LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

1
 Generalitati
Leucemia limfocitară
cronică (LLC) este una
dintre cele mai comune
leucemii în tarile vestice.
LLC este un neoplasm
limfoid malign care se
caracterizează prin
acumularea unei populații
de limfocite mici B mature.
Diagnosticul de LLC
necesită prezența a cel
puțin 5000 limfocite B
circulante/mcl cu
clonalitatea demonstrata
prin flux citometrie. LLC a
fost initial descrisă de
Virchow în 1840 când a descris pacienții cu ganglioni limfatici mariti și leucocitoză.
Studiile ulterioare au relevat implicarea splinei și a măduvei și a condus la
introducerea termenului de „Limfosarcom.”
LLC ramane cea mai raspandita leucemie la adulti în țările occidentale dar este rară
în regiuni, cum ar fi Asia de Est. LLC/SLL cuprinde aproximativ 7% din cazurile nou
diagnosticate de LMNH. Morfologic, celulele leucemice apar ca limfocite mici,
mature, care pot fi găsite amestecate ocazional cu celule mai mari sau celule atipice,
sau prolimfocite. LLC si SLL(limfom cu limfocite mici) sunt manifestati diferite ale
aceleiași boli și sunt gestionate în același fel. LLC/SLL se caracterizează prin
acumularea progresivă a acestor celule leucemice în sângele periferic, măduvă
osoasă și țesuturi limfoide. Diferența majoră este faptul că, în LLC, un număr
semnificativ de limfocite anormale sunt, găsite în măduvă osoasa și sânge, în timp
ce în SLL(limfom cu limfocite mici) limfocitele anormale sunt în principal în ganglionii
limfatici și măduva osoasă.

Epidemiologie
Incidenta LLC creste cu varsta. 75% din cazuri sunt diagnosticate la pacientii > 60 de
ani. LLC este de 2 ori mai frecventa la barbati. Desi cauza nu este cunoscuta unele
cazuri par sa aibe o componenta ereditara. Este relativ mai puțin frecventa la
asiatici, chiar și la imigrantii din Asia în emisfera vestică, sugerând posibilitatea unei
predispoziții genetice. LLC este rara in Japonia si China si nu pare sa creasca
incidenta printre japonezii din SUA sugerind un factor genetic. LLC este mai
frecventa printre evreii cu descendenta din Europa de est.

2
 Patofiziologie
In aproximativ 98% din
cazuri limfocitele B
CD5+ sufera
transformare maligna,
limfocitele se
acumuleaza initial in
maduva hematogena si
apoi disemineaza in
ganglionii limfatici si alte
tesuturi limfoide,
determinind in cele din
urma splenomegalie si
hepatomegalie. Pe
masura ce LLC
progreseaza
hematopoieza anormala determina anemie, neutropenie, trombocitopenie si o
productie de imunoglobuline scazuta. Multi pacienti dezvolta hipogamaglobulinemie
si afectare a raspunsului anticorpic probabil datorata unei activitati crescute a celulei
T supresor. Pacientii au o susceptibilitate crescuta la boala autoimuna caracterizata
prin anemie hemolitica autoimuna(test Coombs’ deobicei pozitiv), trombocitopenie
autoimuna si o crestere moderata in riscul de a dezvolta alte cancere. In 2-3% din
cazuri expansiunea clonala este de tip T.
Celulele de origine la majoritatea pacienților cu LLC sunt celule B clonale blocate în
calea de diferențiere a celulelor B, între celule pre-B și celule B mature. Morfologic,
în sângele periferic, aceste celule se aseamănă cu limfocitele mature.
Limfocitele B din LLC prezintă în mod tipic de antigene de suprafață a celulelor
B, CD19+, CD20diminuat, CD21+ și CD23+. In plus, ele exprimă CD5+, care este
de obicei găsit pe celulele T. Deoarece celulele normale B CD5 + sunt prezente în
zona de manta a foliculilor limfoizi, LLC cu celule B este cel mai probabil o
malignitate a unei subpopulații de celule anergice autoreactive din zona mantalei
foliculare destinate producției de autoanticorpi naturali polireactivi.
Limfocitele B din LLC exprimă niveluri extrem de scăzute de imunoglobulină de
suprafață a membranei, de cele mai multe ori imunoglobulină M (IgM) sau IgM/IgD și
IgD. In plus, ele exprimă, niveluri extrem de scăzute ale unui singur lanț ușor de
imunoglobulină (kappa sau lambda).
Un cariotip anormal este observat la majoritatea pacienților cu LLC. Cea mai
frecventa anomalie este deletia 13q, care este prezenta la mai mult de 50% dintre
pacienți. Indivizii care prezintă anomalii 13q14 au o boala relativ benigna, care se
manifestă, de obicei, ca o limfocitoza izolata stabila sau lent progresivă.
Prezența trisomiei 12, care este observată la 15% dintre pacienții cu LLC, este
asociata cu morfologie atipică și boala progresiva.

Semne si Simptome

3
LLC este o boală a persoanelor în vârstă, vârsta medie la diagnostic fiind 72 ani. Cei
mai multi pacienti sunt asimptomatici la diagnostic si sunt diagnosticati ca urmare a
constatării accidentale a limfadenopatiei și limfocitozei de etiologie incertă, ca parte
a unei evaluări fără legătură cu LLC. Vasta majoritate a pacienților nu au nici un
simptom semnificativ legate de boala, dar unii pacienți pot prezenta oboseală ușoară
sau limitări minore în activitățile de zi cu zi.
Un subgrup de pacienți poate prezenta complicații infecțioase recurente, în special
infectii respiratorii superioare.
Pacienții cu boală avansată pot prezenta mai rar transpirații nocturne, febra si
pierdere in greutate (simptome B) și semne și simptome legate de anemie,
trombocitopenie și limfadenopatie.
Limfadenopatia observata de obicei la pacienți cu LLC nu este, în general, fixata sau
sensibila și foarte rar provoacă simptome de disfuncție organică sau determina
limfedem la nivelul membrelor.
Pacientii pot avea exacerbări ale limfadenopatiei lor în timpul unei episod acut
infecțios, dar aceasta se remite de obicei, dupa rezolutia complicatiilor infectioase.
Splenomegalia este văzuta frecvent la pacienții cu LLC determinand hipersplenism și
trombocitopenie. Hepatomegalie semnificativa din cauza infitrarii leucemice este
neobișnuita. Infiltrarea limfocitara in organe multiple a fost descrisa, dar aceasta este
de obicei observata la pacienții cu boală avansată și va provoca ocazional
simptome.
Implicarea pulmonară a fost observată la pacienți cu limfocitoza marcata și în mod
tipic se prezintă ca un infiltrat interstitial pe radiografia toracică. Pleurezie chiloasa și
hemoragica a fost, de asemenea raportata.
În mod similar, infiltrarea leucemică a tractului gastro-intestinal poate duce la diaree
cronica sau anemie prin deficit de fier secundară la sângerarea cronică sau
sindromul de malabsorbție. Cu toate acestea, această infiltrare la nivelul mucoasei
este mai frecvent observata la pacienții cu limfom cu celule ale mantalei foliculare.
Implicarea Sistemul Nervos Central este rara si poate duce la dureri de cap,
confuzie, meningism sau paralizii de nervi cranieni. Mai frecvent, acesti pacientii sunt
la risc mai mare pentru infecții oportuniste la nivelul SNC datorita sistemului lor
imunitar deficitar.
Pacienții cu LLC au hipersensibilitate la muscatura de insecte. Pacientii prezinta în
mod tipic eruptii recurente, eritematoase, dureroase de obicei pe partea expusă a
extremităților. Evaluarea biopsiei cutanate la acești pacienți au evidențiat o infiltrare
mixta de celule T, B și eozinofile. Acestea se rezolva în timp și pot fi în mod eficient
tratate cu un cura scurta de glucocorticoizi.

Analize de laborator

Diagnosticul de LLC necesita o limfocitoza monoclonală susținută mai mare de 5000

de limfocite tip B monoclonale. Acest lucru necesită flux citometria sangelui periferic
pentru imunofenotiparea celulelor B CD5+, care aditional evidentiaza celulele
pozitive pentru CD19, CD20 dim, imunoglobulină de suprafață diminuata și negative
pentru CD10, CD79b, și FMC7. O prezentare similară a bolii fara implicarea maduvei
hematopoietice și numai cu invazia ganglionilor limfatici de celule cu morfologie
comparabilă va fi clasificata drept limfom cu limfocite mici. Acești pacienți sunt
gestionati în mod similar ca pacienții cu LLC. Celulele din LLC apar ca limfocite mici

4
albastre cu citoplasmă putina la colorație Wright-Giemsa frecvent utilizata pentru
evaluarea frotiurilor de sânge. “Umbrele nucleare” observate pe frotiul de sânge
rezultă din distrugerea mecanică a celulelor în timpul procesului de pregătire a
lamelor.
Pacienții au, de asemenea, prolimfocite mari cu nucleoli proeminenti în sânge, dar
aceste limfocite trebuie să fie mai putin de 55% din totalul limfocitelor. Anemia este
de obicei normocromă și normocitară și morfologia trombocitelor este păstrată.
Un aspirat de măduvă prin punctie medulara și/sau biopsia osoasa nu este necesară
pentru marea majoritate pacienților cu LLC la prezentarea initiala pentru a stabili un
diagnostic. Cu toate acestea, se recomandă efectuarea unui aspirat de măduvă și
biopsie la pacienții cu anemie și trombocitopenie pentru a evalua prezența anemiei
hemolitice autoimune și/sau trombocitopeniei imune. Biopsia de măduvă de obicei
arată implicarea difuză a măduvei, cu o populație monomorfa de limfocite mici.
Precursorii de celule roșii și megacariocite, de obicei, au o morfologie obisnuita, dar
diminuată ca număr odata cu progresia bolii.
Analiza cariotipului și studiu
citogenetic prin FISH, pentru a evalua
anomaliile frecvent observate la
pacienții cu LLC, ar trebui sa fie
efectuate la toți pacienții in momentul
diagnosticului și de fiecare dată când
boala isi schimbă caracterul pentru a
determina amploarea evoluții clonale.
Pacienții cu prezentari atipice, în
special cei cu expresie CD23
absentă sau scăzută trebuie să aibă
un studiu FISH negativ pentru t (11; 14) pentru a exclude limfomul cu celule de
manta foliculara.
Biopsia ganglionului limfatic nu este necesară în mod obișnuit pentru stabilirea
diagnosticului de LLC. Ganglionii limfatici arată în mod tipic stergerea arhitecturii
normale ganglionare prin infiltrare difuza cu limfocite, morfologic asemănătoare cu
cele din circulația periferică. Aproximativ 2-5% din pacientii cu LLC se vor
transforma histologic in LMNHDB sau Boala Hodgkin, fenomen cunoscut sub
numele de sindrom Richter.
Aproximativ 10% din cazuri se prezinta cu anemie moderata(uneori hemolitica),
trombocitopenie sau ambele.
Atunci când anemia este prezentă si datorata LLC, pacienții vor avea de obicei
anemie normocitară și normocromă, de multe ori cu trombocitopenie și limfocitoză.
Pacienții cu o anemie macrocitară sau o anemie izolată ar trebui să aibă un test
Coombs, haptoglobina și numărul de reticulocite efectuate pentru a exclude anemia
hemolitică autoimună. Aceşti pacienți trebuie sa fie evaluati pentru vitamina B12 si
deficienta de acid folic. Sindromul de malabsorbție sau hemoragie gastro-intestinală
prin afectarea LLC ar trebui să fie excluse.
Hipogamaglobulinemia apare la <15% din cazuri si rareori LDH este crescut.
Pacienții cu LLC vor avea în mod frecvent hipogamaglobulinemie cu scăderea
concentrației serice de imunoglobuline (Ig)G, IgA și IgM. Gradul de
hipogamaglobulinemie se corelează cu boala progresiva si predispune pacientul la
infectii sinopulmonare recurente cu organisme incapsulate.
Defecte ale celulelor T, care cresc riscul infecțiilor virale, au fost descrise; in orice
caz, acest lucru nu este evaluat în mod obișnuit la momentul prezentării inițiale.

5
In 3-5% din cazuri exista o hipergamaglobulinemie monoclonala. Un mic procent de
pacienti au, de asemenea, gamapatie monoclonala IgM sau IgG sau lanțuri ușoare,
care pot fi detectate prin electroforeza proteinelor serice și imunofixare.
Paraproteinemia excesiva poate duce la simptome legate de hipervâscozitate așa
cum se intalneste la pacientii cu macroglobulinemia Waldenstrom.
Aproximativ 2-5% din pacientii cu LLC se vor transforma histologic in LMNHDB sau
Boala Hodgkin, fenomen cunoscut sub numele de sindrom Richter.

Diagnostic

LLC este confirmat prin examinarea sangelui perferic si a maduvei hematogene.

Diagnosticul este cofimat atunci cand in sangele periferic exista limfocitoza tip B
monoclonala > 4000-5000/μl si limfocite crescute in maduva hematogena > 30%.
Aceste limfocite sunt celule B monoclonale care exprima antigenul CD 5+. Frotiul
din sangele periferic tipic prezinta resturi nucleare, umbre nucleare ale celulelor
lezate prin manevra de intindere a sangelui pe lama de sticla. Daca prezentarea
primara este limfadenopatia, biopsia ganglionara evidentiaza la examenul
histopatologic limfom malign limfocitar cu celule mici. Totusi chiar si la acesti
pacienti, la 70%-75% din cazuri exista invazie medulara si limfocite monoclonale tip
B circulante.
Diagnosticul LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B, clonale/mcl(5 x
109 / l) în sângele periferic, care este stabilită prin flow citometrie.
Prezența unui număr mai mic de limfocite B, absenta limfadenopatiei palpabile sau
alte manifestari clinice caracteristice unei tulburări limfoproliferative este definită
ca limfocitoza B monoclonala(LBM).

Stadializare

Două sisteme de stadializare, sistemele de Rai și Binet sunt utilizate în prezent în

evaluarea pacienților cu LLC, atât în rutina clinica cat si studiile clinice. Ambele
sisteme se bazează exclusiv pe examenul fizic (prezența invaziei ganglionilor
limfatici, splină mărită și/sau hepatice) și parametrii sanguini (prezența anemiei sau
trombocitopeniei), pentru a evalua gradul incarcaturii tumorale.
Clasificarea Rai modificata stratifică pacienții în 3 grupe de risc.
Supraviețuirea pacienților cu boală cu risc scăzut (stadiul Rai 0; supravietuirea
mediana 150 luni) este în esență aceeași ca și supraviețuirea controalelor de
aceeasi varsta.
Pacienții cu boală cu risc intermediar (stadiul Rai I-II; supravietuire mediana 71-101
luni) au supravietuire mai scurta, în special atunci când alți factori adversi coexista,
cum ar fi un timpul de dublare al limfocitelor mai mic de un an.
Pacienții cu caracteristici de risc crescut (stadiul Rai III-IV; supravietuire mediana 19
luni) au prognostic prost. Sistemul de stadializare Binet se bazează pe numărul de
zone implicate și nivelul de hemoglobină și trombocite și similar cu sistemul de
stadializare Rai, asigură corelarea semnificativă cu rezultatele clinice. Implicarea
aproape universală a măduvei osoase și a sângelui periferic in LLC limitează
utilitatea sistemului de stadializare Ann Arbor.

6
Tratament

LLC (Rai stadiilor 0-IV)

Boala stadiu incipient la
unii pacienți poate avea
un curs indolent, la alti
pacienti poate progresa
rapid la boala avansata
care necesita tratament
imediat.
O abordare de tip
„urmareste și așteapta” este adesea adecvată pentru pacienții cu stadiu
incipient, boala cu risc scazut (Rai stadiul 0; Binet A), în absența simptomelor bolii.
Pacienții cu stadiul Binet B sau boală cu risc intermediar (stadiul I sau II Rai) pot
beneficia de terapie în cazul în care prezintă semne de boală progresivă sau
pacienții devin simptomatici.
Pacientii cu stadiu avansat sau LLC cu risc ridicat (Binet C, Rai stadiul III-IV) cu
citopenie progresivă necesită tratament imediat. Pacienți selectați cu citopenie
usoara, stabilă pot continua să să fie observati.
Numărul absolut de limfocite in sine nu este o indicație pentru tratament dacă nu
este mai mare de 200-300 × 109 / L sau nu apar simptome legate de leucostaza.
Indicațiile standard pentru inițierea tratamentului includ:
-simptome constitutionale datorate bolii, incluzand oboseală severa, scădere în
greutate, transpirații nocturne și febră fără infecție;
-funcția organelor amenintata;
-boala progresiva voluminoasa (splina marita sau marirea ganglionilor limfatici);
-anemie sau trombocitopenie progresivă; sau anemie/trombocitopenie autoimuna
care nu raspunde la corticosteroizi.
Pacienții asimptomatici trebuie supravegheați până ce astfel de indicații devin
evidente.
Având în vedere incurabilitatea bolii, se recomanda inscrierea pacientilor in studii
clinice, atunci când sunt disponibile pe plan local, ca optiune preferata pentru toti
pacientii cu indicatii pentru tratament.
În lipsa studiilor clinice adecvate, recomandările de tratament incluse in
ghidurile NCCN se bazează pe vârsta pacientului sau starea funcțională (index de
comorbiditate/ status de performanță) precum și prezența sau absența del (17p)
și/sau del (11q).

Prognostic

În ultimii zece ani, s-au identificat si evaluat numeroși factori la pacienții cu LLC, care
pot oferi informatii prognostice utile dincolo de stadializarea clinica. Acești factori
includ markeri serici, cum ar fi timidin kinaza și beta-2 microglobulina, markeri
genetici incluzand statusul mutațional IGHV și anomaliile citogenetice detectate prin

7
FISH [de exemplu, del (13q), del (11q), del (17p)], expresia CD38, expresia
/metilarea CD49d și ZAP-70)

Bibliografie
8
1. www.google.com
2. www.clinicaoncologie.ro