Curs 6 ANTICONVULSIVANTE = ANTIEPILEPTICE

Convulsiile = manifestari contractile paroxistice generalizate/localizate, care apar ca urmare a unor

descarcari cu frecventa ridicata la nivelul unui focar cerebral = focar epileptogen.
- Epilepsia Grand mal – crize convulsive majore – contracţii musculare generalizate + pierderea
cunoştinţei pe parcursul crizei
- Epilepsia Petit mal – micul rau epileptic – perioadă de absenţă de 2-3 minute în care pacientul
se desprinde de mediu (dar nu îşi pierde cunoştinţa)
- Crizele convulsive majore – consecinţa descărcării rapide de potenţiale de acţiune de la nivelul
unui focar epileptogen şi difuzarea lor pe toată suprafaţa scoarţei cerebrale – apar convulsii
generalizate
- Alte tipuri de convulsii
o Febrile – la copii
o Delirium tremens – la adulţi, ca urmare a consumului excesiv de alcool

Medicamentele anticonvulsivante au rolul de a preveni aparitia crizelor sau de a intrerupe crizele.

Inceputul tratamentului cu medicamente epileptice presupune administrarea tratamentului minimun 3-
5 ani de la momentul inceperii. Tratamentul cu antiepileptice induce multe reactii adverse si dezvolta
riscul de aparitie al tolerantei. Daca dupa 5 ani de la tratament pacientul nu a mai avut nicio criza
convulsiva, se poate intrerupe tratamentul. Daca crizele nu reapar => pacientul este vindecat. De
regula, medicatia antiepileptica tine sub control boala, dar nu o vindeca.

După mecanismul de acţiune, medicamentele anticonvulsivante se clasifică:

1. Medicamente care diminuă conductanţa ionică la nivelul canalelor de Na, K, Ca din membrana
neuronală
a. Fenitoina
i. La doze uzuale blochează canalele pt Na
ii. La doze mari blochează, de asemenea, canalele pt K, Ca
b. Carbamazepina – blochează numai canalele pt Na
c. Etosuximida – acţionează la nivelul canalelor de Ca de tip T de la nivelul neuronilor de
tip pace-maker din talamus – deci etosuximida e utilă numai în micul rău epileptic
2. Medicamente care favorizează efectul GABA
a. Benzodiazepine
b. Barbiturice
c. GABA-pentina
d. Vigabatrina
3. Medicamente care reduc transmisia glutamat-ergică de tip excitator
a. Lamotrigina – inhibă descărcarea de acid glutamic de la nivelul butonului presinaptivc
în sinapsele de tip glutamat-ergic; se poate folosi în toate formele de epilepsie
b. Acidul valproic
i. Mecanism complex, incomplet elucidat
ii. Antagonizează receptorii pentru glutamat
iii. Blechează în mică măsură canalele pt Na
iv. Favorizează acţiunea GABA
v. Indicat în toate tipurile de epilepsie
c. Acetazolamida
i. Inhibitor al anhidrazei carbonice
ii. Scade pH-ul la nivel cerebral – blochează parţial receptorii pt glutamat
iii. Efect de scurtă durată
iv. Se dezvoltă rapid toleranţă
v. Se foloseşte în micul rău epileptic ce poate apărea la femei pe perioada menstrei
vi. Efect antiglaucomatos
 vii. Uşor efect de tip diuretic

Farmacocinetica generală a substanţelor menţionate

- Foarte liposolubile – străbat bariera hematoencefalică (BHE)
- Absorbţia lor după administrare internă e foarte bună
- Nu se elimină pe cale renală – ele filtrează, dar sunt reabsorbite
- Eliminarea se face după metabolizarea hepatică şi transformarea în compuşi mai polari ce pot
fi eliminaţi pe care urinară
- Timp de înjumătăţire relativ mare – 8-10h

Reacţii adverse
- După stabilirea diagnosticului, tratamentul se face 3-5 ani
- Tratamentul nu vindecă boala, ci doar controlează crizele
- Dacă pe parcursul tratamentului, timp de 5 ani, pacientul nu repetă nicio criză epileptică,
putem înlătura diagnosticul de epilepsie
- Reacţii adverse
o Sedare
o Somnolenţă
o Deprimarea activităţii psiho-motorii
o Marea majoritate se metabolizează la nivelul citocromului P450
o O parte dau inducţie enzimatică (dezvoltă toleranţă de tip farmacocinetic): barbiturice,
fenitoina, carbamazepina
o O parte dau inhibiţie enzimatică – acidul valproic
o Unele – reacţii adverse la nivelul cavităţii bucale – fenitoina dă hipertrofie gingivală

FENITOINA
- Difenilhidantoină cu efect antocinvulsivant şi antiaritmic
- În doze obişnuite blochează canalele de Na – împiedică declanşarea potenţialului de acţiune şi
inhibă neuronii care descarcă rapid potenţiale de acţiune – împiedică difuzarea potenţialului de
acţiunea de la nivelul focarului epileptogen pe toată scoarţa cerebrală
- În doze mari blochează şi canalele de K, Ca inhibând neuronii de tip pace-maker din talamus –
e utilă deci în toate tipurile de epilepsie
- Utilă în durerile neuropate
- Reacţii adverse
o Sedare, somnolenţă
o Inducţie enzimatică – duce la toleranţ dar creşte metabolizarea unor alte substanţe,
având alte reacţii adverse
 Creşte metabolizarea complexului de vitamine B, astfel, în timp, pacientul
dezvoltă tulburări neurologice periferice (polinevrite – prin scăderea sintezei
mielinei) şi centrale (ataxie, nistacmus) ce pot fi corectate prin administrarea de
vitamină B
 Creşte metabolizarea vitaminei D - apar osteoporoza şi osteomalacia
 Creşte metabolizarea vitaminei K – apar sângerări gingivale, deficite de
coagulare
o Administrată la gravide duce la deficite de dezvoltate în sfera OMF – anomalii de
poziţionare în erupţia dentară, anomalii palatine
o Hipertrofie gingivală – la 15-30% dintre pacienţii adulţi şi la 50% dintre copii – se
dezvoltă în special la nivelul papilelor interdentare mandibulare în zona frontală dar
poate acoperi în totalitate coroanele dentare

CARBAMAZEPINA
- Eficace în convulsiile tonico-clonice şi marele rău epileptic
- Utilă în durerile neuropate – nevralgia de trigemen şi de glosofaringian, postherpetice
 - Mecanism de acţiune – blochează canalele de Na
- Reacţii adverse
o Sedare, somnolenţă, deprimare psihomotorie, scăderea atenţiei
o În tratamentul de durată lungă apare inducţia enzimatică
o La nivelul cavităţii bucale – xerostomie, alterarea gustului – aceste efcte se atenuează în
timp
o Erupţii cutanate
o Discrazii sangvine – agranulocitoză, trombocitopenie

FENOBARBITALUL
- Cel mai vechi antiepileptic
- Util în toate formele de epilepsie, convulsii
- Reacţiile adverse cel mai puţin grave – sedare, somnolenţă, deprimare psihomotorie, inducţie
enzimatiă
- Dezvoltă rapid toleranţă datorită inducţiei enzimatice
- Mecanism molecular de acţiune – acţionează la nivelul unei subunităţi a receptorului GABA-
ergic, ducând la modificări conformaţionale are receptorului GABA-ergic, ce vor favoriza
acţiunea GABA cu deschiderea canalului central de clor şi hiperpolarizare membranară cu
stabilizare membranară şi limitarea descărcării din focarul epileptogen
- Medicament de a doua alegere pentru administrare injectabilă (im – nu iv pt că nu e
hidrosolubil) în situaţii de urgenţă cum sunt crizele convulsive

PRIMIDONA
- Se transformă la nivel hepatic în fenobarbital

ETOSUXIMIDA
- Utilă numai în micul rău epileptic
- Blocheazp canalele de Ca în T de la nivelul neuronilor de tip pacemaker din talamus
- Reacţii adverse – xerostomie

ACIDUL VALPROIC
- Antiepileptic cu mecanism complex – inhibă transmiterea de tip glutamat-ergic dar blochează
şi canalele de Na, Ca de tip T
- Teoretic util în toate formele de epilepsie, practic e un antiepileptic de rezervă din cauza
reacţiilor adverse
- Reacţii adverse – iritaţie gastro-intestinală, greţuri, vărsături, tulburpri de ritm
- Singurul antiepileptic contraindicat la gravide- administrarea lui în zilele 20-40 de sarcină
duce la defecte de tub neural, modifică în sfera oro-dentară: defecte de palat, labiale
- Toate celelalte antiepileptice au efect asupra avoluţiei sarcinoo, dar de intensitate şi gravitate
mai mică, deci se pot administra în doze minim eficace – se consideră că epilepsia e mai
teratogenă decât administrarea antiepilepticelor, cu excepţia acidului valproic

BENZODIAZEPINELE ca antiepileptice
1. Diazepam, Metazepam, Lorazepam
- Acţionează ca antiepileptice prin influenţarea receptorului GABA-ergic, favorizând acţiunea
GABA
- Nu se pot administra în tratament cronic, de durată al epilepsiei pt că dezvoltă rapid toleranţă –
sunt utile doar în episoadele convulsive majore, diazepamul fiind de elecţie (administrat iv/im)
2. Clonazepam
- Singurul antiepileptic cu structură benzodiazepinică care se poate administra în tratamentul de
durată al epilepsiei p că nu dezvoltă toleranţă
 - Metazepam, Lorazepam, Clonazepam pot fi administrate sublingual dar nu se recomandă –
pericol de stiop respirator

Importanţa administrării medicaţiei anticonvulsivante în medicina dentară

- Manevrele stomatologice la pecienţii cu epilepsie pot declanşa criza convulsivă – pacientul
care are epilepsie de multă vreme o poate anticipa, având o anumită stare cu 5-10 minute
înaintea declanşării crizei – el anunţă medicul care trebuie să oprească manevrele şi să
administreze injectabil diazepam
- Dacă pacientul e cunoscut epileptic – atenţie la dozele de sedative administrate

SEDATIVE. ANXIOLITICE. HIPNOTICE

- Produc depresie nervoasă centrală cu liniştirea pacientului

- La doze mai mari putem obţine efect hipnotic
- Efectul de tip sedativ tranchilizant
o Presupune liniştirea pacientului şi îndepărtarea senzaţiei de teamă şi nelinişte generată
de factori sociali cunoscuţi
- Efectul de tip anxiolitic
o Liniştirea pacientului cu îndepărtarea senzaţiei de teamă, cunoscută sub numele de
anxietate, cu diferenţa că nu e determinată de factori sociali cunoscuţi, doar accentuată
de ei, e mai crescută, de obicei o consecinţă a bolilor neurologice sau psihiatrice
- Efectul hipnotic
o Dpdv fiziologic, electroencefalografic, somnul are 2 perioade
 Somn cu unde lente – 15-30 min
 Somn cu unde rapide – REM – 30s-2 min
o Refacerea metabolică neuronală are loc în REM (când şi visăm)
o Administrarea în general a substanţelor de tip hipnotoc duce la modificări ale perioadei
REM în sensul reducerii ei, pacientul prezentând la trezire senzaţie de oboseală,
somnolenţă, cefalee
o Tulburări de somn: insomnii de adormire, insomnii de trezire, insomnii pe toată durata
nopţii reprezintă indicaţie pt administrarea anumitor tipuri de hipnotice
o Tratamentul hipnotic dureazp 7-10 zile, timp în care pacientul îşi reface reflexul de
somn fiziologic, apoi administrarea se întrerupe
o Dacă administrarea trebuie să fie mai lungă de 14 zile, întreruperea tratamentului se
face treptat prin scăderea progresivă a dozelor – în caz contrar, datorită dependenţie
dezvoltate, la întreruperea bruscă apar fenomente compensatorii: agitaţie, nelşinişte,
tremurături ale extremităţilor, convulsii

Grupe chimice – sedative, anxiolitice, hipnotice

1. Benzodiazepine
- Nitrazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Alprazolam
- Induc somn 6-7 ore
- Scad foarte puţin REM
- La trezire pacientul are o scădere a performanţelor psihomotorii minimă
- Hipnoticele benzodiazepinice sunt preferate celor de tip barbituric pt că nu produc inducţie
enzimatică semnificativă clinic.
o Mecanism de acţiune
- Se fixează la nivelul subunităţii α1 a receptorului tip GABA-ergic (1A). Produce modificări
conformaţionale ale lui, modificări care favorizează acţiunea GABA cu deschiderea canalului central
de clor şi hiperpolarizare membrabară cu stabilitate membranară – apare somnul şi efectul anxiolitic
- Există mai multe izoforme de receptor GABA: α, β, γ, în funcţie de care unele sau altele dintre
benzodiazepine vor avea predominanţă cu efect sedativ/anxiolitic/hipnotic.
Anxioliticele de tip benzodiazepinic: Diazepam, Midazolam, Oxazepam, Lorazepam – cu mecanism
molecular de acţiune ca mai sus.
Diazepam:
o Efect anxiolitic, anticonvulsivant
o Miorelaxant
o Folosit în inducţia anestezică
o Farmacocinetică
 Se absoarbe 60-80%
 Se metabolizează hepatic în 2 etape
 Oxidare microsomială în urma căreia rezultă compuşi intermediari activi
dpdv chimic, mai puţin farmacodinamic: Lorazepam, Oxazepam
 Glucuronoconjugare care produce compuşi mai polari, ce se pot elimina
pe cale urinară
o Se evită la pacienţii vârstnici (peste 60 de ani), cu boli hepatice – pt că procesul de
oxidare microsomială e deficitar – se administrează Lorazepam şi Oxazepam acestor
pacienţi
o Timp de înjumătăţite 40 de ore (?)
Midazolam:
o De preferat a fi administrat înainte de manevrele stomatologice pt că are efect
anxiolitic, linişteşte pacientul şi scade secreţia salivară.

2. Barbituricele folosite ca hipnotice, anticonvulsivante, sedative

- Derivă de la acidul barbituric, rezultat din condensarea ureei cu acidul malonic
- Doze
o Hipnotică 100 mg
o Anticonvulsivantă 50 mg
o Sedativă 25 mg
- După durata somnului indus
o Cu durată scurtă 1-3h – cicliobarbital – doză hipnotică 200 mg (excepţia!)
o Cu durată medie 3-5h – amobarbital, secobarbital (singurul care nu produce inducţie
enzimatică)
o Cu durată lungă 6-7h – fenobarbital
o Cu durată foarte lungă – 8-9 h – barbital
- Mecanism de acţiune
o Se fixează pe o subunitate a receptorului GABA-ergic, pe un alt situs decât
benzodiazepinele
o Produce modificări conformaţionale.....(vezi mai sus)
- Reacţii adverse
o Somnolenţă
o Deprimare psihomotorie
o Inducţie enzimatică – toleranţă de tip farmacodinamic (prin scăderea sensibilităţii
receptorulor GABAergici), farmacocinetic

3. Alte medicamente hipnotice

- Zopiclona
o Structură derivată de la benzodiazepine
o Absorbţie rapidă după administrare orală
o Timp de înjumătăţire 6 ore
o Nu influenţează REM
o Metabolizată hepatic în compuşi inactivi
o Efect de tip sedativ, anxiolitic, hipnotic, miorelaxant
 - Zolpidem
o Induce somn 6-7 ore fără modificări de durată ale REM
o Nu are efct miorelaxant sau anxiolitic
o Efect hipnotic
o Se poate administra femeilor gravide
o Se poate folosi pentru sedare orală în stomatologie
- Ramelteon
o Agonist al receptorilor pentru menatonină
o Produs proaspăt introduc în terapeutică
o Se recomandă în insomnii la persoane vârstnice sau la pacienţi cu tulburări bipolare
- Cloralhidrat
o 1-2 g – efect hipnotic 6-7 ore
o Efect asemănător somnului fiziologic
o Nu modifică semnificativ aspectul electroencefaloggrafic al somnului
o Acţiune iritantă pe mucoase –de aceea de obicei se administrează în clisme
o Toxicitate hepatică crescută
o Efect carcinogenetic important
o Utilizare limitată

Utilizarea sedativ-tranchilizantelor în stomatologie

- Diazepam, midazolam – administrate cu 2-4 ore înainte de venirea la cabinet, dar acest lucru se
ia în considerare la anestezie – se scade doza pt a evita stopul respirator
- Dacă benzodiazepinele aministratze iv produc deprimare respiratorie, pot fi combinare cu
flumazenl – antagonist pe receptorii de tip benzodiazepinic BZD 1, BZD 2
- La copii putem administra cloralhidrat în doze pt greutatea corpului pt sedare în cabinetul
stomatologic

ANTIPARKINSONIENE. NEUROLEPTICE
Boala Parkinson
- Afecţiune în care se pierd neuronii dopaminergici de la nivelul substanţei negre bazale
- În mod normal aici trebuie să avem un echilibru între dopamină şi acetilcolină – dacă se pierd
neuronii dopaminergici apare o predominanţă colinergică manifestată clinic prin hipertonie
musculară cu adinamie şi tremurpturi ale extremităţilor, amimie, protruzia limbii, sialoree
- Mai pot apărea tulburări extrapiramidale şi când administrăm neuroleptice clasice care
blochează receptorii dopaminergici D2 şi apare o predominanţă colinergică

Clase de medicamente anti-Parkinsoniene

1. Medicamente care cresc cantitatea de dopamină la nivel central
- Dopamina nu se poate administra pt că nu străbate BHE
- Se administrează Levodopa care se absoarbe la nivelul tubului digestiv si poate străbate BHE
- Levodopa e metabolizată în cea mai mare parte în periferie, de către dopadecarboxilaza
periferică – în acest caz, se asociază Levodopa cu o substanţă care inhibă dopadecarboxilaza
periferică: benserazidă, carbidopa – un astfel de produs este Madopark (conţine Levodpa şi
benserazidă 4:1)
2. Substanţe anticolinergice cu efect central
- Trihexifenidil – Romparkin – blochează receptorii colinergici de la nivelul substanţei negre
bazale
- În tulburările extrapiramidale produse de administrarea de butirofenonice (neuroleptice clasice)
– halopenidol – e de preferat să administrăm anticolinergice centrale de tip trihexifenidil
- În tulburările din boala Parkinson adevărată sunt mai eficiente preparatele ce cresc cantitatea
de dopamină la nivelul SNC