuşi unui proces de
sinteză, care constă de regulă dintr-un proces de conjugare (sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare,
etc.). Această a doua fază are loc de obicei în citoplasmă, cu excepţia glucuronoconjugării, uridindifosfat-
glucuronil-transferaza fiind o enzimă microzomială. Uneori, dacă medicamentul este suficient de activ
chimic suferă direct reacţiile celei de-a doua faze, fără să mai fie necesar un proces specific primei faze.
Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substanţe inactive din punct de vedere biologic, deci
are loc un proces de inactivare biologică. Există însă şi situaţii când în urma metabolizării rezultă substanţe
cu aceeaşi activitate biologică, dar mai polare, precum există şi situaţii în care în urma metabolizării rezultă
substanţe mai active biologic decât medicamentul iniţial, având deci loc un proces de bioactivare. În unele
situaţii avem de-a face cu substanţe complet inactive din punct de vedere biologic care devin active în
organism prin bioactivare. Aceste substanţe se numesc de obicei promedicamente sau prodroguri. Astfel
este cazul fenacetinei, inactivă ca atare dar care se transformă în paracetamol, un analgetic activ, al
prednisonului, inactiv ca atare, care se transformă în prednisolon, activ, etc.
Din multitudinea de enzime implicate în procesele de metabolizare a medicamentelor un loc aparte
îl ocupă complexul cunoscut sub numele de citocrom P450. Acesta reprezintă un grup foarte numeros de
izoenzime care absorb lumina cu lungimea de undă de 450 nm codificate de gene foarte diferite.
Izoenzimele citocromului P450 se notează de obicei cu sigla CYP urmată de o cifră, apoi de o
majusculă (A,B,C,D, etc.) şi ulterior de alte una sau 2 cifre. Prima cifră reprezintă familia de gene care
codifică enzima, majuscula reprezintă subfamilia de gene, iar ultima cifră reprezintă gena numerotată în
ordinea descoperirii sale. La om au fost descrise peste 50 de izoenzime, nu toate implicate în metabolizarea
medicamentelor, dar mult mai multe izoenzime au fost descrise la animale şi mai ales la plante. Multe din
formele descrise la animale nu există la om, ceea ce face ca particularităţile de metabolizare a
medicamentelor la animale să nu se regasească la om, astfel încât datele obţinute în farmacologia non-
clinică să nu fie întotdeauna superpozabile cu datele de farmacocinetică clinică. Există şi izoforme ale
citocromului P450 care există numai la anumite populaţii sau grupe de populaţii umane, ceea ce explică
unele particularităţi farmacocinetice care apar la anumite persoane, iar uneori chiar fenomene de
idiosincrazie.
Citocromul P450
CYP <cifră>< literă>< cifră>

Familia de gene Subfamilia de gene Gena

1 – 51 A– T E. Coli 0 gene
(pentru unele familii) M. tuberculosis 20 gene
Om 55 gene
Plante peste 280 gene
Exemple de izoenzime ale citocromului P450 prezente la om:
CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
CYP2A6, CYP2A7, CYP2A8, CYP2A13, CYP2B6, CYP2B7, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C10, CYP2C17, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2D7, CYP2D8, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J1
CYP3A3, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7
CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2
CYP5A1
CYP7A1
CYP8
CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17A1
CYP19
CYP21A1, CYP21A2, CYP21B
CYP24
CYP27
CYP51P1, CYP51P2
Fig. nr. 2.2. Denumirea izoenzimelor citocromului P450 şi câteva exemple de izoenzime ale citocromului P450
prezente la om. Sunt subliniate izoenzimele citocromului P450 implicate în metabolizarea medicamentelor.
Activitatea citocromului P450 poate fi influenţată de anumite substanţe chimice, medicamente sau
de altă natură (toxice, poluanţi atmosferici, etc). Unele din aceste substanţe cresc activitatea respectivelor
enzime, ceea ce grăbeşte metabolizarea propriei molecule sau a altor molecule, de obicei înrudite din punct
de vedere chimic. Fenomenul este cunoscut sub numele de inducţie enzimatică dacă se referă la
metabolizarea altor medicamente, sau autoinducţie dacă se referă la metabolizarea propriei molecule. Alte
substanţe chimice scad activitatea enzimelor îngreunând metabolizarea anumitor medicamente, fenomen
cunoscut sub numele de inhibiţie enzimatică. Fenomenele de inducţie sau inhibiţie enzimatică se adresează
de obicei unei anumite izoenzime şi nu citocromului P450 în ansamblul său.
Tabel 2.1. Exemple de medicamente substrat ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (care sunt metabolizate
de această izoenzimă), medicamente inductoare ale acestei izoenzime (care îi cresc activitatea) şi medicamente inhibitoare
ale respectivei izoenzime (care îi scad activitatea).
Medicamente substrat al izoenzimei Medicamente Medicamente inhibitoare
inductoare ale ale izoenzimei
izoenzimei
Alcaloizi din vinca, Alcaloizi ergot, Alfentanil, Alprazolam, Carbamazepină Anastrozol
Amiodaronă, Amitriptilină, Amlodipină, Anastrozol, Astemizol, Fenilbutazonă Chinidină
Atorvastatină, Bepridil, Busulfan, Cannabinoizi, Carbamazepină, Fenitoină Cimetidină
Cerivastatină, Chinidină, Chinină, Ciclofosfamidă, Ciclosporină, Fenobarbital Claritromicină
Cimetidină, Cisapridă, Clindamicină, Clonazepam, Clorpromazină, Glucocorticoizi Clotrimazol
Cocaină, Codeină, Contraceptive orale, Cortisol, Dapsonă, Primidonă Danazol
Delavirdină, Dexametazonă, Dextrometorfan, Diazepam, Diltiazem, Rifabutină Delavirdină
Disopiramidă, Docetaxel, Donepezil, Doxorubicină, Enalapril, Rifampicină Diltiazem
Eritromicină, Estrogeni oral, Etinilestradiol, Etoposidă, Sulfinpirazonă Eritromicină
Etosuximidă, Felodipină, Fentanil, Fluconazol, Flutamidă, Fluconazol
Granisetron, Hidrocodonă, Hidrocortison, Ifosfamidă, Imipramină, Fluoxetină
Indinavir, Isotretinoin (retinoizi), Isradipină, Itraconazol, Fluvoxamină
Ketoconazol, Lansoprazol, Lidocaină, Loratadină, Losartan, Indinavir
Lovastatină, Miconazol, Midazolam, Nelfinavir, Nicardipină, Itraconazol
Nimodipină, Nisoldpină, Nitrendipină, Ondansetron, Paclitaxel, Ketoconazol
Paracetamol, Pimozidă, Pravastatină, Prednison, Progesteron, Metronidazol
Propafenonă, Rifabutină, Rifampicină, Ritonavir, Salmeterol, Miconazol
Saquinavir, Sertralină, Sildenafil citrat, Simvastatină, Sufentanil, Nelfinavir
Tacrolimus, Tamoxifen, Teofilină, Terfenadină, Testosteron, Nevirapină
Tiagabină, Tretinoin, Triazolam, Troleandomicină, Verapamil, Norfluoxetină
Vinblastină, Vincristină, Warfarină, Yohimbină, Zileuton Omeprazol
Paroxetină
Propoxifen
Ranitidină
Ritonavir
Saquinavir
Sertindolă
Troleandomicină
Zafirlukast
Zileuton

În esenţă se poate aprecia că medicamentele cu structură polară, hidrosolubile, se elimină dominant

prin excreţie urinară, iar medicamentele, nepolare, liposolubile, se elimina dominant prin metabolizare
hepatică. Capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de bagajul enzimatic al
acestui organ şi de structura chimică a medicamentului. Pentru anumite medicamente ficatul are capacitatea
să metabolizeze complet medicamentul respectiv la prima trecere a acestuia prin ficat, fenomen cunoscut
sub numele de fenomen de prim pasaj hepatic. Medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj
hepatic sunt de regulă inactive dacă se administrează pe cale orală (prin înghiţire), deoarece prin absorbţie
trec în vena portă care le transportă la ficat unde sunt complet inactivate. Asemenea medicamente fie se
administrează pe alte căi de administrare, fie, uneori, se administrează în doze foarte mari care depăşesc
capacitatea de metabolizare a ficatului. Dacă se administrează pe căi de administrare care presupun o
evitare a circulaţiei portale (obişnuit se spune că scurtcircuitează sau şuntează circulaţia hepatică),
persistenţa acestor medicamente în organism este de scurtă durată (de ordinul minutelor). În asemenea
situaţii prelungirea duratei persistenţei medicamentului în organism este posibilă numai printr-un sistem de
administrare continuă - sisteme care asigură o absorbţie continuă controlată de la locul administrării,
perfuzie intravenoasă, etc. – şi în general durata efectului este aproximativ egală cu durata absorbţiei sau
administrării în cazul perfuziei.

2.5. Parametrii farmacocinetici.

Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametrii măsurabili direct
(parametrii farmacocinetici primari) sau calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametrii
farmacocinetici secundari). Probabil că, din punctul de vedere al clinicianului, cei mai importanti parametrii
farmacocinetici sunt concentraţia plasmatică, volumul aparent de distribuţie, clearance-ul şi timpul de
înjumătăţire al medicamentului.

2.5.1. Concentraţia plasmatică

Concentraţia plasmatică (Cp) a medicamentului este principalul parametru farmacocinetic primar,
ea obţinându-se în urma măsurării directe, prin diverse metode (chimice, imunologice, radiochimice, etc), a
concentraţiei realizată de medicament în plasmă.

Fig. nr. 2.3. Evoluţia în timp a concentraţiei plasmatice a unui medicament după administrarea
intravenoasă (i.v.) şi după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie (orală, i.m., s.c., etc.).
Se constată că după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie vârful concentraţiei plasmatice
se atinge mai târziu dar eliminarea se face după aceeaşi cinetică.
Concentraţia plasmatică a unui medicament variază în timp. După administrarea intravenoasă a unei
doze unice Cp creşte brusc, apoi scade treptat tinzând către 0 după un model exponenţial. După o
administrare care presupune absorbţie (oral, subcutanat, intramuscular, etc), Cp creşte pe măsură ce
medicamentul se absoarbe de la locul administrării, atinge un maxim şi apoi scade progesiv ca în cazul
administrării intravenoase. Datorită acestor variaţii temporale, Cp se măsoară în dinamică. Pentru
comparaţii între bolnavi, între medicamente sau între diferite căi de administrare pentru acelaşi medicament
se utilizează parametrii sintetici ai Cp cum ar fi vârful concentraţiei plasmatice sau aria de sub curba
variaţiei în timp a concentraţiei plasmatice (ASC în limba română sau AUC în limba engleză). În general
ASC a unui medicament este considerată o măsură a expunerii unei perdoane la medicamentul
respectiv.
Dacă medicamentul se distribuie după un model farmacocinetic monocompartimental sau dacă
receptorii şi sângele sunt în acelaşi compartiment în cazul modelelor farmacocinetice bi- şi
tricompartimentale, concentraţia plasmatică a medicamentului evoluează paralel cu intensitatea efectului
terapeutic sau toxic, putând fi un instrument de lucru util îndeosebi în cazul medicamentelor cu indice
terapeutic mic. Concentraţia plasmatică permite de asemenea calcularea a o serie de alţi parametrii
farmacocinetici secundari cum ar fi volumul aparent de distribuţie, biodisponibilitatea, clearance-ul, etc.

2.5.2. Volumul aparent de distribuţie

Cunoscându-se concentraţia plasmatică şi doza administrată intravenos se poate calcula volumul
aparent de distribuţie Vd al unui medicament după formula:
D
Vd = (4)
Cp
unde Vd = volumul aparent de distribuţie, D = doza administrată iar Cp = concentraţia plasmatică realizată
în urma administrării dozei D.
Acest parametru oferă date informative privind distribuirea medicamentului în organism. Dacă se
obţin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale organismului se poate aprecia că
medicamentul se distribuie în principal în acele compartimente. Spre exemplu, pentru un bărbat de 70 kg,
volumul plasmei este de aproximativ 3 l, volumul sângelui total de 5,5 l, volumul apei extracelulare de 12 l,
iar volumul întregii ape din organism de 42 l. Dacă se obţin valori mult mai mari decât volumul întregii ape
din organism (de pildă în jur de 700 l în cazul digoxinei) se poate aprecia că medicamentul realizează
depozite în organism, fără să se poată preciza unde sunt situate acele depozite.
Volumul aparent de distribuţie calculat pe baza concentraţiei plasmatice realizată în urma
administrării intravenoase a unui medicament este o constantă pentru medicamentul şi bolnavul respectiv.
Dacă după administrarea medicamentului pe altă cale decât cea intravenoasă se obţin volume de distribuţie
mai mari, rezultă că medicamentul înregistrează pierderi în procesul de absorbţie, ceea ce permite
calcularea biodisponibilităţii medicamentului şi adaptarea dozelor pentru fiecare cale de administrare.

2.5.3. Biodisponibilitatea
După cum se arăta mai sus, biodisponibilitatea reprezintă procentul, din cantitatea de medicament
administrată, disponibil pentru acţiune. Dacă se cunoaşte concentraţia plasmatică (Cp) şi volumul aparent
de distribuţie (Vd) se poate calcula cantitatea totală de medicament din organism (Q):
Q = Vd x Cp (5)
Pentru calcularea biodisponibilităţii se porneşte de la premisa că în cazul administrării intravenoase
toată cantitatea de medicament administrată este disponibilă pentru acţiune, deci biodisponibilitatea în
acest caz este 100%. În acest context, pentru oricare altă cale de administrare, care presupune în general
procese de absorbţie, biodisponibilitatea procentuală (Bd%) va fi:
Qx Vd x Cpx Cpx
Bd% = x 100 = x 100 = x 100 (6)
Qiv Vd x Cpiv Cpiv
unde Qx şi Cpx reprezintă cantitatea şi, respectiv, concentraţia plasmatică a medicamentului pentru calea de
administrare luată în consideraţie (oral, intramuscular, etc.) iar Qiv şi Cpiv , pentru calea de administrare
intravenoasă.
Foarte importrant este momentul determinării concentraţiei plasmatice şi de aceea, fie se apelează
la vârful concentraţiei plasmatice, fie, cel mai bine, se face apel la aria de sub curba de variaţie în timp a
concentraţiei plasmatice (ASC). În acest ultim caz formula biodisponibilităţii devine:
ASC x
Bd% = x 100 (7)
ASC iv
Valori mici ale biodisponibilităţii presupun de regulă pierderi de medicament, fie în procesul de
absorbţie, din considerente care ţin de substanţa activă, de forma farmaceutică sau de particularităţile
bolnavului, fie pe parcursul drumului străbătut de medicament de la locul administrării până în sânge (de
pildă, metabolizare la primul pasaj hepatic în cazul administrării orale).

2.5.4. Clearance-ul medicamentului

Clearance-ul unui medicament este probabil cel mai important parametru farmacocinetic. În clinică
se lucrează în mod obişnuit cu clearance-ul plasmatic al medicamentului care reprezintă volumul de
plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp şi se calculează pe baza variaţiei concentraţiei
plasmatice a medicamentului în timp după o administrare unică, conform formulei:
D
Cl = (8)
ASC
unde Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrată, iar ASC este aria de sub
curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare menţinerii constante
a unei anumite concentraţii plasmatice de medicament. Presupunând că dorim să menţinem constantă
concentraţia plasmatică de c mg/ml, rezultă că în fiecare minut se elimină din organism (c x Cl) mg, care
vor trebui substituite. Presupunând o absorbţie de 100%, doza necesară menţinerii constante a unei
concentraţii c, pentru un medicament al cărui clearance plasmatic este Cl, va fi:
D = c x Cl x t (9)
unde t este intervalul între administrări măsurat în minute.
 Aşa cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unui medicament nu ţine seama de
modul în care se elimină medicamentul din organism - prin metabolizare, prin excreţie urinară,etc. - şi de
aceea se mai numeşte şi clearance total. Clearance-ul total este format din suma clearance-urilor diferitelor
organe, prin clearance de organ înţelegând volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de
timp de către organul respectiv. Se apreciază că diferitele clearance-uri de organ sunt aditive, astfel încât se
poate scrie:

Cltotal = Clrenal + Clhepatic + Clalte organe (10)

Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsecă a organului de a epura un medicament,

numită în general clearance intrinsec (Clint) şi de debitul sanguin al organului respectiv (Qs), conform
ecuaţiei:
Clint
Clorg = Qs (11)
Q + Cl int
Aceasta arată că un organ epurează cu atât mai mult un medicament cu cât capacitatea sa
de epurare este mai mare şi cu cât este mai bine irigat. Când clearance-ul intrinsec este foarte mic raportat
la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea medicamentetului prin organul respectiv nu este
influenţată de debitul sanguin. Dacă însă capacitatea intrinsecă de epurare a unui medicament prin organul
respectiv este foarte mare, epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenţată de modificarea
debitului sanguin. Astfel se explică faptul că metabolizarea hepatică a medicamentelor care suferă un
fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scăzută în anumite situaţii patologice care scad debitul sanguin
hepatic, cum este, spre exemplu, insuficienţa cardiacă sau administrarea de medicamente care deprimă
contractilitatea cordului cum ar fi blocantele  adrenergice.
Întrucât parametrii funcţionali ai activităţii renale sunt mult mai uşor de investigat decât parametrii
funcţionali ai altor organe, obişnuit caracterul aditiv al clearance-urilor de organ se exprimă prin ecuaţia:
Cltotal = Clrenal + Clnerenal (12)
Aceasta permite apreciarea contribuţiei rinichilui la eliminarea unui anumit medicament din
organism. Spre exemplu, pentru digoxină, care are un clearance plasmatic de 130 ml/min şi se elimină 60%
prin excreţie urinară, clearance-ul renal este:
130 x 60/100 = 78 ml/min (13)
iar clearance-ul nerenal va fi:
130 - 78 = 52 ml/min (14)
deci influenţat mult de starea funcţională a rinichiului.
Comparând clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia
modul în care se elimină medicamentul prin excreţie urinară. Dacă cele două valori sunt egale,
medicamentul se comportă la fel cu creatinina - filtrează glomerular, dar nu se secretă şi nici nu se
reabsoarbe tubular, dacă clearance-ul medicamentului este mai mare decât clearance-ul creatininei intervin
şi fenomene de secreţie tubulară, iar dacă este mai mic, medicamentul se reabsoarbe tubular.
Presupunând că reabsorbţia tubulară se face în proporţie fixă din cantitatea de medicament filtrată
glomerular, putem aprecia clearance-ul medicamentului la un anume bolnav, în funcţie de valoarea
clearance-ului creatininei endogene la bolnavul respectiv. În exemplul de mai sus, clearance-ul renal al
digoxinei în funcţie de valoarea clearance-ului creatininei endogene va fi:
Clren.dig.b ClCr.b
= =>
Clren.dig.n ClCr.n

ClCr.b x Clren.dig.n Clren.dig.n

=> Clren.dig.b = = ClCr.b (15)
Cl Cr.n ClCr.n.
unde ClCr.b. este clearance-ul creatininei la bolnavul luat în consideraţie, ClCr.n. este clearance-ul normal al
creatininei, Clren.dig.n este clearance-ul renal al digoxinei la normal, iar Clren.dig.b. este clearance-ul renal al
digoxinei la bolnavul respectiv.
Asemenea calcule permit până la urmă calcularea unor doze adaptate de medicament în funcţie de
particularităţile funcţionale ale organelor de epurare ale bolnavului.

2.5.5. Cinetica eliminării medicamentelor

 Viteza eliminării medicamentelor din organism (V) poate fi definită ca variaţia cantităţii de
medicament (Q) în unitatea de timp (t):
Q 2 - Q1 Q dQ
V = = = (16)
t 2 - t1 t dt
ultima exprimare, sub formă derivată, referindu-se la viteza instantanee. Prin măsurători experimentale s-a
constatat că această viteză poate fi exprimată prin formula:
dQ
V= = k x Cn (17)
dt
unde k este o constantă, C este concentraţia medicamentului, iar n, puterea lui C, poartă numele de ordin al
ecuaţiei, iar prin extrapolare, ordin al reacţiei sau ordin al cineticii.
Dacă n=0 se vorbeşte despre o cinetică de ordinul 0, în care:
dQ
V= = k x C0 = k (18)
dt
Conform acestei ecuaţii, cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp este constantă, indiferent
cât medicament există în organism. Eliminarea unui astfel de medicament (de exemplu etanolul) durează cu
atât mai mult timp cu cât există o cantitate mai mare de medicament în organism.
Dacă n=1, vorbim despre o cinetică de ordinul I sau 1 în care:
dQ
V= =kxC (19)
dt
Dacă ţinem seama că C=Q/Vd, în care Vd este volumul aparent de distribuţie, şi facem înlocuirea,
obţinem:
dQ Q
=kx (20)
dt Vd
ecuaţie echivalentă din punct de vedere matematic cu:
dQ
Q k
= = constant (atât k cât şi Vd sunt constante) (21)
dt Vd
Conform acestei ecuaţii raportul dQ/Q, adică raportul între cantitatea de medicament eliminată şi cantitatea
totală de medicament din organism, este constant în timp. Acest raport se exprimă procentual şi poartă
numele de proporţie de epurare. Majoritatea medicamentelor se elimină după o astfel de cinetică de ordinul
I.

Fig. nr. 2.4. Reprezentarea evoluţiei concentraţiei plasmatice în timp a unui medicament care se elimină după o
cinetică de ordinul 1, după o doză unică şi după administrări repetate. În cazul administrărilor repetate, dacă administrarea
se face la intervale de timp mai mici decât de patru ori timpul de înjumătăţire, medicamentul se acumulează în organism
până când atinge o concentraţie care ulterior se menţine constantă, în platou .
Faptul că în unitatea de timp medicamentul se elimină într-o proporţie constantă din cantitatea
totală de medicament din organism, face ca timpul necesar epurării complete a medicamentului să nu
depindă de cantitatea acestuia în organism. Timpul necesar epurării complete a medicamentului din
organism tinde exponenţial către 0 şi este relativ dificil de determinat experimental. Mult mai comod de
determinat este însă timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2), definit ca timpul necesar pentru a se
reduce la jumătate concentraţia plasmatică. În cinetica de ordinul I acest parametru are o valoare constantă
pentru aceeaşi substanţă, indiferent de cantitatea totală de medicament din organism.
 În principiu, dacă după fiecare T1/2 concentraţia plasmatică ajunge la jumătate, teoretic aceasta nu
atinge niciodată valoarea 0, ci tinde către această valoare. După un timp de 4 ori mai mare dcât T 1/2
concentraţia plasmatică ajunge însă la 1/16 din valoarea iniţială, valoare considerată în general neglijabilă şi
de aceea se apreciază că un medicament se elimină complet din organism după un timp de patru ori
mai lung decât timpul de înjumătăţire
Dacă medicamentul se administrează la intervale de timp mai mici decât 4 x T 1/2, de fiecare dată
noua administrare se aplică peste o cantitate de medicament restantă, ceea ce face ca medicamentul să se
acumuleze în organism. În aceste condiţii, cantitatea totală de medicament din organism creşte progresiv şi,
odată cu ea, creşte de asemenea cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp, deoarece proporţia
de epurare nu se modifică. Această creştere este continuă până când cantitatea de medicament din
organism atinge o valoare atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acestei valori este egală cu doza
administrată. Din acel moment, doza administrată este egală cu cantitatea epurată între administrări, iar
cantitatea totală de medicament din organism se menţine constantă, în platou. Pentru digitoxină, spre
exemplu, care are o proporţie de epurare de cca. 10% în 24 de ore, dacă se administrează zilnic 0,1 mg de
medicament, cantitatea totală din organism creşte până când atinge valoarea de 1 mg; din acel moment ea
se menţine în platou, deoarece zilnic se administrează 0,1 mg şi zilnic se elimină 10% din 1 mg, adică 1 mg
x 10/100 = 0,1 mg. Se apreciază că timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai mare decât
T1/2.
În mod evident concentraţia în platou depinde de doza administrată, intervalul între administrări şi
proporţia de epurare în intervalul de timp între administrări considerat ca unitate de timp. În mod obişnuit
însă, nu se lucrează cu proporţia de epurare ci cu valoarea clearance-ului plasmatic, astfel încât,
concentraţia în platou se calculează după formula:
D
Cpl = (22)
Cl x i
unde prin Cpl s-a notat concentraţia în platou, D este doza administrată, i este intervalul între administrări,
iar Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului.
Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de clearance-ul plasmatic al
medicamentului, putând fi calculat după formula:
Vd Vd
T1/2 = (ln(2))x = 0,696 x (23)
Cl Cl
unde T1/2 este timpul de înjumătăţire, Vd este volumul aparent de distribuţie, iar Cl este clearance-ul
plasmatic al medicamentului.