Sunteți pe pagina 1din 91

37.

ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE

Principiile tratamentului antibiotic

Folosirea fără discernământ a agenţilor chimioterapici poate duce la


eşecul terapeutic prin apariţia rezistenţei, de aceea este important ca infecţiile să
fie tratate cu substanţe la care germenii implicaţi sunt sensibili. Pe de altă parte,
antibioticele pot duce la reacţii adverse grave, de aceea se impune obiectivarea
infecţiei înainte de administrarea lor.
Tabelul 37-1 prezintă medicamentele de elecţie precum şi unele
alternative terapeutice pentru cele mai frecvente infecţii.
Pentru alegerea tratamentului antibiotic optim se impune parcurgerea
următoarelor etape:
A. Diagnosticul etiologic. Manifestările clinice şi organele implicate
sugerează natura agentului etiologic. A se vedea tabelele 37-2 şi 37-3.
B. Cea mai bună supoziţie („Best guess"). Tratamentul empiric
presupune alegerea de către medic a unui medicament sau a unei asocieri
medicamentoase (care are probabil eficacitatea cea mai mare asupra patogenului
suspectat) pe baza experienţei anterioare.
C. Controlul de laborator. În cele mai multe cazuri, probele pentru
examenul de laborator (identificarea agentul cauzal şi eventual, sensibilitatea
acestuia la antibiotice) sunt obţinute înainte de începerea tratamentului.
D. Răspunsul clinic. Rezultatele examenelor de laborator (identificarea
germenilor şi antibiograma) se evaluează în funcţie de evoluţia clinică, luându-se
în considerare, eventual, schimbarea medicamentului.
Dacă probele de laborator sunt obţinute din locuri care, în mod normal,
sunt sterile (de exemplu: sânge, LCR, lichid pleural, revărsat articular),
identificarea unui microorganism are semnificaţia unei infecţii (chiar dacă este
diferit de agentul etiologic suspectat iniţial) determinând schimbarea tratamentului.
E. Testele de sensibilitate la antibiotice. Unele microorganisme sunt în
întregime sensibile la anumite medicamente. În cazul unor astfel de infecţii, nu mai
este necesară efectuarea testelor de sensibilitate. De exemplu, majoritatea

1
streptococilor hemolitici de grup A şi a clostridiilor răspund bine la penicilină, în
schimb, alţi germeni (de exemplu, bacilii enterici gram negativi) au o sensibilitate
variabilă la antibiotice şi impun efectuarea antibiogramei. S-a observat că tot mai
mulţi germeni care prezentau, de obicei, sensibilitate la anumite antibiotice, au
devenit rezistenţi, impunând, astfel, efectuarea antibiogramei. Exemplele includ
pneumococul, care a devenit multirezistent, inclusiv la penicilină şi enterococii,
germeni ce pot fi rezistenţi la penicilină, aminoglicozide şi vancomicină.
Antibiogramele pot fi efectuate pe medii solide („disk tests”), în eprubete -
pe medii cu bulion sau prin microdiluţie pe plăci. Ultimele două metode dau
rezultate exprimate în CMI (concentraţie minimă inhibitorie), iar tehnica poate fi
modificată pentru a identifica CMB (concentraţia minimă bactericidă). În unele
infecţii, CMI sau CMB permit o estimare mai exactă a cantităţii de medicament
necesară pentru efectul terapeutic in vivo. Când apar discrepanţe mari între
rezultatele testelor şi răspunsul clinic al pacientului, trebuie luate în considerare
următoarele posibilităţi:
1. Selectarea unui medicament, a unei doze sau a unei căi de
administrare inadecvate.
2. Eşecul drenării unei colecţii purulente sau al extracţiei unui corp străin.
3. Medicamentul folosit are o capacitate de difuziune slabă la locul infecţiei
(de exemplu, SNC) sau nu acţionează pe bacteriile fagocitate, aflate intracelular.
4. Suprainfecţia, în cazul chimioterapiei prelungite. După suprimarea
infecţiei primare sau a florei normale, se poate dezvolta un microorganism asupra
căruia medicamentul ales inţial este ineficient.
5. Apariţia microorganismelor rezistente sau tolerante.
6. Procesul patologic este rezultatul acţiunii a cel puţin doi agenţi infecţioşi,
dintre care a fost identificat doar unul singur, asupra căruia este îndreptat
tratamentul.
7. Alterarea capacităţii de apărare a organismului-gazdă (imunodeficienţe,
diabet).
8 Cauze neinfecţioase, cum sunt febra la medicamente, unele cancere şi
boli autoimune.
F. Promptitudinea răspunsului. Răspunsul terapeutic depinde de un
număr de factori, printre care starea de fond a gazdei (cei imunodeprimaţi răspund

2
mai încet), sediul infecţiei (infecţiile profunde ca osteomielita sau endocardita
răspund mai Ient decât cele superficiale cum sunt cistita sau celulita), germenul
patogen (organismele virulente precum Staphylococcus aureus răspund mai lent
decât streptococii viridans; infecţiile micotice şi cu micobacterii răspund mai lent
decât infecţiile bacteriene) şi durata bolii (în general, cu cât durata manifestărilor
este mai lungă, durata tratamentului este mai mare).
Astfel, în funcţie de starea clinică, febra persistentă şi leucocitoză la
câteva zile după iniţierea tratamentului pot semnifica alegerea incorectă a
antibioticelor, dar şi evoluţia naturală a bolii tratate. De cele mai multe, ori se
foloseşte un agent bactericid sau unul bacteriostatic
În unele infecţii (endocardita infecţioasă şi meningita), vindecarea
presupune distrugerea completă a microorganismului.
Când se folosesc medicamente cu potenţial toxic ridicat (de exemplu
aminoglicozide, flucitozină), se impune monitorizarea concentraţiilor serice ale
acestora pentru a evita reacţiile toxice şi a asigura nivele plasmatice adecvate. La
cei cu clearance pentru medicamente modificat, se scad dozele sau frecvenţa
administrărilor La bătrâni, obezi şi la cei cu funcţie renală alterată se recomandă
determinarea directă a nivelului seric al medicamentului şi ajustarea
corespunzătoare a cantităţilor de antibiotic. În insuficienţa hepatică sau renală,
dozele sunt modificate conform indicaţiilor din tabelul 37-4
G. Durata tratamentului antimicrobian. În general, un tratament eficient
este însoţit de normalizarea parametrilor clinici şi de laborator ai infecţiei active,
precum şi de îmbunătăţirea stării clinice. Vindecarea efectivă poate necesita, însă,
tratament îndelungat. Factorii-cheie includ: (1) tipul microorganismului infectant
(infecţiile bacteriene se vindecă mai rapid decât cele micotice sau produse de
micobacterii), (2) localizarea infecţiei (de exemplu, endocardita şi osteomielita
necesită tratament prelungit) şi (3) statusul imun al pacientului.
În cele mai multe cazuri, nu se poate spune cu certitudine care este durata
optimă a unui tratament pentru a obţine vindecarea, aceasta fiind, adesea, aleasă
în mod arbitrar,
H. Efecte adverse. Toţi agenţii antimicrobieni pot da efecte adverse,
dintre care mai frecvent sunt întâlnite; (1) reacţii de hipersensibilitate (febră,
erupţii, anafilaxie), (2) toxicitate directă (diaree, vărsături, afectarea funcţiilor

3
renale şi hepatice, neurotoxicitate), (3) suprainfecţii prin microorganisme rezistente
sau (4) interacţiuni medicamentoase.
Dacă infecţia este severă şi tratamentul nu poate fi oprit, reacţiile adverse
vor fi tratate simptomatic (mai ales cele uşoare) sau se va recurge la un alt
antibiotic pentru a se evita interacţiunea medicamentoasă (Tabelul 37-1). În cazul
în care infecţia nu este severă, se poate întrerupe tratamentul antibiotic,
menţinându-se pacientul sub supraveghere atentă.
I. Calea de administrare. De obicei, pentru a se atinge concentraţiile
sangvine ridicate necesare obţinerii eficienţei tratamentului, în infecţiile acute
severe se preferă calea parenterală (endocardită, meningită, septicemie,
pneumonie severă). Unele medicamente (fluconazolul, rifampicină, metronidazolul
şi fluorochinolonele) se absorb foarte bine, astfel încât pot fi administrate pe cale
orală chiar şi la cei în stare gravă.
Biodisponibilitatea antibioticelor administrate oral nu este influenţată
semnificativ de alimente, cu excepţia tetraciclinelor şi chinolonelor, care sunt
chelate de metalele grele. De asemenea, azitromicina sub formă de capsule are o
biodisponibilitate scăzută dacă este luată în timpul meselor, de aceea se
recomandă administrarea ei cu o oră înainte sau 2 ore după mese.
O complicaţie majoră a tratamentului antibiotic intravenos este infecţia de
cateter. Pentru a evita eventualele flebite, se recomandă schimbarea caleterelor
periferice din teflon la 48-72 de ore.
Cele mai multe infecţii de cateter se manifestă prin semne locale (eritem,
sensibilitate) la nivelul inserţiei; în alte cazuri, aspectul locului de introducere a
cateterului este normal, însă apariţia febrei ridică suspiciunea unei infecţii. Există
în prezent catetere de silicon sau poliuretan care au un calibru mic (PerQ Cath, A-
Cath, Ven-A-Cath şi altele) şi pot fi menţinute 3-6 luni, fără a fi înlocuite, cu o rată
a infecţiilor foarte scăzută.
Acestea sunt ideale pentru tratamentul cu antibiotice pe termen lung în
ambulator.
J. Costul antibioticelor; Din cauza folosirii excesive a antibioticelor,
costul tratamentelor poate fi crescut atât pentru individ, cât şi pentru spitale.
Pe lângă costul direct al medicamentului procurat, trebuie luate în
considerare costurile monitorizării toxicităţii (nivelul seric al medicamentului,

4
testele hepatice, eleelroliţi etc), al tratării efectelor adverse, al eşecului la
tratament, precum şi costurile asociate cu administrarea la intervale scurte de timp
(acolo unde este necesar). Deşi nu preţul este factorul determinant în alegerea
antibioticului, dacă există medicamente cu eficacitate şi toxicitate similară, trebuie
ales cel mai ieftin. Tabelul 37-5 prezintă costurile celor mai frecvent folosite
antibiotice în SUA.

Tabelul 37-1. Medicamente de elecţie pentru agenţii patogeni confirmaţi sau


suspectaţi, 1998' (± = singur sau în combinaţie cu)
Agent etiologic
suspectat sau Medicament(e) de elecţie Medicaţie alternativă
dovedit
Coci gram-negativi TMP-SMZ2 Cefuroxim, cefotaxim,ceftizoxim, ceftriaxonă,
Moraxella catarrhalis cefepim, cefiiroxim axetil, eritromicină3,
4
tetraciclină , azitromicină, amoxicilină-acid
clavulanic, clantromicină, fluorochinolonâ5
Neisseria Ceftriaxon, cefixim, Spectinomicină, cefpodoxim proxetil
gonorrhoeae ciprofloxacin sau ofloxacin
(gonococ)
Neisseria Penicilină6 Cefotaxim,ceftizoxim,ceftriaxonă, ampicilină,
meningiiidis cloromfenicol
(meningococ)
Coci gram-pozitivi Penicilină6 Eritromicină3, cefalosporină8, vancomicină,
Streptococcus TMP-SMZ, cloramfenicol, clindamicinâ,
pneumoniae% azitromicină, claritromicină, tetraciclină4,
(pneumococ) imipenem, meropenem,quinupristin-
dalfopristin, unele fluorchinolone
Streptococ hemolitic Penicilină6 Eritromicină3, cefalosporină2, vancomicină,
grupele A,B,C,G clindamicinâ, azitromicină, claritromicină
Streptocociviridans Penicilină6± gentamicină Cefalosporină8, vancomicină
Stafilococul Vancomicină±gentamicină± TMP-SMZ2, minociclină, fluorochinolone
meticilinorezistent rifampicină
6
Staphylococcus care Penicilină Cefalosporină", vancomicină, imipenem,
nu produce clindamicinâ, meropenem, fluorochinolone
penicilinază
Stafilococul Penicilină penicilinazo- Vancomicină, o cefalosporină*, clindamicinâ,
9
penicilinazo-secretor rezistentă acid clavulanic-amoxicilinâ, ticarcilină-acid
clavulanic, ampîcilină-sulbactam, piperacilină-
tazobactam, imipenem, meropenem,
fluorochinolone, TMP-SMZ2
Enterococcus Ampicilină+ gentamicină Vancomicină + gentamicină
faecalis
Enterococcus Vancomicină+ gentamicină Quinupristin-dalfopristin
faecium
Bacili gram- Lmipenem Minociclină, TMP-SMZ2, doxiciclină,
negativi sau meropenem aminoglicozide10, piperacilină, ceftazidim,
Acinetobacter fluorochinolone5
Prevotella, tulpini Clindamicină Penicilină6, metronidazol, cefoxitin, cefotetan
orofaringiene
Bacteroides, tulpini Metronidazol Cefoxitin, cloramfenicol, clindamicinâ,
gastrointestinale cefotetan, cefmetazol, imipenem,
meropenem, ticarcilină-acid clavulanic,

5
ampicilină-sulbactam, piperacilină-tazobactam

4 2
Brucella Tetraciclină + gentamicină TMP-SMZ ± gentamicină; cloramfenicol ±
gentamicină; doxiciclină ± rifampicină
Campylobacter Fluorochinolone5 Tetraciclină4, eritromicină3
2 10
Enterobacter TMP-SMZ , imipenem, Aminoglicozide , aztreonam,
meropenem fluorochinolone5, cefepim
Escherichia coli Cefotaxim,ceftizoxim, Ampicilină, TMP-SMZ2, imipenem
10
(septicemie) ceftriaxonă, ceftazidim, saumeropenem,aminoglicozide ,
5
cefepim fluorochinolonâ
Escherichia coli Sulfonamide1', TMP-SMZ2, Ampicilina, ciprofloxacin, ofloxacin,
(infecţie urinară cefalosporine orale nitrofurantoină, fosfomicină
primară)
Haemophilus Cefotaxim, ceftizoxim, Cloramfenicol, meropenem
(meningită şi alte ceftriaxonă, ceftazidim
infecţii grave)
2
Haemophilus (infecţii TMP-SMZ Ampicilină, amoxicilină, doxiciclină,
respiratorii, otită) azitromicină, claritromicină, cefotaxim,
ceftizoxim, ceftriaxonă, cefepim, cefuroxim,
cefuroxim axetil

Tabelul 37-1. Medicamente de elecţie pentru agenţii patogeni confirmaţi sau


suspectaţi, 19981 (± - singur sau în combinaţie cu)(continuare)
Agent
etiologic Medicament(e) de
Medicaţie alternativă
suspectat sau elecţie
dovedit
Bacili gram- Tetraciclină+ metronidazol+ Amoxicilină + metronidazol + subsalicilat de
negativi subsalicilat de bismut bismut; tetraciclină + claritromicină + subsalicitat
Helicobacter pylori de bismut, amoxicilină + claritromicină

Klebsiella Cefalosporină TMP-SMZ2, aminoglicozide10, imipenem sau


meropenem,fluorochinolonă5, piperacilină,
mezlocilină, aztreonam
Legionella Eritromicină2 ± TMP-SMZ2, claritromicină, azitromicină,
pneumoniae claritromicină,azitromicină ciprofloxacin
sau ciprofloxacin ±
rifampicină
Proteus mirabilis Ampicilină Aminoglicozide10,
TMPSMZ2,fluorochinolone,cefalosporine
Proteus vulgaris şi Cefatoxim, ceftizoxim, Aminoglicozide10, imipenem, TMP-SMZ2,
alte specii ceftriaxonă, ceftazidină, fluorochinolone5
(morganella, cefepim
providencia)
Pseudomonas Aminoglicozid10 ± penicilină Ceftazidim ± aminoglicozid; imipenem sau
2
aeruginosa antipseudomonas' meropenem ± aminoglicozid; aztreonam ±
aminoglicozid; ciprofloxacin sau trovafloxacin
sau clinafloxacin ± piperacilină; ciprofloxacin sau
trovafloxacin sau clinafloxacin ± ceftazidim
Pseudomonas Ceftazidim Cloramfenicol, tetraciclină4, TMP-SMZ2,
pseudomallei amoxicilină-acid clavulanic, imipenem sau
(melioidoza) meropenem
4
Pseudomonas Streptomicină + tetraciclină Cloramfenicol + streptomicină
mallei (morva)
2
Salmonella Ceftriaxon, fluorochinolone TMP-SMZ , ampicilină, cloramfenicol

6
(bacteriemie)
2 11
Serratia Cefotaxim, ceftizoxim, TMP-SMZ , aminoglicozide , imipenem sau
ceftriaxonă, ceftazidim, meropenem, fluorochinolone5
cefepim
5 2
Shigella Fluorochinolone Ampicilină, TMP-SMZ , ceftriaxonă
4 2 5
Vibrio (holeră, Tetraciclină TMP-SMZ , fluorochinolone
septicemie)
Yersinia pestis Streptomicină ± tetraciclină Cloramfenicol, TMP-SMZ2
(ciumă, tularemie)
Bacili gram-
pozitivi
6 4
Actinomyces Penicilină Tetraciclină , clindamicinâ
Bacillus antrax Penicilină6 Eritromicină3, tetraciclină4
6
Clostridium Penicilină Metronidazol, cloramfenicol, clindamicinâ,
(gangrenei imipenem sau meropenem
gazoase, tetanic)
Corynebacterium Eritromicină3 Penicilină6
diphtheriae
Corybacterium Vancomicină Ciprofloxacin, penicilină + gentamicină
jeikeium -
Listeria Ampicilină ± aminoglicozid10 TMP-SMZ2
Bacili acid INH + rifampicină + Alte antituberculoase
alcoolo-rezistenţi pirazinamidă ± etambutol sau
Mycobacierium streptomicină
tuberculosisn
Mycobacterium Dapsonă + rifampicină ± Minociclină, ofloxacin, claritromicin
leprae clofazimină
Mycobacterium INH + rifampicină ± etambutol Etionamidă, cicloserina
kansasii
Complexul Claritromicină sau Alte antituberculoase
Mycobacteriurn azitromicină plus cel puţin
avium unul din următoarele:
etambutol, clofazimină,
ciprofloxacin, amikacină
Mycobacterim Amikacină + doxiciclină Cefoxitin, eritromicină, sulfonamidă
fortuitum-chelonei
2
Nocardia TMP-SMZ Minociclină, imipenem sau meropenem,
sulfizoxazol12

Tabelul 37-1. Medicamente de elecţie pentru agenţii patogeni confirmaţi sau


suspectaţi, 1998' (±:singur sau în combinaţie)(continuare)
Agent etiologic suspectat Medicament(e) de
Medicaţie alternativă
sau dovedit elecţie
Spirochete Doxiciclină Amoxicilină, ceftriaxonă,
Borrelia burgdorferi (boala cefuroxim axetil, penicilină
Lyme)
Barretia recumntis (febra Tetraciclină4 Penicilină6
recurentă)
Leptospira Penicilina6 Tetraciclină4
Treponema pallidum (sifilis) Penicilina* Tetraciclină4, ceftriaxonă
6
Treponema pertenue (sifilis Penicilină Tetraciclină4
tropical)
Micoplasme Eritromicină3 sau Claritromicină, azitromicină,
tetraciclină4 fluorochinolone

7
Chlamidii
C psittaci Tetraciclină4 Cloramfenicol
C trachomatis (uretrită sau Doxiciclină sau Ofloxacin sau sulfizoxazol
boală mflamatorie pelvină) azitromicină
C pneumoniae Tetraciclină4 Eritromicină1, claritromicină,
azitromicină, fluorochinolone
Ricketsii Tetraciclină4 Cloramfenicol, fluorochinolone
'Adaptat după Med Latt Drugs Mur 1998; 40:33.
^TMP-SMZ este un amestec format din trimetoprim (o parte) şi sulfametoxazol (5 părţi).
'Eritromicina-estolat se absoarbe cel mai bine per os, dar are cel mai mare risc de a da hepatită;
sunt disponibile şi stearatul şi etilsuccinatul de eritromicină,
4
Toate tetraciclinele au eficacitate similară. Doza este deteminată de rata absorbţiei şi excreţiei
diferitelor preparate.
5
Fluorochinoionele includ ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin şi aitelc (a se vedea
textul). Levofloxacin, sparfloxacin şi trovafloxacin sunt eficiente pe germenii gram-pozitivi, inclusiv
S. pneumoniae penicilino-rezistcnl şi S. aureus meticilino-sensibil. Activitatea împotriva
entcrococcilor şi S. epidermidis este variabilă. Clinafloxacinul şi trovafloxacin sunt eficiente
împotriva P. acruginosa.
6
Penicilina G se administrează parenteral; penicilina V este folosită în administrare orală (se
recomandă numai pentru tratamentul infecţiilor produse de germeni cu sensibilitate foarte mare).
7
Majoritatea cefalosporinelor (cu excepţia ceftazidimei) au acţiune pe cocii gram-pozitivi.
8
S-a semnalat rezistenţă intermediară sau puternică la penicilină. Infecţiile produse de germeni cu
rezistenţa intermediară pot răspunde la doze mari de penicilină, cefotaxin sau ceftriaxonă. Infecţiile
puternic rezistente la penicilină se tratează cu vancomicină ± rifampicină. Numeroase tulpini de
pneumococi rezistente la penicilină sunt rezistente şi la eritromicină, macrolide, TMP-SMZ şi
cloramfenicol.
9
Nafcilina sau oxacilina se administrează parenteral; oxacilina, dicloxacilina sau cloxacilina se
administrează oral.
10
Aminoglicozidele - gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina - sunt utilizate pe baza
antibiogramei.
11
SulfizoxazoIul oral este foarte solubil în urină; în infecţiile severe, TMP-SMZ poate fi folosit în
administrare intravenoasă.
12
Penicilinele antipseudomonas; ticarcilina, mezlocilina, piperacilină.
13
Rezistenţa poate constitui o problemă, impunându-se efectuarea antibiograme

Penicilinele

Penicilinele reprezintă un grup mare de antibiotice care, din punct de


vedere al structurii chimice au un nucleu comun (acidul 6-amino-penicilanic), ce
conţine un inel beta-lactamic indispensabil acţiunii lor biologice. Toate beta-
lactaminele inhibă formarea peretelui celulei bacteriene.
Penicilinele se împart în 4 mari categorii, care vor fi prezentate în
continuare.
Acţiune antimicrobiană şi rezistenţă
Primul pas în exercitarea efectului antimicrobian constă în legarea de
receptori bacterieni (penicilin-binding proteins) care au rol de enzime
transpeptidazice. Numărul de receptori pentru penicilină şi afinitatea acestora sunt

8
specifice fiecărui agent microbian. După ataşarea penicilinelor de receptori,
blocarea transpeptidazelor duce la inhibarea sintezei proteoglicanilor care intră în
structura peretelui bacterian. Acţiunea finală bactericidă a penicilinelor se
realizează prin înlăturarea unui inhibitor al enzimelor autolitice din peretele celular.
Aceasta duce ia activarea enzimelor litice, cu distrucţia peretelui bacterian şi liza
celulei. În cazul unor germeni defectivi în autolizină, beta-lactaminele au efect
inhibitor asupra acestora, dar nu şi bactericid (fenomenul de „toleranţă").
Betalactamazele (penicilinaze) sunt enzime sintetizate de anumiţi germeni, care
distrug inelul betalactamic şi îl inactivează, bacteriile respective devenind, astfel,
rezistente la penicilină. Sunt sensibile la antibioticele betalactamice numai
microorganismele care sintetizează în mod activ peptidoglicani (în cursul
multiplicării). Penicilinele nu acţionează asupra germenilor care nu se multiplică
sau nu au perete celular (formele L), în aceste cazuri apărând fenomenul de
toleranţă.
Rezistenţa microbiană la peniciline poate fi consecinţa uneia din
următoarele cauze:
(1) Producerea de betalactamaze, de exemplu de către stafilococi,
gonococi, specii de Haemophilus şi coliformi.
(2) Lipsa sau scăderea afinităţii receptorilor specifici (penicilin-binding
protein) pentru penicilină (de exemplu, pneumococi rezistenţi, stafilococi meticilin-
rezistenţi, enterococi).
(3) Lipsa activării enzimelor autolitice în peretele celular cu instalarea
fenomenului de „toleranta" (de exemplu, la stafilococi, streptococi de grup B).
(4) Prezenţa unor forme fară perele celular (L) sau micoplasme, care nu
sintetizează proteoglicani.
1. Penicilinele naturale
Penicilinele naturale includ Penicilinele G pentru administrare parenterală
(cristalină apoasă, procain- şi benzatin-penicilina G), precum şi peniciline orale
(penicilina G şi fenoximetil-penicilina -penicilina V). Ele sunt foarte active pe
germenii gram-pozitivi, mai puţin pe gram-negativi şi susceptibile la hidroliză de
către betalactamaze. Se folosesc în infecţii produse de pneumococi sensibili (însă
până la 25% din tulpini dau rezistenţă înaltă sau intermediară la penicilină),
streptococi, meningococi, stafilococi care nu sintetizează betalactamază,

9
gonococi, Treponema pallidum şi alte spirochete, Bacillus anthracis şi alţi bacili
gram-pozitivi, clostridii, Actinomyces şi majoritatea anaerobilor, cu excepţia
tulpinilor producătoare de betalactamază (de exemplu Bacteroidis fragilis) (Tabelul
37-1).
Farmacocinetică şi mod de administrare
Penicilina G cristalină solubilă poate fi administrată intramuscular, însă,
deseori, este preferată calea intravenoasă pentru a evita durerea locală. După
administrarea parenterală, penicilina difuzează în toate ţesuturile. O doză
intravenoasă de 1 milion unităţi penicilină G produce o concentraţie plasmatică de
10μg/ml. (1 milion UI Penicilină G = 0,6 g). Această concentraţie este atinsă şi în
numeroase ţesuturi cu excepţia globului ocular, prostatei şi SNC.
Cu toate acestea, în meningitele acute (de exemplu, în meningita bacteriană), la
doze zilnice parenterale de 20 milioane UI, concentraţia penicilinei G în LCR
depăşeşte 0,2ug/ml. Acest nivel este mai mult decât suficient pentru a distruge
pneumococii şi meningococii sensibili, penicilina fiind, astfel, utilă în tratamentul
unor meningite cu germeni sensibili.

Tabelul 37-2. Scheme de tratament folosite empiric (până la identificarea


agentului cauzal) în cazul suspectării unor agenţi etiologici.
Diagnosticul clinic Diagnosticul
Tratamentul de elecţie
suspectat etiologic probabil
(A) Meningită bacteriană Pneumococ1, Ceftriaxonă2,2 g i.v. la 12
meningococ ore plus vancomicină, 30-
40 mg/kg/zi în 2-3 doze
(B) Meningită bacteriană la Pneumococ, Ampicilină, 2 g i.v. la 4 ore
persoane peste 50 de menigococ, Listeria plus ceftriaxon sau
ani sau la monocytogenes3, vancomicină ca în (A)
imunodeprimaţi bacili gram-negativi
(C) Meningită S. aureus, bacili Vancomicină, 10 mg/kg ta 8
postoperatorie gram-negativi, inclusiv ore plus ceftazidim 3 g i.v.
pseudomonas la 8 ore
(D) Meningită Pneumococ, Ceftriaxonă ca în (A)
posttraumatică H.influenzae
(E) Abces cerebral Asocieri de germeni Penicilină G., 4 milioane u.
anaerobi, i.v. la 4 ore sau
pneumococi, metronidazol, 500 mg i.v, la
streptococi 8 ore plus ceftriaxon ca în
(A)
(Fj Pneumonia acută Pneumococi, Ceftriaxonă, 1 g IV la 24 de
severă de colectivitate, M,.neumoniae, ore sau cefuroxim, 750 mg

10
la imunodeprimaţi Legionella, IV la 8 ore ± Eritromicină,
C.pneumoniae, 0,5 g per os sau i.v. de
H influenzae, patru ori pe zi sau
K.pneumoniae doxiciclină, 100 mg i.v. sau
oral la 12 ore
(G) Pneumonie S. aureus, asocieri de Piperacilin-tazobactam,
postoperatorie sau germeni anaerobi, 3,375 g IV la 6 ore sau
nosocomială bacili gram-negativi ceftazidim, 2 g IV la 8 ore ±
o chinolonă (dacă este
suspectată infecţia cu
pseudomonas)
(H) Endocardită acută S. aureus, E, faecalis, Penicilină G, 3 milioane
(inclusiv persoane care bacterii aerobe gram- unităţi i,v. la 4 ore plus
primesc tratamente pe negative, streptococi nafcilină, 2 g i.v. la 4 ore
cale i.v.) viridans plus gentamicină, 2 mg/kg
la 8 ore
(I) Tromboflebită septică S. aureus, Nafcilină, 2 g i.v. la 4 orc
(şunturi i.v., canule i.v.) S.epidermidis, bacili plus gentamicină5, 2 mg/kg
gram-negativi şi fungi7 la 8 ore
(J) Osteomielită S, aureus Nafcilină, 2 g i.v. la 4 ore
sau cefazolin, 2 g IV la 8
ore
(K) Artrită septică S. aureus, Ceftriaxonă, 1-2 g i.v. la
N,gonorrhoeae 4ore
(L) Pielonefrită cu durere E. coli, Klebsiella, S. Ciprofloxacin, 400 mg i.v. la
lombară şi febră saprofiticus, proteus 12 ore sau ceftriaxon, Ig i.v.
(infecţii recurente ale la 24 de ore
tractului urinar)
(M) Septicemie suspectată S. aureus, Ceftazidim, 2 g i.v. la 8 ore
la un pacient Pseudomonas, sau cefepim, 2 g IV la 8 ore
neutropenic supus Streptococi viridans,
tratamentului citrobacteriacee
chimioterapie pentru un
proces malign
(N) Septicemie intra-abdo Bacterii gram- Piperacilin-tazobactam,
minală (postoperatorie, negative, bacteroides, 3,375g IV la 6 ore plus
peritonită, colecistită) streptococi, gentamicină, 5 mg/kg la 24
enterococci dc ore sau ciprofloxacin,
400 mg IV la 12 ore
(0) Celulită S.aureus, Cefazolin, 2g IV in 8 ore
Streptococci de grup sau nafcilin 1-2 g IV la 6 ore
A
1
Vancomicina se foloseşte în cazul unor pneumococi rezistenţi la penicilină. Pentru pneumococi
sensibili la penicilină se poate adminislrta doar ceftriaxon.
2
Pot fi folosite cefotaxim, ceftriaxonă, ceftazidim sau ceftizoxim. Majoritatea meningitelor au fost
tratate cu cefotaxim sau ceftriaxonă (vezi textul).
3
La pacienţii alergici la penicilină, infecţia cu Listeria monocytogcnes se poate trata cu TMP-SMZ,
15-20 mg TMP/kg, divizat în 3 sau 4 doze.
4
Pot fi folosite şi alte macrolide, precum azitromicină şi claritromicină.

11
5
în funcţie de sensibilitatea locală la antibiotice, în Ioc de gentamicină se foloseşte tobramicină, 5-7
mg/kg/zi sau amikacină, 15 mg/kg/zi.
Dintre fluorochinolone, cele mai active pe pseudomonas sunt clinofloxacinul, trovafloxacinul şi
ciprofloxacinul.
7
în cazul suspectării infecţiei cu S. aureus sau S.epidermidis, nafcilina poate fi înlocuită cu
vancomicină, 10 mg/kg la 12 ore.

Există formule speciale (de exemplu benzatin-penicilina G) care permit


absorbţia tardivă, atingându-se, astfel, concentraţii tisulare şi sangvine joase pe
perioade lungi. O singură injecţie intramusculară cu o doză de 1,2 milioane U.I.
(0,9 g) benzantin-penicilină asigură, timp de peste 10 zile, o concentraţie serică de
peste 0,02 pg/ml (suficientă pentru tratamentul unei infecţii acute cu streptococ
beta-hemolitic) şi peste 0,004 pg/ml timp de 3 săptămâni (suficientă pentru
profilaxia infecţiei cu streptococ beta-hemolitic).
Procainpenicilina este o altă penicilină cu absorbţie întârziată care, după o
injecţie intramusculară de 1-2 milioane de unităţi (1-2g), realizează o concentraţie
plasmatică de 0,1 pg/ml care persistă 18-24 de ore.
Fenoximetilpenicilina (penicilina V) este penicilina orală de elecţie. Este
mai stabilă în mediu acid decât penicilina G orală, are absorbţie mai bună şi
asigură concentraţii serice mai ridicate (o doză de 250 mg penicilină V duce la o
concentraţie serică de 2-3 μg/ml).

Tabelul 37-3. Scheme de tratament empiric al unor infecţii tratate ambulator.


Diagnostic clinic Agent etiologic Tratamentul de
Tratamentul alternativ
suspectat probabil elecţie
Erizipel, Streptococ de Fenoximetil Eritromicină, 0,5 g oral,
impetigo, celulită, grup A penicilină, 0,5 g de 4 ori pe zi sau
limfangită oral, de 4 ori pe zi cefalexin 0,5 g oral, de
ascendentă 4 ori pe zi, timp de 7-10
zile; azitromicină, 500
mg în prima zi, apoi 250
mg 2-5 zile
Furuncul cu Staphyiococcus Dicloxacilină 0,5 g Cefalexin, 0,5 g oral, de
celulita aureus oral, de 4 ori pe 4 ori pe zi, timp de 7-10
înconjurătoare zi, timp de 7-10 zile.
zile.
Faringită Streptococ de Fenoximetil Eritromicină, 0,5 g oral,
grup A penicilină, 0,5 g de 4 ori pe zi, 10 zile;
oral de 4 ori pe zi, azitromicină, 500 mg în
10 zile prima zi, apoi 250 mg
încă 5 zile sau
clindamicină, 200 mg

12
oral, de 2-4 ori pe zi sau
claritromicină, 800 mg
de 4 ori pe zi timp de 10
zile
Otită medie Streptococcus Amoxicilină, 0,5 g Augmentin2, 0,5 g oral,
pneumoniae} oral de 3 ori pe zi de 3 ori pe zi;
Haemophilus sau TMP-SMZ o cefuroxim, 0,5 g p.o. de
inftuenzae, tabletă, de 2 ori 2 ori pe zi sau
Moraxella catar pe zi, 10 zile cefpodoxim, 0,2-0,4 g
rhalis pe zi, timp de 10 zile.
Sinuzită acută S. pneimumiae, H Amoxicilină 0,5 g Augmentin3, 0,5 g oral
influenzcie* M. p.o. de 3 ori pe zi de 3 ori pe zi;
catarrhalis sau TMP-SMZ o cefuroxim, 0,5 g p.o., de
tabletă de 2 ori pe 2 ori pe zi sau
zi, 10 zile cefpedoxim 0,2-0,4 g
zilnic, timp de 10 zile.
Pneumonie de Floră mixtă Clindamicină, 0,3 Fenoximetil penicilină,
aspiraţie orofaringiană, g oral de 4 ori pe 0,5 mg oral, de 4 ori pe
inclusiv anaerobi zi, 10-14 zile. zi, timp de 10-14 zile.
Pneumonie S. pneumoniae, Eritromicină, 0,5 g Amoxicilină, 0,5 g de
Mycoplasma oral de patru ori pe zi sau o
pneumoniae, 4 ori pe zi, 10-14 fluorochinolonă.5
Legionella zile sau
pneumophila, doxiciclină 100
Chlamidia mg oral, la 12 ore
pneumoniae sau claritromicină
0,5 g la 12 ore
timp de 10-14 zile
sau azitromicină,
0,5 g în prima zi,
0,25 g în
următoarele
5 zile.
Cistită E coli. Klebsiella TMP-SMZ1, o Fluorochinolone4.
pneumoniae, tabletă de doză
Proteus, dublă de 2 ori pe
Staphyiococcus zi, 3 zile.
saprophyticus
Pielonefrită E. coli, K. TMP-SMZ1, o Fluorochinolone-1.
pneumoniae, tabletă de 2 ori pe
Proteus, zi.
Stafilococcus
saprophyticus
Gastroenterită Salmonella, A se vedea nota 3
sliigella, Campy- din subsol.
lobacter, £
histolytica

13
Uretrită, Neisseria Ceftriaxonă, 250
Ofloxacin, 400 mg, doză
epididimită gonorrhoeae, mg i.m., doză
unică sau ciprofloxacin,
chlamyidia unică pentru N,
500 mg doză unică,
trachomatis gonorrhoeae;pentru N. gonorrhoeae;
doxiciclină, 100
doxiciclină, 100 mg de 2
mg de 2 ori pe zi,
ori pe zi, 10 zile sau
10 zile, pentru C.
ofloxacin, 300 mg oral,
trachomatis.de 2 ori pe zi, 10 zile,
pentru C. trachomatis.
Boală N.gonorrhoeae, C Ceftriaxonă, 250 Cefoxitin, 2 g i.m., cu
inflamatorie trachomatis mg im, doză probenecid 1 g, oral,
pelvină anaerobi, bacili unică, urmată de urmat de doxiciclină,
gram-negativi doxiciclină, 100 100 mg oral de 2 ori pe
mg oral, de 2 ori zi, 10-14 zile sau
pe zi, 10-14 zile. ofloxacin, 400 mg oral
de 2 ori pe zi, 14 zile
plus clindamicină, 450
mg oral, de 4 ori pe zi
sau metronidazol, 500
mg oral de 2 ori pe zi,
14 zile.
Sifilis
Doxiciclină, 100 mg
-Sifilis precoce
Benzatin- oral, de 2 ori pe zi sau
(primar, secundar
peniciiină G, 2,4 tetraciclină, 0,5 g oral
sau latent) apărut
mil unităţi, i.m de patru ori pe zi, 2
de mai puţin de
săptămâni.
un an.
-Sifilis latent, cu Benzatin- Tetraciclină 0,5 g oral
durată de peste 1 penicilinâ G 2,4 de 4 ori pe zi sau
an sau afectare mii unităţi pe zi,doxiciclină, 100 mg oral,
cardiovasculară 10 zile. de 2 ori pe zi, 4
săptămâni.
Neurosifilis Treponema Penicilină G, 12- Procain-penicilină G, 2-
pallidum 24 mil unităţi pe 4 mil unităţi, pe zi, i.m.
zi, 10 zile, i.v. plus probenecid 500 mg
oral, de 4 ori pe zi,
ambele pentru 10 zile.
'TMP-SMZ c o combinaţie fixă de trimetoprim (o parte) şi sulfamethoxazol (5 părţi). Se găseşte sub
formă de tabletele simple: 80 mg TMP, 400 mg SMZ, tablete duble: 160/800.
2
Augmentinul conţine amoxicilină 250 sau 500 mg şi acid clavulanic 125 mg.
3
Diagnosticul trebuie confirmat prin identificarea agentului în culturi înainte de începerea
tratamentului. Gastroenterita cu Salmonella nu necesită tratament. în Shigella, se administrează
TMP-SMZ, doză dublă de 2 ori pe zi, 5 zile sau ampicilină, 0,5 g oral de 4 ori pe zi, 5 zile sau
ciprofloxacin, 500 mg oral de 4 ori pe zi, 5 zile. Pentru Campylobacter se foloseşte eritromicină, 0,5
g oral, de 4 ori pe zi, 5 zile; sau ciprofloxacin, 0,5 g oral de 4 ori pe zi, 5 zile. Pentru E. histolytica
se dă metronidazol, 750 mg oral, de 3 ori pe zi, 5-10 zile, urmat de diiodohidroxiquin, 600 mg de 3
ori pe zi, timp de 3 săptămâni.
4
Fluorochinoionele şi dozele de administrare: ciprofloxacin, 500 mg oral, de 2 ori pe zi; ofloxacin,
400 mg oral, de 2 ori pe zi; lesofloxacin, 500 mg pe zi şi sporfioxacin, 500 mg ca doză de atac,
urmată de 200 mg/zi doză de întreţinere.

14
3
Fluorochinolone active pe S. pneumoniae (inclusiv tulpini rezistente la penicilină): levofloxacin
(500 mg o dată pe zi), grepafloxacin (600 mg o dată pe zi), sparfloxacin (400 mg în prima zi, apoi
200 mg o dată pe zi) şi trovafloxacin (200 mg o dată pe zi).

După absorbţie, cea mai mare parte este eliminată rapid pe cale urinară;
cantităţi mici se elimină şi pe alte căi. Aproximativ 10% din excreţia renală se face
prin filtrare glomerulară şi 90% prin secreţie tubulară. Secreţia tubulară poate fi
parţial blocată de probenecid, 0,5 g (10 mg/kg) la 6 ore, oral, menţinându-se,
astfel, anumite concentraţii plasmatice timp mai îndelungat (acest fenomen apare
şi în cazul alterării funcţiei renale, de aceea, în insuficienţa renală moderată sau
severă, dozele de penicilină se reduc).
La cei cu clearance la creatinină sub 40 ml/min doza maximă zilnică de
penicilină în milioane de U.I. se calculează după următoarea formulă (a se vedea
şi Tabelul 37-4):
Doza= 3,2 + clearance la creatinină/7
Indicaţii clinice
Majoritatea infecţiilor cu germeni sensibili la penicilină vor răspunde la
administrarea intravenoasă de penicilină G solubilă în doze zilnice de 0,6-5
milioane de U.I. (0,36-3 g), în prize divizate la 4-6 ore. În infecţiile severe
(meningită, endocardită), dozele indicate sunt mult mai mari (10-24 mii. U.I.),
preferându-se administrarea sub formă de perfuzii intravenoase intermitente,
divizate în doze egale la 2-4 ore.
Penicilina V este indicată numai în formele uşoare, cum sunt infecţiile
respiratorii uşoare, faringita, infecţii ale tegumentului şi părţilor moi. Doza uzuală
este de 1-2 g/zi, în 4 prize egale.
Pentru tratamentul faringitei cu streptococ beta-hemolitic este suficientă o
singură injecţie cu 1,2 milioane U.I. de benzatin-penicilină, administrată
intramuscular. Benzantin-penicilina se foloseşte, de asemenea, pentru profilaxia
infecţiei cu streptococ de grup A. În aceste cazuri, se administrează o doză de 1,2-
2,4 milioane U.I. la 3-4 săptămâni. O altă indicaţie de tratament cu benzantin-
penicilină este sifilisul Se recomandă 2,4 milioane U.I. intramuscular, săptămânal,
timp de 1 -3 săptămâni, în funcţie de stadiul bolii (a se vedea Tabelul 37-3),

15
Procain-penicilina (600 000 U.I., de 2 ori pe zi) se foloseşte, în special, în
tratamentul pneumoniei pneumococice necomplicate şi în tratamentul
neurosifilisului (Tabel 37-2).
2. Peniciline cu spectru larg
Grupul penicilinelor cu spectru larg include, aminopenicilinele (ampicilina
şi amoxicilină); carboxipenicilinele (ticarcilina) şi ureidopenicilinele (piperacilină şi
mezlocilina).Toate aceste medicamente sunt distruse de betalactamazele produse
de stafilococici sau alţi agenţi patogeni. Penicilinele cu spectru larg sunt active pe
mulţi bacili gram-negativi, iar pe bacteriile gram-pozitive au aceeaşi activitate ca şi
penicilinele naturale.
Activitatea antimicrobiană
Ampicilina şi amoxicilină sunt active pe majoritatea tulpinilor de Proteus
mirabilis, listeria precum şi pe speciile de Haemophylus influenzae
neproducătoare de beta-lactamază, dar nu au eficienţă în infecţiile cu Klebsiella,
Serratia, Enterobacter şi Proteus indolpozitiv. Activitatea pe specii de Salmonella
şi Shigella este variabilă. În timp ce amoxicilină, în infecţiile cu pneumococi, are o
eficacitate asemănătoare cu a penicilinei, ampicilina esle de două ori mai puţin
activă; ambele sunt mai eficiente în tratamentul infecţiilor cu enterococi,
Ticarcilina extinde activitatea ampicilinei asupra multor tulpini de
Pseudomonas, Serratia şi Proteus indolpozitivi, dar are efecte mai slabe pe
majoritatea tulpinilor de Klebsiella şi enterococi.
Ureidopenicilinele sunt similare ticarcilinei, cu unele diferenţe în ceea ce priveşte
activitatea pe bacteriile gram-negative. Piperacilină este mai activă decât
ticarcilina pe Pseudomonas aeruginosa şi Klebsiella, dar, în rest, spectrul de
activitate este similar ticarcilinei. Mezlocilina are acţiune similară cu cea a
piperacilinei, însă este mai puţin eficientă pe pseudomonas. Atât mezlocilina, cât
şi piperacilina sunt active pe enterococi. Penicilinele cu spectru larg sunt active pe
majoritatea anaerobilor. În contrast cu celelalte medicamente ale acestei clase
(care sunt active la concentraţii mari), ampicilina şi amoxicilina nu acţionează pe
tulpinile de B. fragilis producătoare de betalactamaze.

16
Tabel 37-4. Administrarea antibioticelor la pacienţii cu insuficienţă relană1 şi
hepatică
Prin Timpul de Doze propuse în stadiile Elimi Doza Doza în
cipala înjumătăţire al finale ale IR narea După insuficie
cale de medicamentu prin he nţa hepa
excreţi lui hemo mo tică
e sau Nor Insuficie Doză Doza de dializă diali
deto mal nţă iniţială3 întreţi ză
xifi renală2 nere
ere
Aciclovir Rena 2,5- 20 ore 2,5mg/ 2,5mg Da 2,5 Nemodifi
lă 3,5 kg /kg/zi mg/kg cată
ore
Ampicili Rena 0,1-1 8-12 ore 3g 1,5g la 8- Da 1,5 g Nemodifi
nă-sulbac lă oră 12 ore cată
tam

Amfoteri Necuno 360 360 ore Nemodi Nemodi Nu - Nemodifi


cină B scută ore ficată ficată cată
Ampicili Secre 0,5-1 8-12 ore 1g 1g la 8-12 Da 1g Nemodifi
nă ţie oră ore cată
tubula

Azitromi Rena 3-4 Necu 500 mg 250 mg/zi Nu - Necu
cină lă 20%, ore noscut noscu
hepatic tă4
ă 35%
Aztreo Rena 1,7 6 ore 1-2g 0,5-1 la 6 Da 0,5-1g Nemodifi
nam lă ore oreg cată

Cloramfeni Predom 3 ore 4 ore 0,5g 0,5g la 6 Da 0,5g 0,25-0,5g


col i oreg la 12 ore
nant
hepatic
ă
Ciproflo Rena 4 ore 8,5 ore 0,5g 0,25-0,75g Nu - Nemodifi
xacin lă şi la 24 de cată
hepati ore

Claritro Rena 3-4 15 ore 500mg 250mg la Nu - Necu
micină lă 30%, ore 12 ore noscu
hepatic tă4
ă ›50%
Clindamici Hepa 2-4 2-4 ore 0,6g i.v. 0,6g la 8 Nu - 0,3-0,6g
nă tică ore ore la 8 ore
Doxicicli Rena 15-24 15-24 100 mg 100 mg la Nu - Necu
nă lă ore ore 12 ore Nosc
ută4
Eritromi Predo 1,5 1,5 ore 0,5-1g 0,5-1g la 6 Nu - 0,25-0,5g
cină mi ore ore la 6 ore
nant
hepati

Famciclo Rena 2,5 13-20 500mg 500mg la Da 500m Nemodifi
vir5 lă ore ore 24 de ore g cată
Flucona Rena 30 de 98 ore 0,2g 0,1g la 24 Da O Nemodifi
zol lă ore de ore doză cată
la 24

17
de ore
Flucitozi Rena 3-6 30-250 37,5mg/kg 25mg/kg Da 25mg/ Nemodifi
nă lă ore ore la 24 de kg cată
ore
Foscarnet Rena 3-8 Necu 90-120mg Necunosc Nu - Nemodifi
lă ore noscută ută6 cată
Fosfomi Rena 6 ore 11-50ore Nu Nu Nu Nu Nemodifi
cină lă cată
Ganciclovir Rena 3 ore 11-28 1,25mg/kg 1,25mg/kg Da O Nemodifi
7
lă ore la 24 de doză cată
ore la 24
de ore
Imipenem Filtra 1 oră 3 ore 0,5g 0,25-0,5g Da 0,25- Nemodifi
re la 12 ore 0,5g cată
glomer
ulară
Izoniazi Rena 1-5 2,5 ore 300mg 300mg la Da - Necu
dă lă ore 24 de ore nos
cută4
Itracona Hepa 21 de 25 de ore 50-200mg 50-200mg nu - Necu
zol tică ore la 24 de nos
ore cută4

Ketocona Hepati 8 ore 8 ore 200mg 200- Nu - Necunosc


zol că 400mg la ută4
24 de
Lomeflo Rena 10-12 25 de ore 400mg 200mg la Nu - Nemodifi
xacin lă ore 24 de ore cată
Merope Rena 1 ora 5-10 ore 1g 0,5-1g la Da 0,5g Nemodifi
nem lă 24 de ore cată
Metroni Hepa 6-10 6-10 ore 0,5g i.v. 0,5g la 8 Da 0,25g 0,25g la
dazol tică ore ore 12 ore
Mezlocilină Rena 1 oră 3-6 ore 3g 2g la 6-8 Da 1g 1-2 g la 8
lă 50- ore ore
70%,
biliară
20-
30%
Nafcilină Hepa 0,75 1,5 ore 1,5g 1,5g la 4 Nu - 2-3g la
tică ore ore 12 ore
80%,
renală
20%
Ofloxacin Rena 6-8 36 ore 400mg 200mg la Nu Necun Nemodifi
lă ore 24 de ore os cată
cută
Penicilină Secre 0,5 7-10 ore 1-2 mil 1 mil u.i.la Da 500 Nemodifi
G ţie ore unutăţi 8 ore 000 cată
tubular U.I.
ă
Pentami Necuno 6-9 6-9 ore 4mg/kg 4mg/kg la Nu Nu e Nemodifi
dină scută ore 24 de ore nece cată
sar

18
Piperacili Rena 1 oră 3-6 ore 3g 2g la 6-8 Da 1g
nă şi lă 50- ore 1-2g
piperacilină 70%, la 8
+tazo biliară ore
bactam 20-
30%

Rifampici Hepa 2-3 3-5 ore 600mg 600mg la Nu - Necunosc


nă tică ore 24 de ore ută4
Ticarcili Secre 1,1 15-20 de 3g 2g la 6-8 Da 1g Nemodifi
nă ţie ore ore ore cată
tubular
ă
Trimeto Hepa TMP: TMP 24- 320mg 80mgTMP Da 80mg Nemodifi
prim- tică 10-12 48 de ore TMP+ +400mgS TMP+ cată
sulfameto ore SMZ18- 1600mgS MZ la 12 400m
xazol SMZ: 24 de ore MZ ore g
8-10 SMZ
ore
Trimetrexat Hepa 15 Necu 45mg/ 40mg/ Nu - Nemodifi
tică ore noscut m2 m2 la 24 cat
de ore
Trovaflo Rena 15 Necu 400mg 200- Nu - Necu
xacin lă ore noscut 400mg/ noscută
12 ore
Vancomi Filtra 6 ore 6-10 zile 1g 1g la 6- Nu - Nemodifi
cină re 10zile cată
glomer după
ulară nivelul
seric8
1
Pentru cefalosporine, a se vedea textul şi tabelul 37-7, penru aminoglicozide, tabelul 37-8.
2
Considerată aici la un clearance al creatininei de cel mult 10 ml/min.
3
Pentru un adult de 70 kg cu o infecţie sistemică severă.
4
Nu au fost studiate ajustările dozelor în insuficienţa hepatică, dar, întrucât clearance-ul este
predominent hepatic, nu este necesară scăderea dozelor.
5
Farmacocinetica şi dozajul sunt legate de agentul activ, penciclovir.
6
La un clearance al creatininei de 30 ml/min, se dă o doză unică de 60 mg/kg; pentru clearance-ul
‹30 ml/min nu s-a stabilit doza.
7
Ganciclovirul pe cale orală se administrează în doză iniţială de 1000 mg, doza de întreţinere fiind
de 500 mg pe zi; doza după hemodializă este de 500 mg.
8
Când nivelul plasmatic atinge 5-10μg/ml, se administrează altă doză (doza următoare).

Farmacocinetică şi mod de administrare


Ampicilina se poate administra oral sau parenteral. Administrarea uzuală a
1 -2 grame pe zi (15-50 mg/kg/zi), duce la concentraţii plasmatice de 4-6 μg/ml.
Dozele intravenoase variază între 20 şi 200 mg/kg/zi (în meningită sunt mai mari),
dând niveluri plasmatice de până la 40 ng/mi. Amoxicilina se administrează numai
oral, în doze de 25-100 mg/kg/zi, de obicei sub formă de tablete de 250 sau 500
mg, de 3 ori pe zi şi se absoarbe mai bine decât ampicilina, asigurând concentraţii
plasmatice de două ori mai mari decât cele obţinute cu ampicilina. Amoxicilina

19
este medicamentul de elecţie pentru tratamentul oral al infecţiilor cu pneumococi
cu sensibilitate intermediară la penicilină.
Carboxi- şi ureidopenicilinele se administrează intravenos (200-300 mg/kg/zi,
aproximativ 3-4 g), în doze divizate la 4-6 ore, atingând concentraţii serice de 250-
300 μg/ml.
Pentru penicilinele cu spectru larg, se impune ajustarea dozelor în funcţie
de gradul de insuficienţă renală (Tabelul 37-4).
Indicaţii clinice
În infecţiile minore, cum sunt bronşitele, sinuzitele, otitele sau infecţiile
urinare, se recomandă administrarea orală de ampicilină şi amoxicilină. Ampicilina
se administrează intravenos în infecţii severe cum sunt pneumoniile, meningita,
bacteriemia şi endocardita. La nou-născuţi şi la vârstnici, ampicilina acoperă şi
eventuala infecţie cu Listeria.
Amoxicilina se foloseşte şi ca tratament profilactic împotriva endocarditei
bacteriene. Deoarece atinge concentraţii crescute în sânge şi secreţiile tractului
respirator, amoxicilina este recomandată şi împotriva pneumococilor cu
sensibilitate moderată la penicilină. Este, de asemenea, importantă (alături de
metronidazol şi subsalicilat de bismut) în tratamentul ulcerelor gastrice şi
duodenale recurente, produse de Helicobacter pylori
Deşi ticarcilina, mezlocilina şi piperacilină se folosesc şi ca monoterapie,
ele sunt administrate, de obicei, în combinaţie cu un aminoglicozid sau cu o
chinolonă în infecţiile grave cu Pseudomonas, precum şi ca tratament empiric la
pacienţii neutropenici cu febră.
3. Peniciline asociate cu inhibitori de betalactamază
Adăugarea inhibitorilor Ia betalactamază (acid clavulanic, sulbactam,
tazobactam) previne inactivarea penicilinei de către betalaclamazele bacteriene. În
prezent, sunt disponibile următoarele combinaţii: Augmentin (amoxicilină 250 mg,
500 mg sau 875 mg plus 125 mg acid clavulanic), Timentin (ticarcilină 3 g plus 100
mg acid clavulanic), Unasyn (ampicilină 1 g plus sulbactam 0,5 g şi ampicilină 3 g
plus sulbactam 1,5 g) şi Zosyn (piperacilină 3 g plus tazobactam 0,375 g şi
piperacilină 4 g plus tazobactam 0,5 g).
Augmentinul se administrează oral, iar celelalte intravenos. În general,
inhibitorii de betalactamază inactivează enzimele produse de anaerobi,

20
Staphyiococcus aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis şi Bacteroidesfragilis;
aceasta face ca Augmentinul, Timentinul, Unasynul şi Zosynul să fie eficiente în
infecţiile cu aceste microorganisme. În contrast, aceşti inhibitori au eficacitate
variabilă şi dificil de apreciat pe anumite betalactamaze produse de bacili gram-
negativi aerobi enterici, pe enterobacterii şi pseudomonas şi, de aceea, nu se pot
folosi în aceste infecţii decât după confirmarea sensibilităţii germenilor, prin
antibiogramă.
Dintre medicamentele administrate parenteral, Zosynul are cel mai larg
spectru de activitate. La fel ca Unasynul (dar nu şi Timentinul), Zosynul are
acţiune pe enterococii sensibili la ampicilină. În vitro, are o eficacitate mai mare
decât Timentinul pe Pseudomonas aeruginosa şi este, de asemenea, mult mai
activ decât Timentinul sau Unasynul pe specii de Serratia şi Klebsiella.
Datorită costului ridicat şi intoleranţei gastrointestinale, augmentinul este
limitat la tratamentul cazurilor refractare de sinuzită şi otită ce nu au răspuns la
alte antibiotice mai ieftine. De asemenea, este utilizat în profilaxia şi tratamentul
infecţiilor apărute după muşcătura de om sau animal, Timentinul, Unasynul şi
Zosynul sunt folosite în tratamentul infecţiilor polimicrobiene care apar, de
exemplu, în peritonită prin ruperea unui organ cavitar,în osteomielite la un pacient
diabetic sau osteomielita traumatică.
Schemele de tratament sunt, în general, identice cu cele folosite în cazul
antibioticului de bază. În infecţiile cu Pseudomonas, sunt necesare doze mai mari
(200-300 mg/kg/zi) de Timentin sau Zosyn. În schimb, infecţiile nepseudomonice
pot fi tratate cu doze mai mici (100-200 mg/kg/zi).
4. Penicilinele rezistente la penicilinază
Există o categorie de peniciline care sunt relativ rezistente la acţiunea
betalactamazelor produse de stafilococi. Această categorie cuprinde meticilina,
oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilină şi altele. Penicilinele rezistente la
penicilinaze sunt, în general, rezervate pentru tratamentul infecţiilor cu germeni
penicilinazo-secretori.
Faţă de penicilinele naturale, sunt mai puţin active pe germenii gram-
pozitivi; totuşi, ele sunt încă eficiente în infecţiile streptococice.

21
În infecţii stafilococice localizate sau uşoare, oxacilina, cloxacilina şi
dicloxacilina se administrează oral, în doze de 0,25-0,5 g la 6 ore (la copii dozele
sunt de 50-100 mg/kg/zi).
Infecţiile stafilococice severe impun administrarea intravenoasă de
nafcilină (6-12 g/zi, împărţită în 4-6 doze; la copii 50-100 mg/kg/zi). Nafcilina se
elimină în proporţie de 80% pe cale biliară şi numai 20% prin secreţie tubulară
renală.
5. Efectele adverse ale penicilinelor
Reacţiile alergice
Toate penicilinele dau hipersensibilitate şi reacţii încrucişate. În general,
sensibilizarea apare direct proporţional cu durata şi doza totală de penicilină
primită în trecut. Se pare că determinanţii antigenici răspunzători sunt diverşi
produşi de degradare ai penicilinelor, în special acidul peniciloic şi produşi de
hidroliză alcalină (determinanţi antigenici minori) legaţi de proteinele gazdă.
Identificarea pacienţilor sensibili se realizeează prin teste cutanate cu peniciloil-
polilizină, cu determinanţi antigenici minori şi cu penicilină nedegradată clinic.
Apariţia reacţiilor pozitive la testele cutanate se corelează cu o incidenţa crescută
a reacţiilor adverse ulterioare la penicilină.

Tabel 37-5. Posologia antibioticelor.


Medicament Doza zilnică1
PREPARATE INTRAVENOASE
Acyclovir 15mg/kg (herpes cutaneo-mucos)
Acyclovir 30 mg/kg (herpes SNC)
Amikacină 15 mg/kg
Ampicilină 100 mg/kg
Ampicilină plus sulbactam 3 g la 8 ore
Aztreonam 50 mg/kg
Cefazolin 50 mg'kg
Cefepim 500mg/kg
Cefoxitin 80 mg/kg
Ceftazidim 50 mg/kg
Ceftizoxim 50 mg/kg
Ceftriaxonă 30 mg/kg
Cefuroxim 60 mg/kg
Ciprofloxacin 0,8 g
Clindamicină 2400 mg
Fluconazol 0,2-0,4 g

22
Foscarnet 180 mg/kg (inducţie) 90-120 mg/kg
(întreţinere)
Ganciclovir 10 mg/kg
Gentamicină 5 mg/kg
Imipenem 50 mg/kg
Meropenem 50 mg/kg
Levofloxacin 500 mg de două ori/zi
Metronidazol 1500 mg
Mezlocilină 250 mg/kg
Nafcilină 100 mg/kg
Ofloxacină 400 mg de 2 ori pe zi
Penicilină 12 mil U.I.
Piperacilină 250 mg/kg
Piperacilină plus tazobactam 3,75 g la 6-8 ore
Ticarcilină 250 mg/kg
Ticarcilină-clavulanat de potasiu 3,1 g la 6 ore
Tobramicină 5 mg/kg
Trimetoprim-sulfametoxazol 15 mg/kg TMP
Trimetrexat 45 mg/m2
Trovafloxacin (alatrofloxacin) 200 mg/zi într-o singură doză
Vancomicină 20-30 mg/kg

PREPARATE ORALE
Acyclovir 1000 mg (tratamentul herpesului)
Acyclovir 800 mg de 3 ori pe zi (tratament
antiherpetic la imunodeprimaţi)
Amoxicilină 20-30 mg/kg
Ampicilină 20-30 mg/kg
Augmentin (10,5 g amoxicilină plus 30 mg/kg
0,125 g acid clavulanic)
Azitromicină 1 g în doză unică în infecţiile cu C.
trachomatis
Azitromicină 500 mg doză de încărcare, apoi 250
mg/zi, 4 zile
Cefaclor 20-30 mg/kg
Cefixim 400 mg
Cefpodoxim proxetil 400 mg
Cefprozil (0,5 g) 15 mg/kg
Cefibuten 400 mg
Cefuroxim (0,5g) 0,5 g de 2 ori pe zi
Cefalexin (0,5 g) 30 mg/kg
Ciprofloxacin (0,5 g) Ciprofloxacin 0,5-0,75 g de 2 ori pe zi
(0,75 g)
Claritromicină (0,25 sau 0,5 g) 250-500 mg de 2 ori pe zi
Clindamicină (0,3 g) 15 mg/kg
Doxiciclină (0,1 g) 3 mg/kg
Eritromicină (0,5 g) 30 mg/kg

23
Famciclovir (0,5 g) 500 mg de 3 ori pe zi
Fluconazol (0,1 g) 0,1-0,2 g/zi
Flucitozină (0,5 g) 150 mg/kg
Ganciclovir (0,25 g) 1 g de 3 ori pe zi
Itraconazol (0,1 g) 200-400 mg
Ketoconazol (0,2 g) 0,2-0,4 g
Lerofloxacin (0,5 g) 0,5 g pe zi
Lomefloxacin (0,4 g) 400 mg
Loracarbef (0,4 g) 800 mg
Metronidazol (0,5 g) 2 g (Trichomonas) 20 mg/kg
Ofloxacin (0,4 g) 400 mg de 2 ori pe zi
Fenoximetil penicilină (0,5 g) 30 mg/kg
Sparfloxacin (0,2 g) 0,2 g pe zi
Tetraciclină (0,5 g) 30 mg/kg
Trimetoprim-sulfametoxazol 5 mg/kg TMP
Trovafloxacin 200 mg/zi într-o singură doză
Valacyclovir 0,5-1 g de 3 ori pe zi
Vancomicină 125 mg de 3 ori pe zi
'Doza calculată pentru un adult de 70 kg cu funcţie renală normală.

Deşi multe persoane dezvoltă anticorpi IgG la determinanţii antigenici ai


penicilinei, prezenţa acestora nu este corelată cu hiperreactivitatea (exceptând
cazuri rare de anemie hemolitică), testele serologice având, astfel, valoare
predictivă slabă. Un istoric de hiperreactivitate Ia penicilină nu este suficient pentru
a pune diagnosticul. Numai un sfert din pacienţii cu antecedente de alergie la
pencilină au o reacţie adversă la acest antibiotic în cazul unui tratament ulterior.
La bolnavii cu istoric de reacţie alergică, decizia de a administra penicilină sau
medicamente înrudite (alte beta-lactamice) depinde de severitatea reacţiei
anterioare, de gravitatea infecţiei actuale şi alternativele terapeutice. La pacienţii
cu reacţie alergică severă (anafilaxie) în antecedente, se recomandă alegerea
unui alt antibiotic. În cazul în care nu există alternative la penicilină (de exemplu,
sifilis la gravide), înainte de administrare, se încearcă desensibilizarea.
Dacă anamneză nu este relevantă sau reacţia este uşoară (rash),
pacientul poate primi din nou penicilină sau o altă beta-lactamină (A se vedea
capitolul 30 pentru discuţii şi metode de desensibilizare).
Reacţiile adverse includ anafilaxia, boala serului (urticarie, febră, tumefacţii
periarticulare, edem angioneurotic care apar Ia 7-12 zile după expunere), precum
şi o varietate de erupţii tegumentare, leziuni orale, febră, nefrită interstiţială,

24
eozinofilie, anemie hemolitică, alte tulburări hematologice şi vasculită. Incidenţa
reacţiilor de hipersensibilizare la penicilină este estimată la 1-5% printre
persoanele adulte din SUA. Reacţiile anafilactice grave sunt foarte rare (0,05%).
Ampicilina poate produce erupţii maculo-papulare tegumentare mai frecvent decât
alte peniciline, dar unele dintre aceste erupţii nu au o cauză alergică. Rash-urile
nealergice apar, de obicei, la 3-4 zile după tratament, sunt maculo-papulare, apar
mai frecvent la cei cu boli virale concomitente (în special infecţii cu virusul Epstein-
Barr) şi se rezolvă prin continuarea tratamentului. Penicilinele pot induce o nefrită
cu leziuni tubulare primare şi sinteza de anticorpi anti-membrană bazală
glomerulară.
Indivizii cunoscuţi cu hipersensibilizare la penicilină, pot, uneori, tolera
medicamentul în cursul corticoterapiei.
Toxicitate
Întrucât acţiunea penicilinei este îndreptată asupra unei structuri
bacteriane specifice - peretele celular, în mod teoretic, ea nu este toxică pe
celulele animale. Efectele toxice ale penicilinei G se datorează iritaţiei directe
produsă de injectarea i.m. sau i.v, a unor concentraţii extrem de mari (de
exemplul, 1 g/ml). Acestea produc durere locală, induraţie, tromboflebită sau
leziuni degenerative ale nervilor interesaţi accidental. Toate penicilinele au efect
iritant pe SNC şi pot produce convulsii. Deoarece ele străbat în cantitate suficientă
BHE, în cazul inflamării meningeale, nu este necesară administrarea intratecală.
În cazuri rare, pacienţii cu insuficienţă renală ce primesc doze mari de penicilină
pot dezvolta semne de iritaţie corticală ca rezultat al trecerii unor cantităţi
neobişnuit de mari de penicilină în SNC. La asemenea doze poate apărea, de
asemenea, alterarea raportului Na/K+.
Dintre penicilinele orale, Augmentinul este asociat cel mai frecvent cu
diareea. Nafcilina administrată în doze mari poate da o uşoară leucopenie. Dozele
mari de ticarcilină, mezlocilină sau piperacilină pot da alcaloză metabolică, pot
creşte nivelul transaminazelor şi pot inhiba agregarea plachetară

25
Cefalosporinele (Tabelele 37-6 şi 37-7)

Din punct de vedere structural, cefalosporinele sunt înrudite cu


penicilinele. Ele conţin un inel beta-lactamic ataşat unui nucleu dihidrotiazolinic.
Proprietăţile farmacologice şi activitatea antimicrobiană sunt legate de diversele
grupări chimice ataşate structurii de bază.
Mecanismul de acţiune al cefalosporinclor este similar cu cel al
penicilinelor şi presupune; (1) legarea de receptori proteici specifici de la nivelul
peretelui bacterian, (2) inhibarea sintezei peretelui celular şi (3) activarea
enzimelor autolitice, cu distrucţia peretelui celular şi moartea bacteriană.
Rezistenţa la cefalosporine poate fi datorată permeabilităţii reduse a
medicamentului în ţesuturile infectate, lipsei proteinelor plasmatice care leagă
penicilinele sau degradării acestora de către betalactamaze.
În funcţie de activitatea lor antimicrobiană, cefalosporinele se împart în 4
grupe sau „generaţii" majore (Tabelul 37-6): Cefalosporinele de generaţia I
acţionează bine pe germenii anaerobi gram-pozitivi şi pe unii gram-negativi ce
dau, mai ales, infecţii de colectivitate (P. mirabilis, E. coli, specii de klebsiella);
cefalosporinele de generaţia a II-a au un spectru mai larg pe germenii gram-
negativi, unele fiind eficiente şi pe anaerobi; cefalosporinele de generaţia a IlI-a nu
sunt la fel de active pe bacteriile gram-pozitive, fiind în schimb foarte active pe
cele gram-negative (exceptând Enterobacler şi Citrobacter),
Nu toate cefalosporinele se încadrează exact în aceste grupe, în fiecare
clasă existând şi excepţii de la caracteristicile generale. Cefepima (cefalosporină
recent aprobată pentru uz) este considerată drept o cefalosporină de generaţia a
IV-a. Are capacitate minimă de inducere a sintezei şi activităţii betalactamazei,
care nu o poate inactiva. Activitatea şi eficacitatea pe speciile gram-negative este
comparativă cu cea a cefiazidimului; însă are o mai bună acoperire pe infecţiile cu
Enterobacter şi Citrobacter datorită stabilităţii la betalactamază plasmid mediată.
Eficacitatea cefepimei pe bacteriile gram-pozitive se apropie de cea a cefotaximei
sau ceftriaxonei.
Din punct de vedere al costului, cefalosporinele din generaţia a Il-a şi a Ill-
a (atât cele parenterale, cât şi cele cu administrare orală) sunt relativ scumpe
(Tabel 37-5). Datorită costului ridicat, spectrului larg de activitate şi posibilităţii de

26
a selecta microorganisme rezistente, folosirea cefalosporinelor trebuie limitată la
acele situaţii în care se demonstrează clar superioritatea lor faţă de alţi agenţi mai
ieftini şi cu spectru mai îngust de activitate.
1. Cefalosporinele din prima generaţie
Spectru de activitate
Aceste medicamente sunt foarte active pe cocii gram-pozitivi, incluzând
majoritatea pneumococilor sensibili la penicilină, streptococii viridans, streptococi
hemolitici de grup A şi S. aureus. La fel ca toate cefalosporinele, nu sunt active pe
enterococi şi stafilococi meticilino-rezistenţi. Cefalosporinele de generaţia I sunt,
de asemenea, ineficiente pe numeroase tulpini de pneumococi penicilino-
rezistenţi. Dintre bacteriile gram-negative, E. coli, Klebsiella pneumoniae şi P
mirabilis sunt, de obicei, sensibile, cu excepţia unor cazuri de infecţii
intraspitaliceşti. Există o slabă activitate pe gram-negativi, precum P aeruginosa,
Proteus indol pozitiv, Enterobacter, Haemophylus influenzae, Serratia
marcescens, citrobacter şi acinetobacter Cocii anaerobi sunt de obicei sensibili, cu
excepţia B.fragilis.
Farmacocinetică şi mod de administrare
A. Administrarea orală: Absorbţia cefalosporinelor de generaţia I diferă
în funcţie de medicament, atingându-se concentraţii urinare de câteva sute de ori
mai mari decât nivelurile plasmatice. Difuzibilitatea în alte ţesuturi este variabilă şi,
de obicei, sub cea plasmatică. Datorită timpului de înjumătăţire crescut,
cefadroxilul se poate administra de două ori pe zi. În insuficienţa renală este
necesară reducerea dozelor.
B. Administrarea intravenoasă: Dintre cefalosporinele de generaţia I,
pentru administrarea intravenoasă se preferă cefazolinul (faţă de cefalotin şi
cefapirin), deoarece timpul de înjumătăţire crescut al acestuia permite
administrarea mai rară şi asigură concentraţii plasmatice mai mari. In insuficienţa
renală se impune reducerea dozelor.
C. Administrarea intramusculară: Cefapirina şi cefazolina sunt
disponibile şi pentru tratamentul injectabil, durerea la locul injectării fiind mai
redusă în cazul cefazolinei.
Indicaţii clinice

27
Deşi cefalosporinele din prima generaţie au un spectru larg de activitate şi
sunt relativ netoxice, ele sunt rareori folosite ca medicamente de elecţie. Cele
administrate oral sunt indicate în tratamentul infecţiilor urinare la pacienţii alergici
la sulfonamide şi în infecţii stafilococice minore. Cefalosporinele orale pot fi, de
asemenea, preferate în infecţiile minore polimicrobiene (de exemplu celulita,
abcese ale ţesuturilor moi), dar nu sunt utile în infecţiile sistemice grave.
În administrare intravenoasă, au o distribuţie bună în toate ţesuturile fiind
recomandate frecvent ca tratament profilactic în cazul unor intervenţii chirurgicale.
Cefalosporinele de generaţia a Il-a şi a IlI-a, mult mai scumpe, nu oferă nici un
avantaj în profilaxia intervenţiilor chirurgicale fată de cele din prima generaţie, cu
excepţia cazurilor care pot fi însoţite de infecţii cu anaerobi (chirurgia colorectală
sau histerectomie).
Alte indicaţii majore pentru cefalosporinele i.v. din prima generaţie includ
infecţiile cu klebsiella (datorită toxicităţii reduse) şi cele apărute la persoanele cu
istoric de reacţie alergică uşoară la penicilină (nu anafilaxie).
Cefalosporinele din generaţia I nu traversează BHE, nefiind astfel folosite
în tratamentul meningitei.
2. Cefalosporinele de generaţia a doua
Cefalosporinele de generaţia a II-a reprezintă un grup heterogen de
medicamente, cu diferenţe mari în ceea ce priveşte activitatea farmacocinetică şi
toxicitatea. În general, au un spetru comun cu cele din generaţia I, cu o acoperire
mai largă pe germenii gram-negativi. Sunt, de obicei, eficiente pe specii de
proteus indol-pozitiv, klebsiella (inclusiv tulpinile rezistente la cefalotin), Moraxella
catarrhalis şi neisseria. Cefamandolul, cefuroximul, cefonicidul, ceforanidul,
cefuroxim axetil şi cefprozilul sunt active pe H. influenzae (inclusiv tulpinile
producătoare de beta-lactamază), dar au activitate slabă pe serratia şi B.fragilis.
Dimpotrivă, cefoxitinul şi cefotetanul sunt active pe 80-90% din tulpinile B.fragilis şi
unele tulpini de serratia. Cefmetazolul este similar ca activitate cefoxitimului şi
cefotetanului, dar este mai activ pe H influenzae În general, aceste medicamente
sunt mai puţin active pe microorganismele gram-pozitive decât cefalosporinele de
generaţia I (cu excepţia cefamandolului şi cefuroximului). Nu sunt, însă, active pe
P. aeruginosa sau enterococi.
Farmacocinetică şi mod de administrare

28
A. Administrare orală: Pot fi utilizate pe cale orală următoarele
cefalosporine de generaţia a Il-a: cefaclor, cefuroxim axetil şi cefprozil. Toate sunt
disponibile sub formă de capsule (0,25 sau 0,5 g) şi suspensie (0,125 sau 0,25 g/5
ml), Cefuroxim axetilul eliberează, după absorbţie, substanţa activă (cefuroxim).
Timpul de înjumătăţire crescut permite administrarea de două ori pe zi. Spre
deosebire de majoritatea antibioticelor, absorbţia este crescută în prezenţa
alimentelor.
B. Administrarea intravenoasă sau intramusculară: Datorită variaţiei
timpilor de înjumătăţire şi afinităţii faţă de receptorii proteici bacterieni,
concentraţiile plasmatice maxime şi intervalu! dintre administrări sunt foarte diferite
{Tabelul 37-7). Medicamentele cu timp de injumătăţire mai scurt (cefoxitin,
cefamandol) necesită doze mai mari şi administrări mai frecvente decât cele cu
timp de înjumătăţire crescut (cefuroxim, cefonicid, ceforanid, cefotetan). La
bolnavii cu afecţiuni renale dozele sunt reduse.

Tabel 37-6. Clasificarea cefalosporinelor.


Prima generaţie Generaţia a-II-a Generaţia a-IIl-a Generaţia a-lV-a
Cefalotin Cefamandol Cefotaxim Cefepim
Cefapirin Ceferoxim Ceftizoxim
Cefazolin Cefonicid Ceftriaxonă
Cefalexin1 Ceforanid Ceftazidim
Cefadrin1 Cefaclor1 Cefoperazonă
Cefadroxil1 Cefoxitin2 Cefixim1
Cefotetan Cefpodoxim
CefproziP proxetil1
Cefuroxim Ceftibuten
axetil1
Cefmetazol
1
Preparate cu administrare orală.

Indicaţii clinice
Datorită eficienţei asupra tulpinilor de H influenzae şi M. catarrhalis care
produc beta-lactamază, cefprizilul şi cefuroxim axetilul pot fi folosite în tratamentul
sinuzitei şi otitei medii Ia persoanele alergice la ampicilină sau amoxicilină sau la
cei care nu au răspuns la acest tratament,

29
Cefoxitim, cefmetazol şi cefotetan sunt active pe B.fragilis, putând fi
utilizate în tratamentul infecţiilor mixte cu anaerobi (peritonită. diverticulită). Totuşi,
deoarece 10-15 % din tulpinile de B, fragilis, precum şi multe alte bacterii enterice
gram-negative sunt rezistente la aceste medicamente, în infecţiile severe intra-
abdominale se preferă o schemă care presupune asocierea de metronidazol cu un
aminoglicozid sau cefalosporină de generaţia a IlI-a.
Datorită activităţii pe Bacteroides fragilis, cefoxitimul şi cefotetanul se
administrează profilactic în chirurgia colorectală, histerectomia vaginală sau
abdominală şi apendicectomie, ca de altfel şi cefonicidul şi ceforamidul care sunt,
însă, mai scumpe, neavând o eficacitate mai mare decât cefalosporinele din prima
generaţie.
Cefamandolul şi cefuroximul pot fi utile în tratamentul unor pneumonii de
colectivitate.
3. Cefalosporinele de generaţia a III-a şi a IV-a
Spectru de activitate
Faţă de cefalosporinele de generaţia I, aceste categorii sunt mai puţin
active pe stafilococi (nu şi pe cei meticilino-rezistenţi). Nu au acţiune pe
enterococi, dar inhibă majoritatea streptococilor. Au, însă, un spectru de acţiune
foarte larg pe germenii gram-negativi. Pe lângă microorganismele inhibate de
celelalte cefalosporine, sunt activi şi pe specii de S. marescens, providencia,
haemophilus şi neisseria, inclusiv tulpinile producătoare de beta-lactamază.
Ceftazidimul şi cefoperazona au eficacitate asupra P. aeruginosa. Acinetobacter,
citrobacter, enterobacter şi celelalte specii de Pseudomonas au sensibilitate
variabilă la cefalosporinele de generaţia a IlI-a, iar listeria este rezistentă. Uneori
pot fi utile şi în infecţii cu B. fragilis, dar nu trebuie folosite în infecţii grave cu acest
microorganism. Spre deosebire de cefalosporinele de generaţia a III a, cefepima
(singura cefalosporină de generaţia a patra disponibilă în mod curent) este activă
şi pe Enterobacter şi Citrobacter, Asupra tulpinilor de P aeruginosa are o
eficacitate comparabilă cu cea a ceftazidimului, iar activitatea asupra speciilor
gram-pozitive este similară cu cea a ceftriaxonei.
Cefozim, cefpadoxim proxetil şi ceftibuten sunt singurii agenţi cu
administrare orală din acest grup. Au eficienţă antibacterianâ mai mare decât
cefuroxim axetilul, dar nu sânt la fel de activi (faţă de cefalosporinele de generaţia

30
a treia administrate parenteral) pe microorganisme gram-negative ca
Pseudomonas, Enterobacter, Morganella şi S, marcescens. Aceste medicamente
se deosebesc foarte mult între ele prin activitatea pe bacteriile gram-pozitive.
Toate sunt active pe Streptococcus pyogenes (streptococul de grup A).
Cefpodoximul este activ pe S. aureus meticilino-rezistent, în timp ce cefiximul şi
ceftibutenul au activitate slabă (nici unul nu este activ pe tulpinile meticilino-
rezistente). Atât cefoximul, cât şi cefpodoximul proxetil sunt active pe tulpinile de
Streptococus pneumoniae (pneumococ) sensibile la penicilină. Cefalosporinele
acestei clase sunt inactive pe enterococi şi Listeria monocytogenes.
Farmacocinetică şi mod de administrare
Agenţii intravenoşi au o penetrabilitate bună în toate ţesuturile şi lichidele
interstiţiale şi (cu excepţia cefoperazonei) ating concentraţii ridicate în LCR,
suficiente pentru inhibarea majorităţii agenţilor patogeni, inclusiv bacili-gram
negativi. Timpii de înjumătăţire sunt variabili, ceea ce duce la intervale de
administrare variabile (Tabel 37-7.). Cefoperazona şi ceftriaxona sunt eliminate, în
principal, pe cale biliară şi nu necesită reducerea dozelor în insuficienţa renală.
Celelalte sînt excretate renal şi, de aceea, impun scăderea dozelor în insuficienţa
renală.
Indicaţii clinice
Datorită capacităţii de difuziune în LCR, cefalosporinele de generaţia a Ill-
a (cu excepţia cefoperazonei) pot fi utilizate în tratamentul meningitei cu tulpini de
pneumococ sensibile (tulpinile rezistente la penicilină pot necesita CMI mari de
cefalosporine de generaţia a IlI-a, aceşti agenţi nu trebuie utilizaţi în tratamentul
meningitei produse de pneumococi rezistenţi la penicilină); meningococi,H
influenzae şi bacili gram-negativi enterici sensibili. La vârstnici, meningitele impun
(până la excluderea L. monocytogenes ca agent etiologic) asocierea unor
cefalosporine de generaţia a III-a cu ampicilină. Tratamentul meningitei cu
Pseudomonas necesită administrarea de ceftazidim. Deoarece concentraţiile
atinse în LCR nu depăşesc 10-20% din nivelul plasmatic, în meningite se
recomandă administrarea unor doze maxime de cefalosporine.

Tabel 37-7. Farmacologia cefalosporinelor


Reducerea dozelor în IR

31
Medica Peak-ul plasmatic T1/2 Doza Interval Moderat Severă Doza
ment (μg/ml) după 1 g plas totală ul între ă Clcr CIcr<10 după
administrat i.v. matic zilnică doze 10-50 ml/min hemodia
(min) (mg/kg) (ore) ml/min liză
Cefalotin, 40-60 40 50-200 4-6 1-2 g la 1 g la 12 1g
cefapirin 6-12 ore ore
Cefazolin 90-120 90 25-100 8 0,5-1 la 0,5 g pe zi 0,5 g
12 ore
Cefalexim, 15-20 50-60 15-30 6 0,25-0,5 0,25-0,5 g 0,5 g
Cemfradin1 g Ia 8-12 pe zi
ore
Cefadroxil1 15 75 15-30 12-24 1 g pe zi 0,5 g pe zi 0,5 g
Cefamandol 60-80 45 75-200 6-8 I g la 12 1-2 g pe zi 0,5 g
ore
Cefepim 60-70 120 50-75 8-12 1 g la 3 1 g la 24 1 g
2 ore de ore
Ceftibuten1 20 120 9 12-24 0,4 g pe 0,l-0,2 g 0,7 g
zi pe zi
Cefuroxim 80-100 80 50 6-12 1 g la 12 1 -2 g pe zi 0,5 g
ore
Cefuroxim 6-8 75 5-15 12 0,5 g la 0,25 g pe 0,25 g
axetil1 24 de zi
ore
Cefonicid 200-250 240 15-30 24 0,5 g pe 0,25 g pe 0,25 g
zi zi
Ceforanid 125 180 15-30 12 1 g pe zi1 g la 48 0,25 g
de ore
Cefaclor1 15-20 50 20-40 6-8 0,5 g la 0,25-0,5 g 0,25-0,5
copii, 10- 8-12 ore la 12-24 g
15 adulţi de ore
Cefixim1 3-5 180-240 8 (cu 12-24 0,4 g pe 0,1 g pe zi Niciuna
maxim zi
0,4 g/zi
total)
Cefpodoxim 2 150 5 12 0,2 g la 0,2 g de 3 0,2 g
proxetil1 24 de ori pe
ore săptămână
după
dializă
1
Cefprozil 10 90 10-15 12 0,5 g la 0,25-0,5 g 0,5 g
12-24 la 12-24
ore ore
Cefotetan 60-80 150 50-100 8-12 1 g la 8- 0,5-1 g 0.5 g
12 ore zilnic
Cefotaximă 40-60 60 50-75 6-8 1-2 g la 1-2 g la 8- 1-2 g
6-8 ore 12 ore
Cefoxitin 60-80 60 50-75 6-8 1 g la 12 1 -2 g pe zi 0,5 g
ore
Cefmetazol 70-100 60-80 50-100 6-8 1 g la 1-2 g la 1g
12-24 de 24-48 ore
ore
Ceftizoxim 80-100 100 50-75 8-12 0,5-1 g 0,25-0,5 g 0,5 g
la 8-12 la 12-24
ore ore
Ceftriaxonă 150 480 30-50 12-24 1 -2 g pe 1 -2 g pe zi Niciuna
zi
Ceftazidim 100-120 120 50-75 8-12 1 g la 12 0,5-1 g 0,5 g

32
ore zilnic
Cefoperazonă 150 120 30-200 8-12 I -2 g la 1-2 g la 12 Niciuna
12 ore ore
1
Loracarbef 10 60 10-15 12 0,2 g la 0,2 g de 3 0,2 g
24 ore ori pe
săptămână
după
dializă
1
Agenţi cu administrare orală. Nivelul plasmatic este calculat după administrarea unei doze orale
de 0,5 g.

La pacienţii cu neutropenie, se administrează, frecvent, empiric, ceftazidim


sau cefepim, pentru profilaxia eventualelor infecţii. Ceftriaxona este indicată în
gonoree şi în anumite forme severe de boală Lyme (vezi Capitolul 34), Datorită
timpului de înjumătăţire crescut şi administrării o dată pe zi, ceftriaxona este ideală
în tratamentul ambulatoriu al infecţiilor cu germeni sensibili.
Pe lângă indicaţiile ceftazidimei, cefepimul se mai recomandă în stările
febrile Ia pacienţi cu neutropenie şi în tratamentul infecţiilor cu tulpini sensibile de
enterobacter şi citrobacter.
Pentru creşterea complianţei, cefiximul se poate administra, de asemenea,
în sinuzite şi otite la copii, o singură dată pe zi. Ceftibutenul (400 mg/zi) are o
eficacitate redusă pe tulpinile de Moraxella catarrhalis şi Streptococcus
pneumoniae, agenţi patogeni frecvenţi ai otitelor şi acutizărilor bronşitelor cronice,
nefiind indicat în aceste situaţii. Cefoximul (400 mg, doză unică) şi cefpodoxim
proxetilul (200 mg, doză unică) sunt la fel de eficiente ca şi ceftriaxona (125 mg
intramuscular) în tratamentul gonoreei cu localizare genitală, rectală sau
faringiană.
4. Efectele adverse ale celafosporinelor
Reacţiile alergice
Cefalosporinele pot fi implicate în etiologia unor reacţii de
hipersensibilizare, incluzând anafilaxie, febră, erupţii cutanate, nefrită,
granulocitopenie şi anemie hemolitică. În 6-10% din cazuri pot apărea reacţii
adverse încrucişate între peniciline şi ccfalosporine. Persoanele cu antecedente
de reacţie anafilactică la peniciline nu trebuie să primească cefalosporine.

33
Toxicitate
În cazul administrării cefalosporinelor, după injecţia intramusculară poate
apărea durere locală, iar după cea intravenoasă-tromboflebilă,hipoprotrombinemia
este un efect advers frecvent (40-68%) la cefalosporinele cu o grupare
metiltiotetrazol (de exemplu: cefamandol, cefmetazol, cefoperazonă, cefotetan).
Administrarea profilactică de vitamină K, 10 mg de 2 ori pe săptămână, previne
această complicaţie. Medicamentele care conţin un inel metiltiotetrazolic pot
produce, de asemenea, reacţii adverse grave de tip disulfiram, de aceea, pe
durata tratamentului, trebuie evitată folosirea alcoolului sau a substanţelor ce
conţin alcool (de exemplu elixir cu teofilină). Ceftriaxona poate precipita în bilă,
ducând la litiază biliară. Toate beta-lactaminele pot da leucopenie, mai frecvent la
cei cu alterarea severă a funcţiei hepatice.
Suprainfecţia
Cefalosporinele de generaţia a treia şi a patra sunt puţin active pe
bacteriile grarn-pozitive, în special stafilococi meticilin-rezistenţi şi enterococi,
existând riscul suprainfecţiei cu aceste microorganisme (precum şi cu fungi) în
timpul tratamentului.

Alte betalactamine

Monobactame
Acestea sunt medicamente cu un inel betalactamic monociclic rezistent la
betalactamaze şi active pe microorganismele gram negative (inclusiv
Pseudomonas), dar nu au acţiune pe microorganismele gram pozitive sau pe
anaerobi. Aztreonamul are eficacitate asemănătoare cu ceftazidimul pe germenii
gram negativi. Se administrează intravenos 1 -2 g. la 6-8 ore, concentraţiile plas-
matice active fiind de 100 pg/ml Utilizarea clinică a aztreonamului este limitată
datorită disponibilităţii cefalosporinelor de generaţia a treia, care au un spectru mai
larg de activitate şi toxicitate minimă. în ciuda asemănării structurale a aztreona-
mului cu penicilina, reactivitatea încrucişată este limitată şi, de aceea, poate fi
folosit la cei alergici la penicilină.
Carbapenemele

34
Această clasă de medicamente este înrudită, din punct de vedere al
structurii, cu beta-lactaminele. Imipenemul, primul medicament de acest tip, are un
spectru larg de activitate care include majoritatea bacililor gram-negativi (inclusiv P
aerugonosa) şi microorganisme gram-pozitive şi anaerobe, cu excepţia
Pseudomonas cepacia, Stenotrophomonas (cunoscută înainte ca Xanthomonas)
maltophilia, Enterococcus faecium, S. aureus meticilino-rezistent şi S. epidermidis.
Este rezistent la beta-lactamaze. dar este inactivat de dipeptidoze în tubii renali. În
consecinţă, pentru a fi utilizat în clinică trebuie combinat cu cilastatin, un inhibitor
de dipeptidază.
Timpul de înjumătăţire pentru imipenem este de o oră. Are o bună
difuziune în ţesuturi şi spaţiul interstiţial, inclusiv în LCR. Doza uzuală este de 0,5-
1 g intravenos, la 6 ore (doza maximă: 50 mg/kg/zi); în insuficienţa renală aceste
doze sunt reduse. La pacienţii cu clearance Ia creatinină de 10-30 ml/min. se
administrează jumătate din doza obişnuită; Ia cei cu clearance de 10 ml/min, se
dau 0,5 g la 12 ore. După hemodializă se mai administrează încă o doză,
Meropenemul este similar imipenemului ca spectru de activitate şi
farmacocinetică. Nu este inactivat de dipeptidaze. Dă mai rar convulsii decât
imipenemul, deşi riscul apariţiei acestei complicaţii este destul de scăzut şi în
cazul imipenemului, dacă dozele sunt ajustate în funcţie de gradul de insuficienţă
renală.
Imipenemul şi meropenemul se folosesc doar dacă se dovedeşte că
agentul bacterian implicat este multirezistent şi esle sensibil Ia aceste
medicamente (de exemplu în infecţiile nosocomiale cu germeni plurirezistenţi).
Pseudomonas poate dezvolta rapid rezistenţă la aceste medicamente. Mai pot fi
utile (ca monoterapie sau în combinaţie) la pacienţi febrili cu neutropenie sau în
anumite infecţii polimicrobiene cum sunt peritomta şi infecţiile pelvine obstetricale.
Cele mai frecvente efecte adverse ale medicamentelor sunt greaţa,
vărsăturile, diareea, reacţii la locul de administrare a perfuziei şi erupţii cutanate.
Pot apărea convulsii, mai ales Ia cei cu tulburări ale funcţiei renale. Pacienţii
alergici la peniciline pot fi alergici şi la imipenem şi meropenem.
Carbacefeme
Loracarbeful este un antibiotic betalaclamic similar ca structură
cefaclorului, cu excepţia unei grupări sulfurice care este înlocuită cu gruparea

35
metilen în inelul dihidrotiazinic. Această modificare dă un plus de stabilitate
chimică medicamentului, dar nu îi creşte semnificativ puterea antibacteriană care
este, în esenţă, asemănătoare cu cea a cefaclorului, cefuroxim axetilului sau
cefprozilului. Costul ridicat al loracarbefului împiedică folosirea sa ca agent de
elecţie, fiind rezervat în unele infecţii (sinuzilă, otită medie, bronşită şi infecţii
urinare) care nu au răspuns Ia scheme de tratament mai puţin costisitoare (de
exemplu, ampicilină, amoxicilină, trimetoprim-sulfametoxazol). Doza uzuală este
de 200-400 mg, per os, la 12 ore.

Macrolidele (Grupul eritromicinelor)

Eritromicinele formează un grup omogen de antibiotice, caracterizat printr-


un nucleu lactonic ciclic la care sunt ataşate diferite grupări zaharidice.
Spectru de activitate
Eritromicinele inhibă sinteza proteică bacteriană prin legarea de
subunitatea 50 S ribozomală. La o concentraţie de 0,02-2 μg/ml ele sunt
bacteriostatice şi, uneori, bactericide pe microorganismele gram-pozitive,
incluzând majoritatea pneumococilor, streptococi şi corynebacterii. Chlamidiile,
mycoplasmele, legionella şi campylobacter sunt, de asemenea, sensibile. Ca şi în
cazul penicilinei, incidenţa infecţiilor cu tulpini de S. pneumoniae rezistente la
macrolide este în continuă creştere (15%). Pneumococii rezistenţi la eritromicină
sunt rezistenţi şi la azolide (azitromicină, claritromicină).
Farmacocinetică şi mod de administrare
Preparatele pentru uz oral includ eritromicină bază, eritromicină stearat,
estilal şi etilsuccinat. Dintre acestea, baza este cea mai stabilă în mediu acid, iar
estilatul este cel mai bine absorbit. Din punct de vedere clinic, toate preparatele au
o eficienţă apropiată. Doza uzuală de 250-500 mg, de 4 ori pe zi asigură o con-
centraţie plasmatică de 1 -2 μg/ml. Eritromicinele se excretă predominant biliar; pe
cale urinară se elimină numai 5% şi, de aceea, dozele nu sunt influenţate de
insuficienţă renală
Pentru administrare intravenoasă sunt disponibile eritromicină lactobionat
şi gluceplat. Doza uzuală este de 250-500 mg la 6 ore; în infecţia cu Legionella
sunt necesare, iniţial, doze mai mari (1 g la 6 ore).

36
Indicaţii clinice
Eritromicinele sunt medicamente de elecţie în infecţiile produse de
legionella, mycoplasma, corynebacteriurn (incluzând difteria şi bacteriemia) şi
chlamydia (incluzând infecţiile respiratorii şi oculare), Sunt eficace, de asemena, în
infecţiile streptococice şi pneumococice şi pentru profilaxia endocarditei în
intervenţiile stomatologice, la pacienţii alergici la penicilină. În combinaţie cu
sulfizoxazolul, sunt utile în otita medie acută, Se administrează, de asemenea,
împreună cu neomicina, ca antibioterapie profilactică în intervenţiile chirurgicale
intestinale. Când sunt administrate precoce, eritromicinele pot scurta durata
enteritei cu campylobacter.
Efecte adverse
După administrare orală pot apărea greaţă, vărsături, diaree.
Eritromicinele - în special estolatul - pot da o hepatită colestatică acută (febră,
icter, alterare funcţională hepatica), probabil printr-o reacţie de hipersensibilizare.
Majoritatea cazurilor se vindecă fară sechele, dar daca medicamentul este
administrat din nou, apar recurenţe.
La doze mari (4 g pe zi sau mai mult), la bolnavi cu tulburări ale funcţiei
renale sau hepatice, pot apărea alterări reversibile ale funcţiei auditive. Prin
inhibarea activităţii citocromului P450, eritromicinele cresc efectul
anticoagulantelor orale, teofilinei, digoxinei, antihistaminicelor nesedative şi
ciclosporinei. Administrarea acestora concomitent cu eritromicina impune monitori-
zarea şi reducerea dozelor în mod adecvat.

Azalidele

Azalidele (azitromicina, claritromicina, diritromicina şi altele) sunt un grup


de antibiotice asemănătoare structural cu macrolidele. Ca şi eritromicina, azalidele
sunt active pe Streptococcus pneumoniae, streptococul de grup A, streptococi viri-
dans, M. catarrhadis, legionella, Mycoplasma pneumoniae şi Chlamydia
pneumoniae, iar in vitro sunt mai active pe /H. influenzae (azitromicina este mai
eficientă decât claritromicina, iar diritromicina este la fel de eficientă ca
eritromicina) şi pe numeroşi alţi patogeni mai puţin frecvenţi, incluzând
micobacteriile atipice (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelo-

37
nei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii,
Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori şi Borrelia burgdorferi. De asemenea,
sunt active şi pe C trachomattis, N. Gonorrhoeae, Ureoplasma urealyticum şi H.
ducreyi
În mediu acid, azalidele sunt mai rezistente decât eritromicinele, au
penetrabilitate tisulară bună, timp de înjumătăţire prelungit care permite
acumularea unor concentraţii tisulare ce persistă mai multe zile. Azitromicina,
claritromicina şi diritromicina sunt recomandate în tratamentul faringitei
streptococice, infecţiilor tegumentare necomplicate şi exacerbărilor bronşitelor
cronice.
Datorită timpului de înjumătăţire crescut, azitromicina poate fi administrată
în doză unică timp de 5 zile (500 mg în prima zi, apoi câte 250 mg). Claritromicina
este, de obicei, administrată în doză de 250-500 mg de 2 ori pe zi, iar diritromicina
se dă în doză unică zilnică de 500 mg,
Azalidele sunt mult mai scumpe decât eritromicina, existând, încă,
controverse asupra indicelui beneficiu (efectele adverse gastrice mai reduse şi
administrarea mai rară) /cost.
Azitromicina este indicată şi în infecţiile genitale cu chlamidii (doză unică
de 1 g). Deşi este mai scumpă decât terapia de 7 zile cu doxiciclină (Tabel 37-5),
siguranţa administrării o face, uneori, mult mai adecvată.
Azitromicină se foloseşte în aceeaşi doză (1g) pentru tratamentul şancrului
moale, ca şi în uretrita nongonococică la bărbat (unde eficienţa este similară cu
cea a tratamentului de 7 zile cu eritromicină). În tratamentul gonoreei, azitromicina
este mai puţin eficientă decât chinolonele sau ceftriaxona. Mai mult, incidenţa
reacţiilor adverse gastrointestinale creşte cu doza. Spectrul de activitate a
eritromicinei şi macrolidelor arată că acestea pot fi utile în tratamentul
pneumoniilor din colectivităţi, de severitate uşoară până la moderată. De
asemenea, profilaxia infecţiilor cu Mycobacterium avium se poate realiza cu
azitromicină, 1200 mg la cei cu HIV şi, respectiv, 600 mg pe zi la cei fără infecţie
HIV Azitromicina poate fi considerată alternativa terapeutică a dizenteriei produsă
de tulpini de Shigella multirezistente. Ca tratament profilactic, în doze de 500 mg
săptămânal, azitromicina este la fel de eficientă ca benzantin-penicilina în
prevenirea infecţiilor tractului respirator superior în cazarmele militare, iar în doze

38
de 250 mg/zi poate fi utilă în prevenirea malariei (deşi eficienţa este inferioară
doxiciclinei).
În combinaţie cu alte medicamente (de exemplu, rifabutin şi etambutol)
claritromicina se foloseşte în infecţiile cu M. avium. De asemenea, claritromicina
(500 mg de 2 ori pe zi, timp de 6 luni) este foarte eficientă în infecţiile diseminate
cu Mycobacterium chelonei putând constitui medicaţia de elecţie. Poate fi una din
componentele schemelor de tratament al infecţiilor cu Helicobacter pylori.
Asocierea cu omeprazol conduce la o rată de vindecare de peste 80%. Nu s-a
stabilit, încă, eficienţa acestei clase de medicamente în tratamentul encefalitei
toxoplasmice.
Efectele adverse sunt similare cu ale eritromicinei, cu excepţia scăderii
semnificative a manifestărilor gastrointestinale. Au fost, rareori, semnalate:
creşterea enzimelor hepatice, nefrita interstiţială, cefaleea, ameţelile şi
ototoxicitatea, la doze mari.

Tetraciclinele

Tetraciclincle reprezintă un grup mare de antibiotice cu structuri chimice,


activitate microbiană şi proprietăţi farmacologice comune. Microorganismele
rezistente la medicamente din acest grup au rezistenţă încrucişată extinsă la toate
tetraciclinele.
Spectru de activitate
Tetraciclineîe inhibă sinteza proteică, acţionînd ca bacterio-statice pe
multe bacterii gram-pozitive şi gram-negative. Au efect bacteriostatic intens asupra
micoplasmelor, ricketsiilor, chlami-diilor, spirochetelor şi unor protozoare (de
exemplu, amibele). Peste 90% din pneumococi rămîn sensibili la aceşti agenţi, ca
şi 99% din tulpinile de H. influenzae,
Tetraciclinele au, de asemenea, efecte moderate pe unii enterococi
rezistenţi la vancomicină. Există diferenţe mari de sensibilitate tulpinilor anumitor
microorganisme, cu apariţia continuă de germeni rezistenţi la tetraciclină (proteus
şi pseudomonas sînt, în general, rezistente, ca şi numeroase tulpini de
bacteroides, streptococi, shigella şi vibrioni holerici).
Farmacocinetică şi mod de administrare

39
Tetraciclinele au o absorbţie intestinală variabilă, care este împiedicată de
lactate, geluri cu hidroxid de aluminiu (antiacide) şi cationi bivalenţi, precum Ca++
şi Fe++. Absorbţia este cea mai redusă în cazul clortetraciclinei (30%) şi
intermediară în cazul tetraciclinei, oxitetraciclinei şi demeclociclinei (60-80%); doxi-
ciclina şi minociclina sunt cel mai bine absorbite din tractul gastrointestinal (cel
puţin 95% din cantitatea administrată). O doză orală de 250 mg de tetraciclină dă
o concentraţie plasmatică de 2-3 μg/ml, iar 100 mg de doxiciclină dă niveluri
plasmatice de 1-2 μg/ml. Tetraciclinele au o distribuţie tisulară largă. Lipo-
solubilitatea minociclinei şi doxiciclinei explică, probabil, apariţia lor în LCR, lacrimi
şi salivă.
Doza uzuală de tetracicline este de 250-500 mg, de 4 ori pe zi. Doxiciclina
şi minociclina se administrează în doze de 100 mg de 2 ori pe zi, iar
demeclociclina şi metaciclina în doze de 150 mg, de 4 ori pe zi sau 300 mg, de 2
ori pe zi.
Tetraciclinele sunt metabolizate în ficat şi se concentrează în bilă. Excreţia
se face, în principal, pe cale biliară şi urinară. Toate tetraciclinele - cu excepţia
doxiciclinei - se acumulează în insuficienţa renală, necesitând ajustarea dozelor.
La doze mari, tetraciclinele pot întârzia creşterea.
La pacienţii care nu pot lua tratament oral, unele tetracicline (doxiciclina,
minociclina) se pot administra parenteral, în cantităţi similare cu cele orale. În
infecţiile conjunctivale se pot aplica unguente cu tetraciclină 1%.
Indicaţii clinice
Tetraciclinele sunt medicamentele de elecţie în infecţiile cu chlamidii,
micoplasme, ehrlichia, ricketsii, vibrio, precum şi unele specii de spirochete. În
bolile cu transmitere sexuală, în care, adesea, clamidiile joacă un rol important -
endocervicita, uretrita, proctita şi epididimita - tetraciclina trebuie administrată timp
de 7-14 zile.
Boala inflamatorie pelvină impune, frecvent, asocierea de doxiciclină cu
cefoxitin sau cefotetan. Alte infecţii chlamidiene (psitacoza, limfogranulomatoza,
trachomul) şi boli cu transmitere sexuală (granulomul inghinal) răspund, de
asemenea, la tetracicline, care pot fi utile şi în tratamentul acneei, infecţiilor
respiratorii, bolii Lyme şi febrei recurente, brucelozei, morvei şi tularemiei (adesea
în asociere cu streptomicină), holerei, pneumoniei cu micoplasme şi infecţiilor

40
produse de M. marinum şi Pasteurella multocida (adesea după o muşcătură de
animal). Tetraciclina se foloseşte, de asemenea, în asociere cu alte medicamente,
în amibiază, malaria falciparum şi în recidivele ulceroase datorate infecţiei cu H.
pylori.
Eficacitatea pe pneumococi, Haemophilus influenzae, chlamydia,
legionella şi mycoplasma recomandă doxiciclină ca tratament empiric în
pneumoniile din ambulator.
Minociclina atinge concentraţii mari în salivă şi poate fi folosită pentru
eradicarea meningococilor la cei ce nu tolerează rifampicina. Minociclina este la
fel de eficientă ca doxiciclină în tratamentul uretritei negonococice şi cervicitei.
Efecte adverse
A. Reacţiile alergice; Rareori pot apărea reacţii de hipersensibilizare
manifestate prin febră sau erupţii cutanate.
B. Efecte adverse gastrointestinale: Manifestările digestive, în special
diareea, greaţa şi anorexia, sunt frecvente. Acestea se pot ameliora prin
reducerea dozelor, dar, uneori, obligă la întreruperea tratamentului,
C. Tulburări osoase: Tetraciclinele se leagă de calciul depozitat în
cartilajul de creştere şi în dentină, producând decolorarea dinţilor, displazia
smalţului dentar, deformări sau inhibarea creşterii. De aceea, tetraciclinele nu se
administrează la femeile gravide şi la copiii sub 6 ani.
D. Afectare hepatică: Tetraciclinele pot afecta funcţia hepatică sau chiar
produce necroză hepato-celulară, mai ales în cursul sarcinii sau în prezenţa unor
afectări hepatice preexistente.
E. Efecte renale: Demeclociclina poate induce un diabet insipid nefrogen
şi acest efect este folosit în scop terapeutic în cazul secreţiei inadecvate de
hormon antidiuretic. Când sunt administrate concomitent cu diureticele,
tetraciclinele pot creşte nivelul ureei sanguine.
F. Alte efecte adverse: Candidoza vaginală apare frecvent ca o
complicaţie a tratamentului cu tetraciclină. Tetraciclinele, mai ales demeclociclina,
pot produce fotosensibilizare, în special pe zonele de tegument expuse.
Minociclina produce reacţii vestibulare (ameţeli, vertij, greaţă, vărsături) în 35-70%
din cazuri, după administrarea în doze de 200 mg pe zi şi a fost semnalată drept

41
cauză a pneumoniei de hipersensibilizare. Demeclociclina inhibă hormonul
antidiuretic.

Cloramfenicolul

Spectru de activitate
Cloramfenicotul este activ pe numeroase bacterii gram-pozitive şi gram-
negative şi pe ricketsii. El se leagă de subunitatea 50 S a ribozomilor şi inhibă
sinteza proteinelor. Este bacteriostatic pe numeroase microorganisme şi bactericid
pe S. pneumoniae, H. influenzae şi Neisseria meningitidis. Activitatea bactericidă
este responsabilă de eficacitatea cloramfenicolului în meningitele produse de
aceste microorganisme. Este unul dintre puţinele antibiotice cu activitate pe
enterococii rezistenţi la vancomicină,
Farmacocinetică şi mod de administrare
În majoritatea infecţiilor sistemice, cloramfenicolul se administrează pe
cale intravenoasă, in doze de 30 mg/kg/zi, dar meningita la adult necesită, uneori,
50 mg/kg/zi, în 4 prize.
După o doză de 1 g intravenos, cloramfenicolul atinge un nivel de 15-20
μg/ml. În cazul administrării orale, sunt atinse concentraţii plasmatice mai mari,
întrucât preparatul intravenos cloramfenicol sodiu succinat- trebuie hidrolizat în
metabolitul activ de către esteraze plasmatice nespecifice. O doză orală de 1 gram
dă niveluri plasmatice de 20-25 μg/ml.
Are o bună distribuţie tisulară, inclusiv la nivel ocular şi în SNC.
Cloramfenicolul atinge în LCR 70-80% din concentraţia plasmatică, iar în ţesutul
cerebral concentraţiile le pot depăşi pe cele plasmatice.
Cloramfenicolul este metabolizat în ficat. Mai puţin de 10% este eliminat
nemodificat în urină. Astfel, nu este necesară ajustarea dozelor în insuficienţa
renală.
Pacienţii cu boli hepatice pot acumula medicamentul, impunându-se
monitorizarea concentraţiilor.
Indicaţii clinice
Cloramfenicolul poate fi ales ca tratament în următoarele situaţii; (1)
Infecţii cu meningococi,H.. influenzae sau pneumococi la nivelul SNC, la pacienţii

42
cu istoric de reacţie anafilactică la betalactamine. (2) Infecţii mixte sau cu anaerobi
la nivelul SNC, de exemplu abcese cerebrale, (3) Ca alternativă a tetraciclinelor în
infecţiile cu ricketsii, mai ales la gravide, la care se contraindică tetraciclina. (4)
Pentru tratamentul, infecţiilor cu enterococi rezistenţi la vancomicină, dacă aceste
tulpini se dovedesc sensibile la cloramfenicol.
Efecte adverse
Rareori apar greaţă, vărsături şi diaree. Cele mai grave efecte adverse
sunt legate de sistemul hematopoetic. La adulţii ce primesc cloramfenicol în doze
de peste 50 mg/kg/zi, în 1-2 săptămâni apar, constant, tulburări de maturare a
seriei roşii.
Apar anemie, creşterea sideremiei, reticulocitopenie şi hematii nucleate
vacuolate în măduva osoasă. Aceste modificări sunt reversibile odată cu oprirea
medicaţiei şi nu au legătură cu anemia aplastică. Ultima este o consecinţă
ireversibilă a administrării de cloramfenicol şi reprezintă, probabil, un defect ge-
netic individual. Are o incidenţă de 1:40 000-1:25 000 din cazurile tratate cu
cloramfenicol.
Cloramfenicolul inhibă metabolizarea anumitor medicamente. Astfel, poate
creşte concentraţia şi prelungi durata de acţiune a tolbutamidei, fenitoinei,
clorpropamidei şi warfarinei.
Are un efect toxic specific la nou născuţi, în special la prematuri, întrucât
aceştia au un sistem hepatic de detoxifiere imatur, medicamentul se acumulează
producând „sindromul cenuşiu” cu potenţial letal ridicat, care se manifestă cu
vărsături, hipotonie musculară, hipotermie şi hipotensiune.

Aminoglicozidele

Aminoglicozidelc sunt un grup de medicamente bactericide care au


caracteristici chimice, antibacteriene, farmacologice şi toxice comune. În prezent,
în această clasă sunt incluse streptomicina, neomicina, kanamicina, amikacină,
gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina şi spectino-
micina. Toţi aceşti agenţi inhibă sinteza proteică bacteriană prin legarea de
subunitatea 30 S a ribozomilor bacterieni şi inhibarea funcţiei acesteia. Rezistenţa
bacteriilor la aminoglicozide poate apărea prin: (1) deficienţa receptorului

43
ribozomal (o mutaţie cromozomială); (2) distrugerea, pe cale enzimatică, a
medicamentului (rezistenţa transmisibilă mediată prin plasmide), prin acetilare,
fosforilare sau adenilare sau (3) lipsa permeabilităţii bacteriene la aminoglicozide
sau insuficienţa transportului activ prin membranele celulare (aceasta poate fi
cromozomială, de exemplu streptococii sunt relativ impermeabili la aminoglicozide
sau mediată prin plasmide, ca în cazul bacteriilor enterice gram-negative).
Bacteriile anaerobe sunt rezistente la aminoglicozide, deoarece transportul prin
membrana celulară este un proces ce necesită energie produsă prin eliberarea
oxigenului.
Toate aminoglicozidele sunt mai active într-un pH alcalin, decât într-unul
acid. Au potenţial variabil oto- şi nefrotoxic. Se pot acumula în insuficienţa renală,
de aceea dozele trebuiesc ajustate (vezi Tabelul 37-8).
Datorită toxicităţii ridicate, precum şi existenţei altor antibiotice cu spectru
larg de activitate şi cu mai puţine efecte adverse (de exemplu cefalosporinele de
generaţia a treia, chinolonele, imipenemul, meropenemul), aminoglicozidele s-au
folosit mai puţin în ultimii ani. Cea mai frecventă utilizare este în tratamentul
infecţiilor cu bacterii gram-negative rezistente, sensibile doar la aminoglicozide. De
asemenea, doze mici de aminoglicozide pot fi asociate cu beta-lactamine, pentru
efectul lor sinergic pe enterococi, streptococi viridans rezistenţi la penicilină, în
endocarditele cu S. aureus, infecţii valvulare cu S. aureus şi S. epidermidis.
Deşi aminoglicozidele au, in vitro, acţiune pe multe bacterii gram-pozitive,
în general nu se folosesc singure în tratamentul unor astfel de infecţii, deoarece
nu există experienţă clinică suficientă şi pot fi alese alternative mai puţin toxice.
Proprietăţile generale ale aminoglicozidelor
A. Absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare: Aminoglicozidele
sunt bine absorbite după injectarea intramusculară sau intravenoasă, dar nu se
absorb din tractul digestiv. Au o bună distribuţie tisulară pătrunzând şi în spaţiile
pleural, peritoneal sau articular în cazul infiamaţiei acestor structuri. Difuzează
slab la nivelul globului ocular, prostatei, bilei, SNC sau LCR.
Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 2-3 ore la cei cu funcţie renală
normală. Eliminarea se face aproape exclusiv prin filtrare glomerulară, nefiind,
practic, metabolizate în organism. Nivelul urinar este, de obicei, de 10-15 ori mai

44
mare decât nivelul plasmatic, Aminoglicozidele se elimină în întregime prin hemo-
dializă şi inconstant, prin dializă peritoneală.
B. Dozare şi efecte în cazul alterării funcţiei renale: La cei cu funcţie
renală normală, doza de amikacină esle de 15 mg/kg/zi, într-o singură doză;
pentru gentamicină, tobramicină şi netilmicină, doza este de 5 mg/kg injectată o
dată pe zi. Gentamicina tobramicina, netilmicina sau amikacina pot fi administrate
la fel de eficient o singură dată pe zi fară a creşte toxicitatea comparativ cu
formula clasică la 8-12 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală, unii medici
recomandă administrarea aceloraşi doze, dar la interval mai mare, de 48-72 de
ore, în timp ce alţii sugerează menţinerea intervalului dintre administrări, cu
scăderea dozelor. Pacienţii cu insuficienţă renală, supraîncărcare volemică sau
obezitate au un clearance sau un volum de distribuţie a antibioticului modificate.
La cei cu funcţie renală modificată se impune monitorizarea nivelului seric
al aminoglicozidelor. În general, pentru rezolvarea infecţiilor severe cu germeni
gram-negativi, inclusiv pneumonii, sunt necesare niveluri maxime de peste 6
μg/ml. Concentraţii serice de peste 2 μg/ml se asociază cu creşterea incidenţei
nefrotoxicităţii. Tabelul 37-8 prezintă schemele cu o singură administrare pe zi. Se
recomandă reducerea dozelor de aminoglicozid (1 mg/kg la 8 ore) în asociere cu
beta-lactaminele (efect sinergic) sau cu vancomicină, în tratamentul infecţiilor
grave cu germeni gram-pozitivi (de exemplu, endocardita cu enterococi).
C. Efecte adverse: Toate aminoglicozidele pot produce manifestări oto- şi
nefrotoxice. Ototoxicitatea, deşi rară, esle îngrijorătoare pentru că poate fi
ireversibilă şi este de tip cumulativ. Se prezinlă ca pierderea auzului (afectare
cohleară), notată mai întâi pentru sunetele de frecvenţă înaltă sau ca afectare
vestibulară, manifestată prin vertij şi ataxie. Amikacina pare sâ fie mai ototoxică
decât gentamicina, tobramicina sau netilmicina,
Nefrotoxicitatea, care este mai frecventă decât ototoxicitatea, se însoţeşte
de creşterea creatininei serice sau reducerea clcarance-ului la creatinină. Este, de
obicei, reversibilă şi are o incidenţă asemănătoare pentru gentamicină,
tobramicină, amikacină şi netilmicină.
La doze foarte mari, în special în cazul irigării unui peritoneu inflamat,
aminoglicozidele pot fi neurotoxice, producând un efect curarizant cu blocaj

45
neuromuscular ce duce la paralizie respiratorie. În aceste situaţii, ca antidot, pot fi
folosite gluconatul de calciu sau neostigmina.
1. Streptomicina
Streptomicina are efect bactericid atât pe bacteriile gram-pozitive, cât şi pe
cele gram-negative. Doza uzuală este de 15-25 mg/kg/zi (aproximativ 1 gram pe
zi), injectată intramuscular. Streptomicina manifestă toate reacţiile adverse
caracteristice aminoglicozidelor, însă, în comparaţie cu gentamicina, are efect
toxic veslibular mai mare şi nefrotoxicitate mai mică.
Rezistenţa germenilor se dezvoltă rapid, de aceea streptomicina are doar
câteva indicaţii;
(1) Pestă şi tularemie.
(2) Endocardita produsă de Enterococcus faecalis sau streptococi viridans
(folosită în asociere cu penicilina sau vancomicina), în cazul unor tulpini sensibile
la doze mari de streptomicină (nivel plasmatic <2000 μg/ml). În aceste situaţii, de
obicei, streptomicina este înlocuită cu gentamicină.
(3) Forme severe de tuberculoză activă.
(4) Bruceloză acută (se administrează în asociere cu tetraciclina).
2. Neomicina şi kanamicina
Aceste aminoglicozide sunt strâns înrudite, cu activitate similară şi
rezistenţă încrucişată completă. Datorită oto- şi nefrotoxicităţii, nu se mai folosesc
în administrare sistemică.
În cazul unor leziuni superficiale ale pielii, pot fi folosite unguente ce conţin
1-5 mg/g de neomicină, adesea în asociere cu bacitracină şi polimixină. Acest
amestec acoperă majoritatea stafilococilor şi bacteriilor gram-negative care se pot
găsi în plagă, însă eficienţa tratamentului topic este îndoielnică. Sub formă de
soluţie, neomicină (2,5-5 mg/ml) se foloseşte intraarticular în tratamentul artritelor
septice sau pentru spălarea plăgilor infectate. Cantitatea totală de medicament
trebuie menţinută sub 15 mg/kg/zi, întrucât se absoarbe şi poate duce la efecte
toxice sistemice.
Pentru a reduce flora aerobă intestinală, neomicina poate fi administrată
oral 1g la 6-8 ore, 1-2 zile (adesea în combinaţie cu 1 gram de eritromicină), ca
metodă de sterilizare a tubului digestiv în vederea unei intervenţii chirurgicale la
acest nivel. Acţiunea pe germenii anaerobi gram-negativi este neglijabilă.

46
Tabel 37-8. Dozele de aminoglicozide.1
Clearance-ul la creatinină
2
>60ml/min 40-60ml/ 20-40ml/ <20ml/min
min min
Gentamicină, 1,5-2,5 mg/kg 1,2-1,5 1,2-1,5 2 mg/kg doză de
tobramicină, la 12 ore mg/kg la mg/kg la încărcare, apoi 1-1,5
netilmicina 24 de ore 12-24 de mg/kg la 24-48 ore
ore
Amikacină 3-5 mg/kg la 3-5 mg/kg 3-5 mg/kg 7,5 mg/kg doză de
12 ore la 12 ore la 12-24 de încărcare, apoi 3-4,5
ore mg/kg la 24-48 ore.
l
În cazul folosirii schemei clasice de administrare (de mai multe ori pe zi) sunt necesare cel puţin 7
zile de tratament pentru infecţiile severe cu germeni gram-negativi. Concentraţiile serice eficiente
trebuie să depăşească 6 μg/ml (< 2 μg/ml pentru gentamicină, tobramicină şi netilrnicină).
2
Cantitatea zilnică maximă de aminoglicozide ce poate fi administrată într-o singură doză la
pacienţi cu funcţie renală normală (clearance la creatinină >60 mg/ ml). La bolnavii cu scăderea
funcţiei renale, se impune ajustarea dozelor în funcţie de concentraţia plasmatică de
aminoglicozide.

Pentru a reduce flora aerobă intestinală, neomicina poate fi administrată


oral 1g la 6-8 ore, 1-2 zile (adesea în combinaţie cu 1 gram de eritromicină), ca
metodă de sterilizare a tubului digestiv în vederea unei intervenţii chirurgicale la
acest nivel. Acţiunea pe germenii anaerobi gram-negativi este neglijabilă.
În coma hepatică, bacteriile coliforme pot fi neutralizate prin administrarea
orală de kanamicină sau neomicină, 1 g la 6-8 ore, asociată cu reducerea
aportului proteic, scăzând, astfel, sinteza de amoniac.
Kanamicina este mai puţin toxică şi se foloseşte în aceleaşi situaţii şi doze
ca neomicina, în aplicaţii locale sau pe cale orală.
Pe lângă efectele oto- şi nefrotoxice, care apar după absorbţia sistemică,
neomicina sau kanamicina pot da reacţii alergice în cazul aplicării topice la nivel
tegumentar sau ocular. Au fost semnalate cazuri de stop respirator după instilarea
a 3-5 g de kanamicină în cavitatea peritoneală după o intervenţie chirurgicală pe
colon, necesitând, astfel, administrarea de neostigmină.
Paromomicina, strâns înrudită cu neomicina şi kanamicina, este slab
absorbită după administrarea orală şi se foloseşte, în special, în tratamentul
amebiazei intestinale asimptomatice. O doză de 500 mg, per os, de 3 sau 4 ori pe
zi, este eficientă în tratamentul criptosporidiozei asociate cu SIDA.

47
3. Amikacina
Amikacina este un derivat semisintetic de kanamicină. Este relativ
rezistentă la câteva din enzimele care inactivează gentamicină şi tobramicină.
Rezistenţa bacteriană se dezvoltă rar.
În vitro, amikacina (1-20 μg/ml) inhibă o serie de bacterii enterice gram-
negative, incluzând tulpini de proteus, pseudomonas, enterobacter şi serratia.
Injectarea intramusculară a 500 mg de amikacină la 12 ore (15 mg/kg/zi)
duce la o concentraţie serică maximă de 10-30 μg/ml.
Unele infecţii produse de enterobacterii rezistente la gentamicină răspund la
amikacină. Infecţiile de la nivelul SNC necesită administrarea zilnică, intratecală
sau intraventriculară, a 5-10 mg amikacină. Pe lângă tratamentul infecţiilor severe
cu germeni gram-negativi, amikacina este, adesea, inclusă în scheme pentru
tratarea infecţiilor cu M. avium şi M. fortuitum.
Ca şi celelalte aminoglicozide, amikacina este oto- şi nefrotoxică
(ototoxicitatea se manifestă, în special, pe componenta auditivă a nervului
vestibulo-cohlear). La cei cu insuficienţă renală, nivelurile serice trebuiesc
monitorizate.
4. Gentamicina
Administrarea de gentamicină (5 mg/kg/zi) asigură nivelul plasmatic
suficient pentru a exercita efect bactericid pe tulpini de stafilococi, coliformi şi alţi
germeni gram-negativi. Enterococii sunt rezistenţi dacă nu se asociază
concomitent cu o penicilină sau vancomicină. Gentamicina poate acţiona sinergic
cu penicilinele active pe pseudomonas, proteus, enterobacter, klebsiella şi alţi
germeni gram negativi,
Sisomicina este asemănătoare componentei Cl a a gentamicinei.
Indicaţii, doze şi căi de administrare
Gentamicina se foloseşte în infecţiile severe produse de germeni gram-
negativi, cum sunt septicemia, arsurile suprainfectate, pneumonia, pielonefrita şi
alte infecţii grave. Doza uzuală este de 5 mg/kg/zi, intravenos, administrată o dată
pe zi. În endocardita cu streptococi viridans sau E. faecalis, se recomandă asoci-
erea gentamicinei, în doze mici (3 mg/kg/zi, divizată în 2-3 prize) cu penicilina sau
ampicilina.

48
În insuficienţa renală, doza trebuie redusă aşa cum s-a precizat anterior.
În infecţiile pielii sau arsuri suprainfectate, se pot folosi unguente cu gentamicină
0,1%. În spital administrările topice trebuie limitate, pentru evitarea dezvoltării
germenilor rezistenţi. Meningita cu germeni gram-negativi poate fi tratată prin
injectarea zilnică a 5-10 mg de gentamicină, intraventricular.
5. Tobramicina
Tobramicina este foarte asemănătoare gentamicinei în ceea ce priveşte
spectrul antibacterian, toxicitatea şi proprietăţile farmacologice şi are rezistenţă
parţial încrucişată cu gentamicina. Tobramicina poate fi eficientă pe unele tulpini
de pseudomonas rezistente la gentamicină. Dozele sunt aceleaşi ca şi pentru
gentamicină. Tobramicina se administrează şi sub formă de aerosoli (600 mg,
divizate în 3 prize) la pacienţii cu fibroză chistică. S-a dovedit eficientă în
îmbunătăţirea funcţiei respiratorii şi prevenirea infecţiei cu pseudomonas, fără
efecte toxice şi fără selectarea de tulpini rezistente. Acest tratament este benefic
deoarece scade frecvenţa spitalizărilor la aceşti pacienţi.
Netimicina are multe din caracteristicile gentamicinei şi tobramicinei. Se
administrează în doze de 5-7 mg/kg/zi. Poate fi mai puţin oto- şi nefrotoxică decât
celelalte aminoglicozide.
6. Spectinomicina
Spectinomicina este un derivat de aminociclitol (înrudit cu
aminoglicozidele), destinat administrării intramusculare. Singura aplicabilitate
practică o reprezintă tratamentul infecţiilor anorectale şi genitale necomplicate cu
gonococi producători de betalactamază, sensibili la peniciline. Nu este eficace în
gonoreea faringiană. Se administrează, injectabil, o singură doză de 2 grame (40
mg/kg). Aproximativ 5-10% din gonococi sunt rezistenţi. De obicei, spectinomicina
este asociată cu durere la locul injectării, greaţă şi stare febrilă
.
Polimixinele

Polimixinele sunt polipeptide bazice care au efect bactericid asupra


majorităţii bacililor gram-negativi, inclusiv asupra tulpinilor de pseudomonas. Din
cauza slabei distribuţii în ţesuturi şi a toxicităţii (în special oto- şi nefrotoxicitate),

49
folosirea sistemică a acestor medicamente esle limitată la infecţiile produse de
germeni gram-negativi plurirezistenţi, care sunt sensibili numai la polimixin.
Polimixinele B şi E (colistin) sunt singurii agenţi din această clasă disponibili în
administrare parenterală. Polimixina B se poate administra intravenos în doze de
1,5-2,5 mg/kg/zi, în 4 prize sau intramuscular, în doze de 2,5-3 mg/kg/zi. Colistinul
se administrează intramuscular sau intravenos, în doze de 2,5-5 mg/kg/zi în 2
prize. În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor.
Soluţiile de polimixina B sulfat, 1 mg/ml, pot fi aplicate pe suprafeţele
infectate - eficacitatea fiind însă discutabilă -, injectate intraarticular, în spaţiul
pleural sau subconjunctival sau inhalate -în cazul folosirii sub formă de aerosoli.
Unguentele (0,5 mg/g de polimoxină B sulfat, în amestec cu neomicină sau
bacitracină sau ambele) sunt folosite, frecvent, ca tratament topic al unor leziuni
cutanate infectate. Polimixinele sunt inactivate de exsudatele purulente. Rareori se
pot produce reacţii de hipersensibilitate locală.

Medicaţia antituberculoasă

Tratamentul tuberculozei şi al altor infecţii cu micobacterii ridică problema


caracterului cronic al infecţiei, pe fondul căreia pot apărea complicaţii acute letale.
Micobacteriile sunt organisme intracelulare care au perioade lungi de inactivitate
metabolică şi tind să dezvolte rezistenţă la orice medicament. De aceea, se
impune terapia combinată pentru a preveni sau întârzia instalarea acestei
rezistenţe. Medicamentele de primă linie în tratamentul tuberculozei sunt
izoniazida, etambutolul, rifampicina şi pirazinamida. Pe lângă acestea, există şi o
serie de alte medicamente care sunt folosite ca alternativă şi care vor fi
menţionate numai sumar.
1. Izoniazida
Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic (INH), cel mai activ antituberculos.
La concentraţii de 0,2 μg/ml are efect bactericid asupra majorităţii bacililor
tuberculoşi. Există, însă, şi tulpini de M. tuberculosis, ca şi unele micobacterii
atipice care sunt rezistente. În cadrul populaţiilor sensibile de M. tuberculosis în
timpul tratamentului, mutanţii rezistenţi la izoniazidă apar cu o frecvenţă de 1:106.

50
Dezvoltarea lor este întârziată de asocierea unui alt medicament. Nu există
rezistenţă încrucişată între izoniazidă şi alte antituberculoase.
Izoniazida se absoarbe bine din tubul digestiv şi difuzează imediat în toate
ţesuturile, inclusiv în SNC. Inactivarea izoniazidei, în special prin acetilare, este sub
control genetic. Cu toate acestea, viteza de acetilare nu influenţează alegerea
schemei de tratament. Izoniazida şi produşii săi de conjugare se excretă în special în
urină.
Indicaţii, doze şi căi de administrare
Izoniazida este cel mai folosit medicament antituberculos. În tuberculoza
activă nu se administrează singură, pentru a evita apariţia rezistenţei (până la 30% în
unele ţări). Se asociază cu unul sau mai multe medicamente. Doza uzuală la adult
este de 300 mg pe zi. La cei necomplianţi, se poate administra de 2 ori pe
săptămână, în doză de 15 mg/kg/doză (maxim 900 mg/doză). La pacienţii
nefrectomizaţi se administrează în doză de 200 mg/zi.
Reacţiile toxice la izoniazidă includ: insomnie, nelinişte, febră, mialgii,
hiperreflexie şi chiar convulsii şi episoade psihotice. Unele sunt apanajul unui deficit
relativ de piridoxină care, împreună cu nevrita periferică, poate fi prevenit prin
administrarea profilactică de piridoxină, 25-50 mg/zi.
Izoniazida poate produce hepatită. Afectarea hepatică progresivă apare
rareori la pacienţii sub 20 de ani, la 1,5% din persoanele între 30 şi 50 de ani şi la
2,5% din indivizii mai în vârstă. Riscul de hepatită este mai mare la alcoolici.
La 10-20% din pacienţii care iau izoniazidă apare o creştere uşoară a
transaminazelor (de 2-3 ori faţă de valorile normale). Medicaţia trebuie întreruptă
dacă enzimele hepatice depăşesc de 3-5 ori valorile standard, ca de altfel şi în cazul
apariţiei unei hepatite manifeste clinic. Izoniazida poate reduce metabolismul
fenitoinei, crescând nivelul plasmatic şi toxicitatea acesteia.
2. Etambutolul
Etambutolul este un compus sintetic, hidrosolubii, stabil din punct de vedere
termic, comercializat sub formă de hidroclorid.

51
În vitro, in doze de 1 -5 μg/ml, etambutolul inhibă numeroase tulpini de M.
tuberculosis şi de micobacterii „atipice". Mecanismul de acţiune nu este cunoscut.
Etambutolul se absoarbe bine digestiv. Aproximativ 20% se excretă în fecale, iar 50%
urinar, sub formă nemodificatâ. În cazul alterării funcţiei renale, întârzierea excreţiei
impune ajustarea dozelor. La un clearance la creatinină de 10-30 ml/min, doza
obişnuită este înjumătăţită, iar la clearance mai mic de 10 ml/min, se admnislrează
35% din doza obişnuită.
Folosit in meningită, etambutolul realizează concentraţii relativ mici (1-2
μg/ml) în LCR.
Hipersensibilitatea la etambutol este rară. Poate să producă hiperuricemie.
Tulburările vizuale sunt cele mai frecvente efecte adverse şi se manifestă prin:
reducerea acuităţii vizuale, nevrită optică şi, uneori, afectarea retiniană, care apar la
bolnavi ce primesc etambutol în doze de 25 mg/kg/zi timp de câteva luni. Acestea
sunt, în general, reversibile, dar este obligatorie testarea periodică a acuităţii vizuale
când se folosesc doze de peste 15 mg/kg/zi. La doze mai mici, efectele adverse sunt
rare.
3. Rifampicina şi rifabutina
Rifampicina este un derivat semisintetic de rifamicină. În vitro, la concentraţii
de 1 μg/ml, are efect bactericid asupra unor coci gram-pozitivi, meningococi şi
micobacterii. Germenii gram-negativi sunt, adesea, mai rezistenţi. Rezistenţa
bacteriană apare frecvent (1:106-108 bacterii sensibile).
Rifampicina se leagă puternic de ARN-polimeraza bacteriană ADN-
dependentă, inhibând,- astfel, sinteza ARN-uIui la nivel bacterian. Penetrează bine
macrofagele şi poate distruge microorganismele inlracelulare.
Administrată oral, rifampicina este bine absorbită şi larg distribuită în ţesuturi,
inclusiv la nivelul SNC. În LCR atinge aproximativ 50% din concentraţia serică.
Medicamentul este excretat predominant hepatic şi în mai mică măsură pe cale uri-
nară. La doze orale de 600 mg, se atinge un nivel seric de 5 μg/ml timp de 4-6 ore, iar
nivelul urinar poate fi de 3-20 de ori mai mare. În insuficienţa renală nu este necesară
reducerea dozelor.

52
În tratamentul tuberculozei, se recomandă asocierea zilnică a 600 mg rifamp
icină (10-20 mg/kg sau, la noncomplianţi, 600 mg de două ori pe săptămână) cu alte
antituberculoase pentru a întârzia dezvoltarea rezistenţei. Rifampicina este eficientă
şi în tratamentul leprei (vezi mai jos). Administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi, timp de 2
zile, poate steriliza purtătorii sănătoşi de menin-gococ; tulpinile rezistente apar la 10%
dintre subiecţi, Contacţii apropiaţi ai copiilor cu infecţii manifeste cu H. influenzae (de
exemplu, în familie sau în creşe) pot primi, profilactic, rifampicina, 20 mg/kg/zi, timp
de 4 zile. În combinaţie cu trimetoprim-sulfametoxazolul poate eradica stafilococii
nazofaringieni la purtătorii asimptomatici. În cazul purtătorilor cronici, asociată cu
penicilină sau clindamicină, rifampicină este eficientă în eradicarea streptococilor
beta-hemolitici de grup A. La pacienţii cu endocardită pe proteză valvulară cu S.
aureus sau S. epidermidis, se recomandă o schemă de tratament cu rifampicină în
doze de 300 mg la 8 ore, timp de 3 săptămâni, plus nafcilină sau vancomicină, timp
de 6 săptămâni şi gentamicină timp de 2 săptămâni. În afara scopurilor profilactice,
rifampicina nu va fi utilizată niciodată singură.
Rifampicina colorează portocaliu urina, transpiraţia şi lentilele de contact.
Efectele adverse includ erupţii cutanate, trombocitopenie, tulburări ale funcţiei
hepatice, proteinurie (lanţuri uşoare) şi o scădere a răspunsului imun. În administrare
discontinuă, rifampicina trebuie dată cel puţin de 2 ori pe săptămână, pentru a evita
„sindromul pseudogripalu şi anemia. Rifampicina creşte metabolizarea
anticoagulantelor orale şi a contraceptivelor şi scade nivelul seric al metadonei,
ketoconazolului, cloramfenicolului, medicamentelor hipoglicemiante orale, al unor
antiaritmice şi al ciclosporinei.
Rifabutina este similară, din punct de vedere structural, rifampicinei, dar este
de 10-20 de ori mai activă pe complexul M. avium. Administrată în doze de 0,3 grame
zilnic, este eficientă ca tratament profilactic contra complexului M avium la pacienţii
infectaţi cu HIV, cu nivelul limfocitelo rCD4 sub 100/μl. Când rifabutina face parte din
schema pentru tratarea infecţiei pulmonare cu M. avium, apar frecvent reacţii adverse
(leucopenie, greţuri, vărsături, poliartralgii, uveită), mai ales dacă este asociată cu
claritromicina; în aceste situaţii, dozele de rifabutina nu trebuie să depăşească 300

53
mg pe zi. Efectele adverse şi interacţiunile medicamentoase sunt aceleaşi ca pentru
rifampicină. Uveita poate să apară şi la utilizarea rifabutinei,
4. Streptomicina
Caracteristicile farmacologice generale şi toxicitatea streptomicinei sunt
descrise la secţiunea referitoare la aminoglicozide. În doze de 1-10μg/ml are efect
bactericid asupra majorităţii bacililor tuberculoşi, în timp ce multe micobacterii atipice
sunt rezistente. Toate populaţiile de bacili tuberculoşi dezvoltă tulpini rezistente la
streptomicină, impunând utilizarea acesteia numai în combinaţie cu alte
antituberculoase.
Streptomicina pătrunde greu în celule şi îşi exercită acţiunea în special pe
microorganismele extracelulare. Tratamentul trebuie făcut timp îndelungat întrucât, în
orice moment, aproximativ 90% din bacilii tuberculoşi se află intracelular şi nu sunt
afectaţi de streptomicină.
Streptomicina se administrează intramuscular (0,5-1 g pe zi la adulţi, 30
mg/kg/ zi la copii) în terapia combinată a meningitei tuberculoase, a diseminării
miliare şi a tuberculozei de organ, timp de săptămâni sau luni. După aceea, se
continuă cu 1 gram de streptomicină intramuscular, de două-trei ori pe săptămână,
timp de câteva luni.
Tratamentul prelungit cu streptomicină poate afecta funcţia nervului vestibulo-
cohlear. Pe parcursul unui tratament se pot administra maxim 120 g streptomicină,
medicamentul fiind utilizat cu precauţie la persoanele peste 60 de ani, întrucât
acestea sunt mai expuse la oto- şi nefrotoxicitate.
5. Pirazinamida
Pirazinamida este bactericidă pentru majoritatea tulpinilor de M. tubercnlosis
şi pentru multe micobacterii „atipice". Este bine absorbită după administrare orală şi
este larg distribuită în ţesuturi. Penetrează lichidul cefalorahidian, unde atinge niveluri
similare cu cele sanguine. Doza uzuală este de 20-30 mg/kg (1,5-2 g) o dată pe zi,
atingându-se concentraţii plasmatice de 30-50 μg/ml. La cei necomplianţi, se poate
administra de 2 ori pe săptămână câte 50-70 mg/kg. Pirazinamida este frecvent folo-
sită în tratamentul tuberculozei datorită eficacităţii dovedite în regimurile de scurtă

54
durată (a se vedea mai jos). Efectul advers major este hepatotoxicitatea, care este
redusă la dozele uzuale.
La doze mai mari, apar fenomene toxice la 5% din pacienţi. Uneori pot
apărea greaţă, vărsături, febră medicamentoasă şi hipeuricemie.
6. Produse farmaceutice care conţin asocieri medicamentoae
În SUA există 2 combinaţii care conţin doze fixe de antituberculoase.
Rifamatul conţine rifampicină 300 mg şi izoniazidă 150 mg. Doza uzuală la
adult este de 2 tablete pe zi. Rifater este o asociere de rifampicină - 120 mg,
izoniazida - 50 mg şi pirazinamidă -300 mg.
Dozele variază în funcţie de greutatea corporală (de exemplu, 4 tablete la cei
cu greutate < 44 kg, 5 tablete între 45-54 kg şi 6 tablete la cei cu peste 55 kg). Aceste
combinaţii previn selectarea tulpinilor rezistente, care pot apărea în monoterapie.
Fiind raţionale, trebuie încurajată utilizarea lor
7. Medicaţia alternativă în tratamentul tuberculozei
În caz de rezistenţă la tuberculostaticele majore, pot fi folosite următoarele
medicamente (eficacitate dovedită clinic sau în laborator):
Acidul aminosalicilic (PAS), strâns înrudit cu acidul para-aminobenzoic,
inhibă majoritatea bacililor tuberculoşi (la concentraţii plasmatice de 1-5 μg/ml), dar
nu are efect pe alte bacterii.
Acidul aminosalicilic este rapid absorbit din tractul digestiv. Doze orale de 8-
12 g/zi asigură niveluri plasmatice de 50-70 μg/ml. Medicamentul este larg distribuit în
ţesuturi (cu excepţia SNC) şi rapid excretat în urină.
Efectele adverse includ anorexie, greaţă, diaree şi durere epigastrică. Pe cale
parenterală, se poate administra sub formă de aminosalicilat de sodiu. Pot apărea
reacţiile de hipersensibilizare manifestate prin febră, erupţii cutanate, granulocit-
penie, adenopatie şi artralgii.
Clofazimina este un colorant fenozinic folosit în tratamentul leprei, activ in
vitro pe M. avium şi M. tuberculosis. Se administrează, oral, în doză unică zilnică de
100 mg. Eficacitatea clinică în tratamentul tuberculozei nu a fost, încă, stabilită.

55
Efectele adverse includ greaţă, vărsături, dureri abdominale şi colorarea variabilă a
pielii de la roşcat la negru.
Capreomicina este un agent injectabil, administrat intramuscular, în doze de
15-30 mg/kg/zi (maximum 1 gram). Fenomenele toxice majore se manifestă la nivel
otic (atât vestibular cât şi cohlear) şi renal. La persoane în vârstă, doza nu trebuie să
depăşească 750 mg. -
Cicloserina, este un bacteriostatic care se administrează oral, 15-20 mg/kg
(maxim 1 gram) şi se foloseşte în recidive sau în tratamentul primar al infecţiilor cu M.
tuberculosis foarte rezistente la tuberculostatice majore. Ca reacţii adverse pot
apărea manifestări la nivelul SNC (reacţii psihotice). Acestea se pot controla prin
administrarea de fenitoină, 100 mg pe zi, oral sau piridoxină, 50-100 mg zilnic.
Etionamida, ca şi cicloserina, are efect bacteriostatic şi se administrează pe
cale orală (15-20 mg/kg, maxim 1 gram). Se foloseşte în terapia combinată, dar
produce iritatie gastrică importantă şi este cel mai prost tolerat agent
antimicobacterian.
Fluorochinolonele, ofloxacinul, ciprofloxacinul şi sparfloxacinul sunt active,
in vitro, pe M. tuberculosis, cu CMI de 0,25-2 μg/ml. Datele ce atestă eficacitatea lor
în tratamentul tuberculozei sunt limitate, folosindu-se, în general, în recidivele
tuberculoase. În recidive sau în infecţiile cu bacili rezistenţi, se folosesc doze mari
(ciprofloxacin, 750 mg de 2 ori pe zi, per os, ofloxacin, 400 mg per os, de 2 ori pe zi).

Sulfamide şi antibiotice înrudite

În această clasă se înscriu peste 150 de substanţe care sunt rezultatul


cercetărilor în scopul obţinerii unui spectru antibacterian mai larg, cu o activitate mai
intensă, solubilitale mai mare sau durată mai lungă de acţiune. Datorită costului
scăzut şi eficienţei în cazul multor infecţii, sulfonamidele sunt, în prezent, folosite pe
scară largă.
Spectru antibacterian

56
Sulfonamidele sunt analogi structurali ai acidului paraaminobenzoic (PABA)
care acţionează competitiv, interferând, astfel, conversia acestuia în acid dihidrofolic.
Prin acest mecanism, sunt inhibate microorganismele care necesită PABA pentru sin-
teza folaţilor şi pirimidinelor. Celulele animale şi unele microorganisme rezistente
folosesc folatul exogen şi, astfel, nu sunt afectate de sulfonamide,
Trimetoprimul, pirimetamina şi trimetrexatul sunt compuşi ce inhibă conversia
acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic prin blocarea dihidrofolat-reductazei. Aceşti
agenţi sunt folosiţi singuri sau asociaţi (mai frecvent) cu alte medicamente (de obicei
sulfonamide) pentru prevenirea sau tratamentul a numeroase infecţii bacteriene sau
parazitare. Trimetrexatul este cel mai puternic agent, fiind aproximativ de 1500 de ori
mai activ decât trimetoprimul. În doze mari, toate sulfonamidele inhibă şi
dihidrofolatreductaza umană, însă aceasta se manifestă clinic doar în cazul
pirimetaminei şi trimetrexatului. Pentru a preveni supresia măduvei osoase,
concomitent cu pirimetamina şi trimetrexatul se administrează acid folinic
(leucovorin),
Sulfonamidele au efect bacteriostatic asupra a numeroase bacterii gram-
pozitive (inclusiv nocardia) şi gram-negative. Apariţia germenilor rezistenţi, în special
unii streptococi, gonococi, meningococi şi bacili enterici gram-negativi, a limitat
utilizarea lor.
Sulfonamidele sunt active şi pe unele tulpini de chlamydia şi pe toxoplasma,
plasmodium şi Pneumocystis carinii.
Deşi încep să apară tulpini rezistente la acest tratament, asocierea trimetoprimului
(TMP) (o parte) cu sulfametoxazolul (SMZ) (5 părţi) este bactericidă pe unele bacterii
gram-negative cum sunt E. coli, klebsiella, enterobacter, salmonella şi shigella. Este,
de asemenea, activă pe multe tulpini de serratia, providencia, Stenotrophomonas
maltophilia, M. catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes, unele
micobacterii atipice ca M. marimum, M. kansasii şi M.scrofulaceum, P. cepacia,
Pseudomonas pseudomalbei şi Pseudomonas mallei, dar nu şi pe P. aeruginosa. Nu
este activă pe anaerobi şi enterococi, dar inhibă S. aureus şi aproximativ 50% din
tupinile de S. epidermidis.
Farmacocinetică şi mod de administrare

57
Sulfizoxazolul, ca şi alte sulfonamide solubile (sulfadiazină, sulfametoxazol),
este bine absorbit din tractul digestiv şi are o largă distribuiţie tisulară.
În infecţiile uşoare cu organisme sensibile (de exemplu, infecţii urinare), doza
uzuală este de 0,5-1 g, de 4 ori pe zi (30-60 mg/kg/zi).
Pentru cazurile în care nu pot fi administrate pe cale orală, sunt disponibile
preparate de trimethoprim-sulfametoxazol pentru uz intravenos. Fiecare fiolă conţine
80 mg TMP + 400 mg SMZ în 5 ml şi trebuie diluată în 125 ml soluţie apoasă de
dextroză 5%. Folosit ca antibacterian se recomandă 10 mg TMP + 50 mg SMZ /kg/zi,
în două doze; în infecţiile cu pneumocystis, se administrează 15-20 mg TMP + 75-
100 mg SMZ /kg/zi în 4 prize.
Aceste doze sunt valabile la pacienţii cu clearance Ia creatinină de peste 50
ml/min. La un clearance de 10-15 ml/min, cantitatea totală se reduce la 1/2-3/4 din
doza maximă, iar la un clearance sub 5 ml/min, se dă un sfert din doza maximă.
Sulfonamidele topice includ soluţia de sulfacetamidă de sodiu (30%) sau
unguent (10%) cu aplicare conjuncţivală, acetatul de mafenidă cremă sau
sulfadiazinul.
Indicaţii clinice
Indicaţiile actuale ale sulfonamidelor includ următoarele:
A. Infecţiile tractului urinar: Sulfonamidele sunt eficiente pe bacteriile
coliforme, cel mai frecvent agent implicat în infecţiile tractului urinar. Tratamentul
scurt (3 zile), cu tablete cu doze duble de TMP-SMZ (160 mg TMP + 800 mg SMZ),
administrat de 2 ori pe zi, este eficace în infecţiile urinare la femei care prezintă
simptomatologie mai puţin de o săptămână.
Întrucât TMP se concentrează în prostată, în prostatita acută este eficientă o
tabletă de TMP-SMZ în doză dublă, de 2 ori pe zi, timp de 14-21 de zile. În prostatita
cronică, se recomandă tratament timp de 6-12 săptămâni. E. coli, cel mai frecvent
agent patogen în infecţiile urinare, a devenit, cu timpul, rezistent la TMP-SMZ, în
special la pacienţii HlV-pozitivi. Dacă această tendinţă continuă, va trebui reevaluată
folosirea de rutină a TMP-SMZ pentru terapia empirică a infecţiilor tractului urinar.
B. Infecţiile parazitare: TMP-SMZ este eficace în profilaxia şi tratamentul
pneumoniei cu pneumocystis şi infecţiei cu Isospora belii.

58
În pneumonia pneumocistică, se administrează 15-20 mg/kg/zi de TMP şi 75-
100 mg/kg/zi de SMZ, în 4 prize, pe cale intravenoasă sau orală, în funcţie de
severitatea bolii, timp de 3 săptămâni. Doza profilactică este de 160 mg TMP + 800
mg SMZ zilnic sau de 3 ori pe săptămână (administrată zilnic, este eficientă ca
profilaxie şi pentru encefalita toxoplasmică). La bolnavii cu SIDA, infecţia cu /. belli se
tratează cu 160 mg TMP + 800 mg SMZ per os, de 4 ori pe zi, timp de 10 zile, urmată
de administrarea de 2 ori pe zi, timp de 3 săptămâni. Administrarea a 160 mg TMP +
800 mg SMZ de 3 ori pe săptămână sau 500 mg sulfadoxină, previne recidivele.
Asocierea sulfadiazinei cu pirimetamina este, de asemenea, eficientă în tratarea şi
prevenirea recăderilor toxoplasmozei şi în infecţiile cu plasmodium falciparum
(malaria) rezistente la clorochină.
C. Infecţiile bacteriene: Sulfonamidele sunt medicamentele de elecţie în
infecţiile cu nocardia. Deoarece TMP-SMZ este larg distribuit în ţesuturi şi penetrează
LCR, s-a folosit foarte mult în tratamentul meningitei cu bacili gram-negativi, deşi, în
prezent, se preferă, din ce în ce mai mult, cefalosporinele de generaţia a IIl-a. TMP-
SMZ se alege frecvent şi în sinuzita acută, otita medie şi shigeloză. Doza uzuală la
adulţi este de 160 mg TMP + 800 mg SMZ de 2 ori pe zi, timp de 10 zile.
TMP-SMZ este eficace şi în tratamentul infecţiilor cu Pseudomonas
pseudomallei (melioidoza), Stenotrophomonas maltophilia sau Burkholderia cepacia;
în tratamentul şancrului moale; în eradicarea stafilococilor nazofaringieni la purtătorii
sănătoşi (în asociere cu rifampicină); pentru profilaxia infecţiei cu meningococi, dacă
predomină tulpinile sensibile; pentru profilaxia antibacteriană la cei cu transplant de
organe sau la pacienţi cu boală granulomatoasă cronică; în tratamentul legionelozei
la cei ce nu tolerează sau nu răspund la terapia cu eritromicină; în tratamentul
meningitei cu Listeria monocytogenes şi, probabil, în tratamentul granulomatozei
Wegener.
D. Infecţii cu chlamidii: Sulfonamidele suprimă eficient trahomul, uretrita,
conjunctivita şi alte manifestări ale infecţiei cu chlamidia, dar în aceste cazuri se
preferă eritromicină sau tetraciclinele.
E. Lepra: Anumite sulfone sunt utilizate pe scară largă în tratamentul infecţiei
cu M. leprae (a se vedea mai jos).

59
Efecte adverse
Reacţiile adverse la sulfamide apar la 10-15% din pacienţii fără SIDA (de
obicei erupţii minore sau tulburări digestive) şi la aproape 50% din cei cu SIDA
(predominant erupţii, febră, neutropenie şi trombocitopenie, adeseori severe,
necesitând întreruperea tratamentului). Efectele adverse sunt rezultatul hipersen-
sibilizării sau toxicităţii directe. Ele trebuie luate în considerare ori de câte ori apar
simptome sau semne inexplicabile Ia un pacient aflat sub tratament cu sulfonamide.
A. Reacţii adverse sistemice; Pot apărea: febră, erupţii cutanate, urticarie;
greţuri, vărsături sau diaree; stomatită, conjunctivită, artrită, meningită aseptică,
dermatită exfoliativă; depresie medulară, trombocitopenie, anemie aplastică sau
hemolitică (deficit de G6PD), granulocitopenie, reacţii leucemoide; hepatită,
poliarterită nodoasă, vasculită, sindrom Stevens-Johnson; psihoză; hiperpotasemie
reversibilă şi multe alte manifestări.
Pacienţii HlV-pozitivi care nu tolerează TMP-SMZ pot fi desensibilizaţi prin
administrarea iniţială a 0,004 mgTMP/0,002 mg SMZ în suspensie orală, crescând
doza de 10 ori la fiecare oră, până se obţine o doză finală de 160 mg TMP/500 mg
SMZ. Metoda este eficientă în aproximativ 70% din cazuri.
B. Efectele adverse pe tractul urinar: Sulfonamidele mai vechi erau relativ
insolubile şi precipitau în urină. Sulfonamidele folosite în prezent (sulfizoxazol şi
sulfametoxazol) sunt relativ solubile şi vechea recomandare de a consuma multe
lichide nu mai este necesară. Pot duce la apariţia nefritei interstiţiale.

Sulfone utilizate în tratamentul leprei

Unele medicamente înrudite cu sulfamidele (de exemplu, dapsona, diamino-


difenil sulfona, DDS) sunt folosite în tratamentul pe termen lung al leprei.
Manifestările clinice ale leprei lepromatoase şi leprei tuberculoide pot fi ameliorate
prin tratament cronic, timp de câţiva ani. Circa 5-30% din tulpinile de Mycobacterium
leprae sunt rezistente la dapsonă, astfel încât este recomandat tratamentul iniţial în
asociere cu rifampicină. În doză de 100 mg pe zi, dapsona (asociată cu TMP, 20

60
mg/kg/zi, în 4 prize) este eficace în pneumonia pneumocistică la bolnavii cu SIDA.
Poate fi utilă în profilaxia infecţiei cu P. caninii (50-100 mg/zi sau 100 mg de 2-3 ori
pe săptămână) sau a encefalitei cu toxoplasma (50 mg/săptămână, în asociere cu
pirimetamina) la cei infectaţi cu HIV.
Absorbţie, metabolizare şi eliminare
Toate sulfonele se absorb bine din tractul intestinal, au o distribuţie largă în
ţesuturi şi tind să fie reţinute în piele, muşchi, ficat şi rinichi. Pielea afectată de lepră
conţine de 10 ori mai mult medicament decât pielea normală. Sulfonele sunt eliminate
pe cale biliară şi reabsorbite în intestin, menţinându-se niveluri plasmatice ridicate un
timp mai îndelungat. Eliminarea urinară este variabilă, mai ales sub formă conjugată
cu acidul glucuronic. Unele persoane acetilează sulfonele mai repede, altele mai lent;
aceasta conduce la ajustarea dozelor.
Doze şi căi de administrare
Pentru recomandări, a se vedea Lepra, capitolul 33.
Reacţii adverse
Sulfonele pot produce oricare din efectele adverse sulfonamidelor, enumerate
mai sus. Frecvent apar anorexie, greaţă şi vărsături. Pot apărea hemoliză,
methemoglobinemie şi agranulocitoză. Nivelul de G6PD trebuie măsurat înaintea
iniţierii terapiei cu dapsonă. Dacă nu sunt tolerate, sulfonele se pot înlocui cu
clofazimină.

Alte medicamente antibacteriene

1. Bacitracina
Acest polipeptid este activ în mod selectiv pe germenii gram-pozitivi. Datorită
nefrotoxicităţii mari după administrarea sistemică, se utilizează numai local, pe
leziunile superficiale, de obicei în asociere cu polimixina sau neomicina. Uneori .se
administrează pe cale orală în colita pseudomembranoasă produsă de toxina C.
difficile; efectul său fiind, însă, inferior celui produs de vancomicină administrată pe
cale orală sau de metronidazol.

61
2. Mupirocina
Mupirocina (cunoscută înainte ca acid pseudomonic) este un antibiotic
natural produs de Pseudomonas fluorescens, activă pe majoritatea cocilor gram-
pozitivi, inclusiv pe tulpinile de S. aureus şi pe majoritatea streptococilor (dar nu şi pe
enterococi). Se foloseşte în aplicaţii topice. De asemenea, este utilă în tratarea
infecţiilor stafilococice din sfera ORL. Poate apărea însă, recolonizare ulterioară
(după un an -53% din cazuri), iar în cazul folosirii îndelungate a mupirocinei, sunt
selectate tulpini rezistente. Tratamentul cu mupirocină al infecţiilor cutanate scade
riscul ulterior al infecţiilor stafilococice recidivante, O altă indicaţie majoră o reprezintă
formele uşoare de impetigo. În prezent, se încearcă compararea eficienţei
tratamentului cu mupirocină cu cel cu TMP-SMZ sau dicloxaciclină plus rifampicină.
3. Clindamicina
Clindamicina se aseamănă cu eritromicina (deşi au structuri diferite) şi este
activă pe numeroşi germeni gram-pozitivi cum sunt S. pneumoniae, S. viridans,
streptococi de grup A şi Stafilococcus aureus, deşi printre aceşti germeni pot apărea
şi tulpini rezistente. Nu are eficacitate asupra enterococilor şi majorităţii stafilococilor
melicilino-rezislenţi. Administrarea orală a 0,15-0,3 grame la 6 ore asigură o
concentraţie sangvină de 2-5 μg/ml. Are o bună distribuţie tisulară. Se elimină pe cale
biliară şi urinară, Clindamicina este o alternativă a tratamentului cu eritromicină la cei
alergici la penicilină.
Clindamicina este actualmente recomandată la pacienţii alergici la
amoxicilină, în profilaxia endocarditei după procedurile stomatologice. Poate fi folosită
ca alternativă a metronidazolului în tratamentul vaginilei bacteriene (300 mg de 2 ori
pe zi, 7 zile). Este, de asemenea, eficientă şi sub formă de aplicaţie locală
intravaginal (unguent 2% o dată sau de 2 ori pe zi, 7 zile).
Clindamicina este activă pe majoritatea anaerobilor, inclusiv tulpinile de
bacteroides, prevotella, clostridium, peptococ, peptostreptococ şi fusobacterium.
Totuşi rezistenţa apare în aproximativ 10-20% din cazuri, tulpinile selectate ducând,
uneori, la infecţii anaerobe foarte grave. Chiar şi în aceste condiţii, clindamicina este
frecvent utilizată în infecţii în care anaerobii joacă un rol important (de exemplu,

62
pneumonia de aspiraţie, infecţiile pelvine şi abdominale), adesea în asociere cu alte
antibiotice (aminoglicozide, cefalosporine, aztreonam). La cei cu pneumonie
necrotizantă sau abces pulmonar consecutiv aspiraţiei, clindamicina pare să fie
superioară penicilinei. Formele grave necesită 600-900 mg clindamicină (20-30
mg/kg/zi) intravenos, timp de o oră, la fiecare 8 ore, S-a observat eficienţa sa şi în
osteomielita stafilococică. în combinaţie cu pirimetamina poate fi utilă şi în
toxoplasmoza SNC la pacienţii alergici la sulfamide (se administrează doze mari:
600-1200 mg intravenos la 6 ore sau 600 mg oral la 6 ore), eficienţa fiind comparabilă
cu cea a pirimetaminei asociată cu sulfadiazina. La pacienţii cu SIDA, pentru
pneumonia cu pneumocystis se poate asocia clindamicina cu primachina, în timp ce
infecţia cu Plasmodium falciparum este tratată cu clindamicină combinată cu chinină.
Aceste medicamente nu sunt eficiente în meningită.
Efectele adverse ale tratamentului cu clindamicină includ; diaree (uneori
hemoragică, în cazul colitei membranoase), greaţă, erupţii cutanate, tulburări ale
funcţiei hepatice, precum şi neutropenie. Administrarea rapidă intravenoasă a 3-4
grame de clindamicină poate duce la stop cardio-respirator. Colita asociată
antibioterapiei se datorează unei toxine necrotizante produse de tulpini de C. difficile
rezistente. C. difficile este, de obicei, sensibil şi poate fi tratat cu vancomicină,
bacitracină sau metronidazol oral (care este de altfel şi medicamentul de elecţie) (a
se vedea mai jos).
4. Metronidazolul
Metronidazolul este un chimioterapic eficient asupra protozoarelor (a se
vedea Capitolul 35) şi împotriva a numeroşi germeni anaerobi (inclusiv bacteroides,
prevotella, fusobacterium). După administrarea orală are absorbţie bună şi distribuiţie
tisulară largă; o doză de 250 mg determină niveluri plasmatice de 4-6 μg/ml. Trece în
LCR, atingând concentraţii similare cu cele plasmatice. Medicamentul este
metabolizat în ficat, ceea ce impune scăderea dozelor în insuficienţa hepatică gravă.
De asemenea, metronidazolul se poate administra intravenos.
Se foloseşte în amibiază şi giardioză (a se vedea Capitolul 35) şi în
următoarele situaţii:

63
(1) Vaginita cu trichomonas răspunde la o singură doză de 2 g/zi sau la
administrarea orală a 250 mg metronidazol, de 3 ori pe zi, timp de 7-10 zile. Vaginita
bacteriană răspunde după un tratament cu o doză de 2 g/zi sau Ia 500 mg de 2 ori pe
zi, timp de 7 zile. Este, de asemenea, eficient sub formă de cremă (0,75%), aplicată
vaginal de 2 ori pe zi, timp de 5 zile,
(2) În infecţiile cu anaerobi, metronidazolul se administrează per os sau
intravenos, 500 mg, de 3 ori pe zi (30 mg/kg/zi). Faţă de clindamicină sau
cefalosporinele de generaţia a doua cu acţiune pe anaerobi, este mai ieftin şi are o
eficacitate mai bună pe B. fragilis.
(3) Metronidazolul este mai ieftin şi la fel de eficient ca tratamentul oral cu
vancomicină în colita cu C difficile, fiind medicaţia de elecţie în această boală Se
recomandă o doză de 500 mg, de 3 ori pe zi. Dacă nu este tolerat pe cale orală, se
încearcă administrarea intravenoasă, în aceleaşi doze; această cale poate fi mai
puţin eficientă decât cea orală. Datorită apariţiei enterococilor rezistenţi Ia
vancomicină, metronidazolul trebuie să constituie medicaţia de elecţie în boala cu C
difficile.
(4) Pregătirea colonului înainte de intervenţiile chirurgicale pe intestin,
(5) Tratamentul abcesului cerebral, adesea în combinaţie cu penicilină sau o
cefalosporină de generaţia a treia,
(6) Tratamentul unor infecţii cu H, pylori, în combinaţie cu blocante-H2 şi
amoxicilină.
Efectele adverse includ stomatită, greţuri şi diaree. Ingestia de alcool în
timpul tratamentului cu metronidazol duce la congestia feţei, hipotensiune, greţuri şi
vărsături. Administrarea prelungită a unor doze mari duce la neuropatie periferică
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Metronidazolul scade metabolizarea warfarinei şi creşte timpul de
protrombină, necesitând monitorizarea acestuia şi reducerea dozelor de warfarină
când sunt folosite împreună. Uneori, are efect carcinogenetic pe unele animale de
laborator şi exercită efect mutagen bacterian. La ora actuală, nu s-a confirmat o creş-
tere a incidenţei bolilor maligne la om.

64
5. Vancomicina
La concentraţii plasmatice de 0,5-1 μg/ml, vancomicina este bactericidă pe
majoritatea germenilor gram-pozitivi; în special stafilococi şi streptococi şi
bacteriostatică pentru enterococi.
Deşi vancomicina şi-a păstrat eficienţa asupra stafilococilor şi streptococilor,
tulpinile de enterococi (în special E.faecium) rezistente la vancomicină devin o
problemă majoră, în unele zone din SUA atingând o incidenţă de 15-20% din cazurile
tratate, Vancomicina nu se absoarbe din tractul digestiv. Este administrată pe cale
orală doar în tratamentul colitei asociate antibioterapiei. Pentru a avea efecte
sistemice, trebuie administrată intravenos (20-30 mg/kg/zi, divizate în 2-3 doze).
Injectarea intravenoasă a 10 mg/kg, timp de 20 de minute, duce la o concentraţie
plasmatică de 20-30 μg/ml. Vancomicina este eliminată în principal urinar, dar se
poate acumula în oarecare măsură şi în insuficienţa hepatică, când timpul de
înjumătăţire poate ajunge la 8 zile. Astfel, la un individ uremic cu hemodializă cronică,
se administrează o singură doză de 0,5-1 g la 4-8 zile. La cei cu hemodializă cu flux
crescut sau hemofiltrare arteriovenoasă continuă (CAVH), sunt necesare doze de
întreţinere mai frecvente.
La pacienţii cu funcţie renală diminuată, intervalul între doze este legat de
concentraţia plasmatică. Când nivelul seric atinge 5-15 μg/ml, este necesară
repetarea dozei pentru menţinerea nivelului terapeutic.
Indicaţiile vancomicinei în administrare parenterală sunt următoarele: (1) Infecţii
severe cu stafilococi la pacienţii alergici la penicilină; este medicamentul de elecţie
pentru S. aureus meticilino-rezistent şi S. epidermidis. (2) Infecţii severe cu enterococ
la pacienţii alergici la penicilină; de obicei în asociere cu o aminoglicozidă. (3) Alte
infecţii cu germeni gram-pozitivi la cei alergici la penicilină, de exemplu endocardita
cu streptococi viridans. (4) Profilaxia intervenţiilor chirurgicale la cei alergici la
penicilină. (5) Infecţii cu germeni gram-pozitivi plurirezistenţi la antibiotice, de
exemplu Corynebacterium jeikeium. (6) Profilaxia endocarditei la pacienţii alergici la
penicilină care sunt supuşi unor proceduri la nivel genitourinar sau gastrointestinal (în
combinaţie cu aminoglicozide) (a se vedea tabelul 33-3).

65
În enterocolita datorată antibioterapiei, se administrează vancomicină oral,
0,125-0,5 g de 4 ori pe zi.
Vancomicina are efect iritant, uneori după injectarea intravenoasă apar febră,
frisoane şi tromboflebită. Medicamentul este, rareori, ototoxic şi potenţial nefrotoxic,
mai ales când se administrează cu aminoglicozide. Perfuzia prea rapidă sau dozele
mari (1 gram sau mai mult) pot duce la congestie („sindromul omului roşu"), care se
poate preveni prin administrarea lentă în perfuzie, timp de 1 -2 ore sau prin tratament
preventiv cu un antihistaminic, de exemplu hidroxizin.

Streptograminele

Streptograminele sunt similare structural macrolidelor, dar nu dau rezistenţă


încrucişată cu această clasă. Pristinamicina este o streptogramină orală, folosită în
tratamentul infecţiilor cu germeni gram-pozitivi, Synercidul este o combinaţie de doi
derivaţi sintetici de pristinamicină-chimpristin şi dalfopristin - în raport de 30:70, care
se administrează pe cale intravenoasă. Este bacteriostatic şi inhibă sinteza proteică
prin legarea de ribozomii bacterieni. În vitro are un spectru larg de activitate,
incluzând Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, specii de clostridium, specii
de peptostreptococcus, mycoplasma, legionella şi chlamydia. Nu este activ pe bacilii
enterici gram-negativi. Indicaţia clinică majoră este tratamentul infecţiilor cu germeni
gram-pozitivi: streptococi (incluzând şi pneumococii rezistenţi la penicilină), stafilococi
(incluzând S. aureus şi S. epidermidis, sensibili sau rezistenţi la meticilină) şi
enterococi (inclusiv Enterococcus faecium rezistent la vancomicină). De obicei, se
administrează intravenos 7,5 mg/kg la 8 ore.
Efectele adverse majore includ flebite la locul de injectare, artralgii şi mialgii
care cedează la întreruperea tratamentului. Metabolizarea se realizează predominent
hepatic. Streptograminele inhibă activitatea citocromului P450, ducând Ia creşterea
concentraţiilor unor substanţe (de exemplu ciclosporina).

66
Chinolonele

Chinolonele sunt analogici sintetici ai acidului nalidixic, cu spectru larg de


activitate. Mecanismul de acţiune constă în inhibarea sintezei ADN-ului bacterian prin
blocarea ADN-girazei.
Chinolonele mai vechi (acidul nalidixic, acidul oxolinic, cinoxacinul) nu
realizau, după ingestia orală, concentraţii plasmatice suficiente pentru un efect
antibacterian şi, de aceea, se foloseau doar ca antiseptice urinare. Derivaţii fluoruraţi
mai noi (norfloxacin, ciprofloxacin, enoxacin, pefloxacin, ofloxacin, lomefloxacin,
levofloxacin şi sparfloxacin) au activitate antibacteriană mai intensă, ating niveluri
suficiente în sânge şi ţesuturi care le permit un efect bactericid şi sunt mai puţin
toxice.
Spectru de activitate
Chinolonele disponibile la ora actuală au spectre de activitate similare. În
general, sunt foarte eficiente pe entcrobactcriacee, dar sunt active şi pe alte bacterii
gram-negative ca haemophilus, neisseria, moraxella, brucella, legionella, salmonella,
shigella, campylobacter, yersinia, vibrio şi aeromonas. Ciprofloxacina este ceva mai
activă pe P. aeruginosa faţă de celelalte fluorochinolone, însă nici unul din aceşti
agenţi nu este suficient de activ pe S. maltophilia sau P. cepacia. Ofloxacina este cea
mai eficientă în infecţiile tractului genital (Mycoplasma hominis, Ureaplasma
urealyticun şi C. pneumoniae), iar pe Gardnerella vaginalis sunt mai active
ciprofloxacina şi ofloxacina. M. tuberculosis, M.fortuitum şi Mycobacterium kansasii
sunt sensibile la chinolone. Deşi majoritatea germenilor din complexul M. avium sunt
rezistenţi la schemele de tratament care cuprind şi fluorochinolone (alături de alţi
agenţi - etambutol, rifampicină şi amikacină), ciprofloxacina pare să fie activă în
tratamentul infecţiilor produse de aceste tulpini.
În general, fluorochinolonele sunt mai puţin active pe germenii gram-pozitivi
decât pe gram-negativi. Norfloxacina, enoxacinul şi lomefloxacina au eficienţă mai
mică decât ciprofloxacina şi ofloxacina.

67
Ciprofloxacina şi ofloxacina sunt active pe majoritatea tulpinilor de S.. aureus
şi S. epidermidis, incluzând circa 50% din tulpinile rezistente la meticilină.
Studiile recente privind apariţia unor tulpini de stafilococi rezistente la tratamentul cu
ciprofloxacină pot limita utilizarea chinolonelor în tratamentul infecţiilor stafilococice.
M. pneumoniae, enterococii, inclusiv E.faecalis, S. pneumoniae, streptococii
de grup A, B şi D şi streptococii viridans au o sensibilitate moderată la chinolone.
Bacteriile anaerobe, T. pallidum şi Nocardia sunt rezistente.
Levofioxacinul şi sparfloxacinul au proprietăţi foarte asemănătoare cu cele ale
fluorochinolonelor descrise anterior, cu excepţia notabilă a activităţii mai bune pe
streptococi, inclusiv pe pneumococii rezistenţi la penicilină.
Clinafloxacinul are o mai bună activitate pe anaerobi (inclusiv specii de
Bactcroides şi germeni localizaţi la nivelul cavităţii bucale).
Farmacocinetică şi mod de administrare
După administrare orală, fluorochinolonele sunt rapid absorbite şi distribuite
larg în ţesuturi şi spaţiul interstiţial, concentrându-se intracelular. Sunt legate şi
inactivate de fier, calciu şi alţi cationi multivalenţi. Cele mai mari concentraţii sanguine
sunt obţinute dacă se administrează cu o oră înainte sau cu 2 ore după mese.
Faţă de alte fluorochinolone, ofloxacina şi pefloxacina penetrează bine LCR. Timpul
de înjumătăţire plasmatic variază între 4 ore (ciprofloxacin) şi 20 de ore
(sparfloxacin), ofloxacinul şi enoxacinul având un timp intermediar, de 6-8 ore. După
ingestia a 500 mg, ciprofloxacina atinge o concentraţie plasmatică maximă de 2,5
μg/ml, care este mai scăzută decât în cazul altor chinolone (4-6 μg/ml), dar acest
lucru este compensat in vitro de activitatea ceva mai bună a ciprofloxacinei pe
majoritatea germenilor gram-negativi. După administrarea intravenoasă, se ating
niveluri sangvine de 4-9 μg/ml. Cele mai multe fluorochinolone se elimină atât renal
cât şi pe alte căi, ceea ce face ca în insuficienţa renală să fie necesare doar uşoare
ajustări ale dozelor (cu excepţia ofloxacinei, levofloxacinei, lomefloxacinei şi
clinafloxacinei care sunt eliminate predominent renal).
Indicaţii clinice
Datorită costului ridicat, spectrului larg de activitate şi tendinţei unor
microorganisme (P. aeruginosa, specii de stafilococi) de a dezvolta rezistenţă, aceşti

68
agenţi nu sunt utilizaţi de rutină dacă există alternative mai ieftine şi cu spectru mai
îngust de activitate.
Infecţiile urinare produse de germeni gram-negativi plurirezistenţi care sunt
sensibili la chinolone, pot fi tratate cu oricare dintre aceştia.
Datorită unei bune penetrabilităţi la nivelul prostatei, chinolonele sunt
eficiente în tratamentul infecţiilor bacteriene la acest nivel, ca alternative la
trimethoprim-sulfametoxazol (dozele pentru infecţiile prostatei sunt aceleaşi ca cele
din infecţiile urinare, dar durata tratamentului este mai mare - 26-12 săptămâni).
Chinolonele sunt utilizate şi în tratamentul anumitor boli cu transmitere
sexuală. Ofloxacinul (300 mg de 2 ori pe zi, 7 zile), este la fel de eficient ca şi
doxiciclina (100 mg de 2 ori pe zi, 7 zile), în tratamentul cervicitei, uretritei sau
proctitei produse de C trachomatis. Este, de asemenea, eficace în tratamentul uretitei
negonococice produse de U. urealyticun. Ciprofloxacina şi norfloxacină nu sunt utile
în tratamentul infecţiilor chlamidiene sau al uretritei negonococice.
În general, utilizarea chinolonelor în tratamentul oricărei boli cu transmitere
sexuală este limitată de lipsa de eficienţă asupra unui sifilis concomitent. Deşi în
uretrita gonococică necomplicată, cervicită, faringită sau proctită tratamentul de
elecţie rămâne ceftriaxona (125-250 mg intramuscular, o singură injecţie), aceste
infecţii răspund şi la o doză unică de ciprofloxacin, 500 mg, ofloxacin 400 mg sau
enoxacin 400 mg.
Incidenţa din ce în ce mai crescută a tulpinilor de N. gonorrhoeae rezistente
la fluorochinolone poate limita utilizarea acestora în astfel de infecţii în viitor.
Boala inflamatorie pelvină este de obicei produsă de Chlamidia trachomatis,
N. gonorrhoeae sau anaerobi. Poate fi tratată în ambulator după următoarele
scheme: ofloxacin 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 14 zile plus clindamicină, 450 mg
per os de 4 ori pe zi, 14 zile sau metronidazol, 500 mg p.o. de 2 ori pe zi, 14 zile.
Epididimita la tineri (<35 de ani) este produsă, cel mai frecvent, de chlamydia
şi de gonococ. Aceasta se tratează în ambulator cu o doză unică de ciprofloxacin
(500 mg) sau ofloxacin (400 mg), urmată de doxiciclină, 100 mg de 2 ori pe, zi timp
de 10 zile. Ca alternativă se foloseşte ofloxacina, 300 mg de 2 ori pe zi, timp de 10
zile. H. ducreyi, agentul patogen al şancrutui moale, este sensibil la chinolone,

69
ciprofloxacina (500 mg de 2 ori pe zi) sau enoxacina (400 mg pe zi, timp de 3 zile)
putând fi folosite ca alternativă la tratamentul acestuia cu eritromicină, azitromicină
sau cetriaxonă.
Ciprofloxacina şi ofloxacina se folosesc, cu succes, în infecţiile complicate ale
tegumentului şi părţilor moi, precum şi în osteomielitele cu germeni gram-negativi. În
otita externă malignă, au fost înregistrate succese terapeutice după administrarea de
ciprofloxacina (500-750 mg de 2 ori pe zi), cel puţin 6 săptămâni.
Deoarece chinolonele sunt singurele medicamente active pe campylobacter
şi alte patogene majore asociate diareei (salmonella, shigella, E. coli toxigen), se
folosesc în tratamentul diareei călătorilor ca şi al diareei acute dobândită la domiciliu.
Tratamentul continuu timp de 4-6 săptămâni cu norfloxacină, ciprofloxacină şi
ofloxacină poate fi eficient în eradicarea purtătorilor cronici de salmonella.
Ciprofloxacina se foloseşte şi pentru eradicarea meningococilor localizaţi Ia
nivelul nazofaringelui la purtătorii sănătoşi.
Norfloxacină, ciprofloxacina şi ofloxacina sunt eficiente ca tratament
profilactic împotriva infecţiilor cu gram-negativi la pacientul cu neutropenie.
Ciprofloxacina administrată intravenos, în asociere cu aminoglicozide sau beta-
lactamine, se foloseşte cu succes în tratamentul pacienţilor febrili cu neutropenie.
Deşi unele studii clinice sugerează că ciprofloxacina şi ofloxacina sunt
eficiente în tratamentul infecţiilor căilor respiratorii inferioare, trebuie folosite cu
prudenţă, deoarece au activitate slabă pe S. pneumoniae şi M. pneumoniae şi s-au
raportat cazuri de eşec în terapia pneumoniei pneumococice. S-ar putea ca agenţii
mai noi (levofloxacina şi sparfloxacina) să fie mai eficienţi în pneumoniile de
colectivitate, mai ales în cea cu pneumococi rezistenţi la penicilină. Ciprofloxacina
este indicată în tratamentul infecţiilor tractului respirator inferior asociate fibrozei
chistice, unde P. aeruginosa este agentul predominant.
Aşa cum s-a menţionat mai sus, ciprofloxacina (în asociere cu alţi agenţi) se
foloseşte în tratamentul infecţiilor produse de complexul M. avium, iar ciprofloxacina
şi ofloxacina pot fi eficiente în tratamentul tuberculozei cu tulpini rezistente la mai
multe medicamente.
Reacţii adverse

70
Cele mai importante reacţii adverse ale chinolonelor sunt greaţa, vărsăturile
şi diareea. Uneori pot apărea cefalee, ameţeli, convulsii, insomnie, tulburări ale
funcţiilor hepatice şi erupţii cutanate, precum şi unele reacţii mai grave cum sunt
insuficienţa renală acută şi anafilaxia. Se pot dezvolta suprainfecţii cu enterococi şi
levuri. Fluorochinolonele pot inhiba clearance-ul teofilinei (în special enoxacina),
administrarea concomitentă impunând monitorizarea nivelului plasmatic al teofilinei.
Uneori administrarea de ciprofloxacină poate fi însoţită de o uşoară prelungire
a timpului de protrombină la bolnavii care primesc warfarină, dar reacţia este
întâmplătoare şi redusă ca intensitate.
Chinolonele se folosesc cu prudenţă la copii deoarece la animalele tinere
produc manifestări articulare. La copiii cu fibroză chistică ce primesc ciprofloxacin,
apare, rareori, afectarea cartilajului articular, semnalându-se, de asemenea,
inflamaţia şi ruptura de tendoane după unele chinolone. Pacienţii ce prezintă
simptome osteomusculare trebuie să întrerupă tratamentul.

Pentamidina şi atovaquona

Pentamidina şi atovaquona sunt agenti cu acţiune împotriva protozoarelor,


folosiţi în special în tratamentul pneumoniei cu pneumocystis. Pentamidina este
discutată în capitolele 31 şi 35. Atovaquona inhibă transportul de electroni la nivel
mitrocondrial şi, probabil, metabolismul fosfaţilor. Se absoarbe foarte puţin şi trebuie
administrată odata cu alimentele pentru a-i creşte biodisponibilitatea. Are acţiune moderată
pe P. carinii. În studii comparative cu trimetoprimsulfametoxazol şi pentamidina în
tratamentul pneumoniei pneumochistice la cei cu SIDA, atovaquona (în doze de 750
mg oral, de 3 ori pe zi, 3 săptamâni), a fost mai puţin eficientă decât ceilalţi doi
agenţi, dar mai bine tolerată. Efectele adverse majore includ erupţii cutanate, greaţă,
varsături, diaree, febra şi modificarea testelor funcţionale hepatice. Folosirea
atovaquonei este limitată la pacienţii cu infecţii uşoare sau medii cu pneumocystis,
care au înregistrat eşec la (sau nu au tolerat) celelalte medicamente.

71
Antisepticele urinare

Aceste medicamente îşi exercită activitatea antibacteriană asupra


germenilor din urină, dar au efect sistemic antibacterian slab sau cihar nul. Utilizarea
for se limitează la infecţiile tractului urinar.
1. Nitrofurantoinul
Nitrofurantoinul este bacteriostatic şi bactericid pe unii germeni gram-pozitivi
(Enrerococcus faecalis şi Staphylococcus saprophiticus) şi inhibă aproximativ 50% din
tulpinile de Enterococcus faecium. Este, de asemenea, folosit împotriva E. coli şi
citrobacter, dar are eficacitate scăzuta pe tulpini de proteus, serratia şi
pseudomonas. După administrarea orală, aproximativ 50% din doză este absorbită
din tractul digestiv, dar nivelurile sanguine şi tisulare sunt neglijabile. Astfel, nu există
efect antibacterian sistemic. Utilizarea sa este limitată la infecţiile urinare joase. Se
elimină rapid urinar, concentraţia sa atingând 200-400 µg/ml, cu mult peste CMI
necesare pentru distrugerea germenilor sensibili. În insuficienţa renală, nu există,
practic, excreţie urinară şi, deci, nici efect terapeutic. Datorită concentraţiilor
plasmatice scăzute, slabei difuziuni tisulare şi eliminării renale, nitrofurantoinul este
limitat la tratamenlul profilactic al cistitelor la persoane cu funcţie renală normală. Nu
se recomandă în tratamentul pielonefritelor şi prostatitelor.
În infecţiile urinare, doza medie zilnică este de 100 mg de 4 ori pe zi, în timpul
meselor. O doza unică de 50-100 mg previne infecţiile urinare recidivante la femei.
După administrarea pe cale orală, produce adesea greaţa şi vărsături. La cei cu
deficit de G6PD poate apărea anemie hemolitică. Alte efecte adverse sunt erupţiile
cutanate, infiltratele pulmonare şi, rareori, neuropatia periferică.
2. Fosfomicina
Fosfomicina este un derivat de acid fosfonic util in tratamentul infecţiilor
urinare necomplicate. Spectrul de activitate include E. coli, E. faecalis şi alţi
germeni aerobi gram-negativi. Disponibilă sub formă de pachete de 3 grame,
fosfomicina poate fi utilă în aceste infecţii, în doza unică. Ca şi nitrofurantoinul,
fosfomicina nu trebuie folosită în infecţiile generalizate. Acumularea în concentraţii crescute

72
în urină permite folosirea ei în bacteriuria necomplicată. Cele mai frecvente reacţii
adverse semnalate au fost diareea, cefaleea şi greţurile.
3. Substanţele acidifiante urinare
Scăderea pH-ului urinar sub 5,5 are efect antibacterian. În scopul acidifierii
urinii se folosesc multe substanţe, printre care clorura de amoniu, acidul ascorbic,
metionina şi acidul mandelic.
În general, sunt necesare doze mari şi eficienţa este variabilă. Având în
vedere abundenţa antibioticelor disponibile în tratamentul şi profilaxia infecţiilor
urinare, valoarea substanţelor acidifiante este limitată.

Medicamentele cu efect sistemic folosite în infecţiile


urinare

Multe antibiotice sunt eliminate în urină în concentraţii mari. Din acest motiv,
doze scăzute şi relativ netoxice de peniciline, cefalosporine, aminoglicozide,
chinolone şi trimetoprim-sulfa-metoxazol pot atinge concentraţii urinare mari, fiind
eficiente în infecţiile tractului urinar.

Medicamentele antifungice

Tratamentul antifungic este instituit în cazul în care, pe preparatele de


microscopie impregnate cu KOH, sunt identificate levuri sau mucegaiuri sau când
microorganismele izolate sunt considerate patogene. Antifungicele sunt folosite
empiric rareori, cu excepţia apariţiei febrei la pacienţii neutropenici.
Nu au fost, înca, standardizate teste de sensibilitate pentru fungi, acestea
nefiind recomandate de rutina. Tratamentul se bazeaza mai degraba pe
experienţa şi rezultate clinice.
1. Amfotericina B
Amfotericina B inhiba în vitro cateva microorganisme ce produc infecţii
fungice sistemice la om, printre care: Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides,

73
Candida, Blastomyces, Sporothrix şi altele. Acest medicament se foloseşte în
tratamentul infecţiilor fungice sistemice.
Administrarea intratecală este necesară în tratamentul meningitei cu
coccidioides şi în cazul esecului terapiei sistemice asupra infecţiei cu alţi agenţi (de
exemplu, cryptococcus, candida). Pseudallescheria boydii şi fusarium sunt, adesea,
rezistente la amfotericina B. Nu există un consens privind modul de administrare al
amfotericinei B sau dozele şi durata terapiei. Iniţial, se administrează lent, în 10-20
de minute, o cantitate mică, pentru a evita eventuaIele reacţii anafilactice. În
majoritatea infecţiilor fungice, doza zilnică de amfotericină B variază de la 0,3 la 1
mg/kg, deşi infecţiile cu Aspergillus şi Mucor necesită 1,5 mg/kg zilnic. Tratamentul
se face progresiv. Doza iniţială este, de obicei, de 0,25 mg/kg, administrată în 1-
2 ore; în ziua a 2-a, se continuă cu 0,5 mg, iar în ziua a treia, 0,7-1 mg/kg, (în funcţie
de severitatea infecţiei), doza care se menţine, ulterior, zilnic sau la două zile.
În meningita fungică, amfotericina B se administrează intratecal (0,5 mg de 3
ori pe săptămână). Doza este crescută progresiv în câteva săptămâni, pentru a
îmbunătăţi toleranţa (prima săptămână: 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, administrate la 2
zile; în a doua săptămână: 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg la 2 zile). Recidivele meningitei
fungice (în special cea cu coccidioides) apar frecvent, uneori chiar şi la ani de zile
după încheierea tratamentului.
În cazul meningitei produse de Coccidioides immitis, amfotericina B se
administrează intratecal de 3 ori pe săptămână, iniţial timp de 8-10 săptămâni, apoi se
scade doza la o data pe săptămâna, timp de 6 luni. Terapia ulterioară este dictată
de titlurile LCR. În meningitele produse de alţi fungi, tratamentul pe termen lung,
peste cele 8-10 săptămâni iniţiale, este rareori indicat. Tratamentul combinat cu
flucitozina este benefic în meningita criptococică şi, probabil, în candidoza
sistemică.
În doze mici (0,1-0,25 mg/kg/zi) amfotericina B se foloseste în prevenirea
infecţiilor fungice după transplante de măduvă osoasă. Nu s-a stabilit încă daca
tratamentul profilactic este mai eficient decât tratamentul empiric precoce la pacienţii
febrili ce nu au răspuns la antibioterapia cu spectru larg.
La pacienţii cu sonde urinare, care au candidurie, se recomandă irigaţii

74
vezicale cu amfotericina B pentru neutralizarea infecţiei. Deşi procedura este larg
utilizată, eficienţa irigaţiilor nu este certă. Eradicarea infecţiei pe termen lung,
consecutiv irigatiilor vezicale cu amfotericina B, este relativ rară. La cei cu funcţie
renală diminuată, doza de amfotericină B nu trebuie redusă imediat. Daca nivelul
creatininei serice atinge 2,5-3 mg/dl, doza se scade temporar (sau se opreşte
administrarea pentru câteva zile) pâna la normalizarea funcţiei renale. Apoi dozele
de încarcare se scad la jumătate crescându-se treptat, în funcţie de toleranţă.
Medicamentul nu este îndepartat prin hemodializă, astfel încât nu este necesară
readministrarea unei doze după dializă.
Administrarea intravenoasă de amfotericina B produce, de obicei, febră,
frisoane, vărsături si cefalee. Ca regulă generală, perfuzia administrată timp de
1-2 ore este la fel de bine tolerată ca şi cea administrată în 4-6 ore. Cei ce
prezintă efecte adverse la perfuzia i.v. se simt mai bine dacă se scade ritmul
perfuziei. Toleranţa poate fi crescută prin scăderea temporară a dozelor sau
prin administrarea de aspirină (sau acetaminofen) şi difenhidramina. Adăugarea
a 25 mg de hidrocortizon în perfuzie scade incidenţa frisoanelor, iar meperidina,
25-50 mg este eficientă în combaterea frisoanelor. În administrare periferică,
amfotericina B poate produce flebita, manifestare prevenită prin adăugarea în
perfuzie a 500-1000 unităţi de heparină. Administrarea amfotericinei B produce,
frecvent, tulburări ale funcţiei renale şi anemie (imposibilitatea utilizării fierului de
către măduva osoasă). Apar, de asemenea, tulburări hidroelectrolitice
(hipopotasemie, hipomagneziemie, acidoză tubulară renală distală). Datele de la
animale şi cele limitate de la om, sugerează ca insuficienţa renală aparută la
folosirea amfotericinei B poate fi prevenită prin suplimentarea aportului de
sare. Astfel, administrarea unei soluţii saline 0,9% în 0,5-1 l de ser fiziologic
înaintea perfuziei cu amfotericina B, poate preveni afectarea renală.
Acest fenomen de nefrotoxicitate a dus la apariţia produselor
farmaceutice cu amfotericina B pe bază de lipide. La ora actuală sunt disponibile
două produse: complexul lipidic de amfotericina B (ABLC; Abelcet), dispersia
coloidală (ABCD- amphotericin B coloidal dispersion; Amphotec) şi amfotericina
B lipozomală (L-AmB, AmBisome). Combinarea amfotericinei B cu lipide

75
permite administrarea unor doze mai mari (2-6 mg/kg), în funcţie de preparat şi
de specia de fungi. Incidenţa febrei şi frisoanelor asociate perfuziei este mai
mică, iar nefrotoxicitatea apare mai rar (circa 5%) faţă de amfotericina B. Cea
mai mare o are complexul ABCD, care necesită, astfel, administrarea lentă, în
2-3 ore. ABLC este comparabil cu amfotericina B. Cele trei produse diferă prin
concentraţiile plasmatice, timpul de înjumătăţire şi distribuţia tisulară. În
general, sunt eficiente în infecţiile cu aspergillus sau candida, la cei care au
eşuat sau nu au tolerat tratamentul cu amfotericina B. Experienţa clinică se
referă, în special la L-AmB, care a fost omologat în Europa de câţiva ani. Acesta
este folosit la pacienţii febrili cu neutropenie, eficientă profilaxiei infecţiilor
antifungice fiind similară cu cea corespunzătoare amfotericinei B.
Costul tratamentului cu cele trei preparate lipidice este mult mai mare
decât în cazul amfotericinei. În cazul L-AmB, costul unui tratament zilnic pentru
o persoana de 70 de kg (5 mg/kg/zi) este de aproximativ 1200$; pentru ABLC
este de 340$; pentru ABCD este de 330-660$, în funcţie de doza (3-6 mglkg), mult
crescută faţă de40$, costul tratamentului zilnic cu amfotericina B. Rămâne de
văzut în ce măsură costul este contrabalansat de necesitatea monitorizării
efectelor adverse. În prezent, preparatele lipidice sunt rezervate celor care nu
răspund la tratamentul convenţional cu amfotericină sau care asociază
insuficienţa renală (creatinina serică 2,5-3 mg/dl). Formulele lipidice sunt foarte
eficiente în cazul leishmaniozei viscerale. Parazitul este distrus prin cure scurte
de tratament (5-10 zile) cu doze mici (2-24 mg/kg, în funcţie de preparat), probabil
datorită distribuţiei medicamentului în sistemul reticulo-endotelial, sediul principal
al parazitului.
2. Griseofulvina
Griseofulvina inhiba dezvoltarea unor dermatofite, dar nu are efect
asupra bacteriilor şi fungilor ce produc micoze profunde. După administrarea
orală a unei doze de 1 g/zi, griseofulvina atinge o concentraţie plasmatică de
0,5-1,5 µg/ml.
Agentul are afinitate pentru tegument în care este depozitat legat de keratină.

76
Astfel, keratina împiedică dezvoltarea fungilor, iar creşterea ulterioară a părului şi a
unghiilor este lipsită de infecţie. Pe măsură ce structurile keratinizate se
descuamează, sunt înlocuite de unele neinfectate. Griseofulvina ingerală se elimină
prin fecale. Aplicarea topică are elect slab.
Griscofulvina este administrată dupa urmatoarele scheme: 0,5-1 g pe zi, timp
de 3-5 săptămâni, în infecţiile pielii şi cel puţin 3-6 luni, dacă sunt afectate unghiile
sau părul.
Griscofulvina este foarte eficace în dermatofitozele severe, mai ales în cele
produse de Trichophyton rubrum (deşi unele tulpini sunt rezistente). Sub forme de
particule microdozate (Gris-PEG), este mai bine absorbită, doza administrată fiind
de 0,33-0,66 per os, zilnic. Griseofulvina este relativ netoxică, efectele adverse
fiind nesemnificative. S-au semnalal cefalee, greţuri, vărsături, diaree,
fotosensibilizare şi leucopenie, care sunt reversibile şi se remit deseori fară
întreruperea tratamentului; nu este necesara monitorizarea de rutină a concentraţiilor
pentru prevenirea efectelor adverse.
Indicatiile majore ale griseolfulvinei sunt infecţiile cu Tinea capitis, Tinea corporis
generalizată şi Tinea unguium (onicomicoza), deşi, în utimul caz, eficienţa este de
doar 25-30%. În onicomicoză, se folosesc şi itraconazolul şi terbinafina, care par a
fi cel puţin la fel de eficiente ca griseofulvina (deşi în 30-50% din cazuri apare
rezistenţa).
3. Nistatinul
Nistatinul are un spectru larg antifungic, dar se foloseşte aproape exclusiv
în tratamentul candidozelor superficiale. Este foarte toxic în administrare sistemică şi
nu se absoarbe de pe mucoase sau din tubul digestiv. În prezent, sunt disponibile
câteva preparate, cum ar fi suspensia orală (100 000 Ul/ml), unguente, geluri şi creme
(100 000 Ul/g). În candidoza orală, suspensia folosită (500 000 UI) se reţine în gură
cât mai mult posibil înainte de a fi inghiţită. Această manevră se repetă de 4 ori pe zi,
cel puţin două zile după rezolvarea infecţiei. Infecţiile pielii se tralează cu cremă sau
unguent (100 000 UI) aplicate pe zona afectată, de două ori pe zi, până la dispariţia
infecţiei. În tratamentul candidozei vaginale, nistatinul este mai puţin eficace decât

77
miconazolul şi clotrimazolul.
4. Flucitozina
Flucitozina inhibă unele tulpini de candida, cryptococcus, aspergillus,
torulopsis şi alţi fungi. După administrarea orală a 150 mg/kg/zi (3-8 g pe zi) sunt
asigurate concentraţii eficiente în sânge şi în LCR care realizează remisiuni clinice ale
meningitei sau septicemiei produse de levuri. Rezistenţa apare rapid şi, de aceea,
flucitozina nu se foloseşte singură, cu excepţia infecţiilor tractului urinar.
Flucitozina se poate acumula în insuficienţă renală, pentru evitarea efectelor
toxice fiind necesare ajustarea dozelor. La cei cu funcţie renală normală, doza
uzuală este de 37,5 mg/kg la 6 ore; la un clearance al creatininei de 26-50 ml/min,
doza este de 37,5 mg/kg la 12 ore; la un clearance de 10-25 mUmin, se
administrează 37,5 mg/kg- o dată pe zi; la un clearance sub 10 ml/min, se dă
doar 12-25 mg/kg o data pe zi. La pacienţii HIV-pozitivi cu funcţie renală normală (nu
tolerează 150 mg/kg/zi), se recomandă 75-100 mg/kg/zi. Medicamentul poate fi
eliminat prin hemodializă. Efectele toxice includ depresie medulară, alterarea funcţiei
hepatice, alopexie şi altele. Supresia medulară este consecinţa conversiei flucitozinei
în fluorouracil. În candidoza sistemică şi meningita criptococică are o mare eficienţă
asocierea amfotericinei B cu flucitozina. Flucitozina este utilă şi în tratamentul
infecţiilor tractului urinar cu microorganisme sensibile.
5. Natamicina
Natamicina este un medicament antifungic cu structură polienică. Aplicarea
topică de suspensie oftalmică 5% este benefică în tratamentul keratitei (împreună cu
măsurile chirurgicale adecvate), produse de fusarisum, acremonium (cephalosporium)
sau alţi fungi.
Medicamentul este util, de asemenea, în tratamentul candidozei orale sau
vaginale. Toxicitatea, după aplicare locală, este scazută.
6. Terbinafina
Terbinafina este o alilamină care inhibă funcţionarea membranei celulei
fungice prin blocarea sintezei de ergosterol. Se găseşte sub formă de tablete de
250 mg. Se foloseşte în infecţiile unghiale (doza recomandată este de 250 mg pe zi,

78
timp de 6-12 săptămâni), eficienţa terapeutică fiind de aproximativ 70%. Terbinafina
este bine tolerată. Efectele adverse sunt minore (diaree, dispepsie) sau tranzitorii
(tulburări ale gustului). Rareori pot apărea tulburări ale funcţiei hepatice.
7. Imidazolii si triazolii antifungici
Aceste medicamente antifungice inhibă sinteza ergosterolului (ca şi
terbinafina), cu scăderea activitaţii enzimelor bacteriene asociate membranei
celulare, alterarea creşterii peretelui celular şi a replicării.
Clotrimazolul (se administrează oral 10 mg, de 5 ori pe zi), poate preveni şi
trata candidoza orală. În candidoza vaginală se folosesc tablete vaginale de 200
mg, timp de 3 zile. Sunt disponibile şi preparate topice pentru tratamentul
dermatofiţiilor. Toxicitatea împiedică administrarea sistemică.
Miconiazolul este activ în vitro pe specii de coccidioides, candida,
histoplasma, cryptococcus, paracoccidioides, pseudallescheria, sporothrix şi alţi
fungi. Prezintă, însă, toxicitate mare şi activitate clinică redusă, folosindu-se
rareori pe cale intravenoasă. Este medicament de elecţie numai în infecţiile cu P.
boydii, în doze de 30 mg/kg/zi, în 3 prize. Se foloseşte sub formă de cremă 2% în
dermatofitoze şi ca supozitoare de 200 mg pentru candidoza vaginală.
Ketoconazolul este un imidazol care se poate administra oral în doza unică
zilnică de 200-600 mg, de preferinţă în timpul meselor. Este bine absorbit şi atinge
concentraţii plasmatice de 2-4 µg/ml. Doza nu se modifică în insuficienţa renală sau
hepatică. Absorbţia este împiedicată de antiacide şi blocante-H2; administrarea
concomitentă de fenitoină, izoniazidă şi rifampicină scade nivelul plasmatic al
ketoconazolului, prin creşterea metabolizării acestuia.
Ketoconazolul este utilizat, în primul rând, în tratamentul infecţiilor
superficiale produse de candida, incluzând candidoza orală, vaginală şi esofagiană.
Ameliorează spectaculos leziunile cutaneo-mucoase cronice. Ketoconazolul este, de
asemenea, eficient în unele infecţii fungice cu localizare profundă, cum sunt
blastomicoza, paracoccidioidomicoza şi histoplasmoza localizată (nemeningeală).
Candidozelor şi infecţiile coccidiene cu localizare profundă (altele decât cutanată) şi
meningita criptocică răspund prost la ketoconazol, amfotericina B rămânând

79
medicaţia de elecţie în aceste situaţii.
Reacţiile adverse includ greţuri, vărsături, erupţii cutanate şi uneori,
creşterea transaminazelor hepatice. Deşi aceasta din urmă este asimptomatică, pot
apărea hepatite cu evoluţie gravă.
Toţi pacienţii care primesc azoli trebuie să fie informaţi de potenţialul toxic al
acestora. Ketoconazolul blochează sinteza corticoizilor suprarenali şi a testosteronului,
producând ginecomastie şi impotenţă. De asemenea, creşte nivelului plasmatic al
ciclosporinei când se administrează concomitent cu aceasta, impunând monitorizarea
atentă pentru evitarea efectelor toxice. Această interacţiune medicamentoasă între
ketoconazol şi ciclosporionă a fost utilizată în consecinţă la pacienţii cu transplante de
cord, pentru a scădea cu 60-80% dozele de ciclosporină necesare imunosupresiei.
Aceasta a dus la scăderea semnificativă a costurilor, precum şi la scăderea ratelor
rejectului grefei sau infecţiilor. Există, însă, riscul dezvoltării unor microorganisme
rezistente la ketoconazol.
Fluconazolul este un bis-triazol cu activitate similară cu a miconazolului (cu
excepţia Blastomyces dermatitides care este sensibil la fluconazol, dar nu şi la
miconazol), este hidrosolubil şi se poate administra atât pe cale orală, cât şi
intravenoasă. Faţă de ketoconazol, absorbţia după administrarea orală este mai puţin
dependentă de pH şi nivelul seric terapeutic se atinge chiar dacă se administrează
concomitent antagonişti ai receptorilor H2. Penetreaza bine LCR şi globul ocular şi
realizează o concentraţie urinară semnificativă. Medicamentul s-a dovedit eficace în
primul rând în tratamentul infecţiilor cu candida, cryptococcus şi blastomyces. Candido
albicans este, de obicei, sensibilă la fluconazol, dar alte specii de Candida (C.
tropicalis, C. krusei etc.) sunt rezistente. Tulpinile de Candida albicans rezistente la
fluconazol apar mai frecvent (10-15%) la bolnavii cu infecţie HIV supuşi tratamentului
pe termen lung. Medicamentul este inactiv pe aspargillus, mucor şi
pseudallescheria. Fluconazolul (50-100 mg) este la fel de eficient ca şi
ketoconazolul (200 mg/zi) şi capsulele de clotrimazol în tratamentul
candidozei orofaringiene şi este superior ketoconazolului în terapia
esofagitei cu candida la pacienţii imunodeprimaţi. Este eficace, de
asemenea, în terapia candidozei vaginale, unde o doza unică orală de 150

80
mg asigură vindecarea în 80-90%, şi în candidoza cronică cutaneo-
mucoasă.
Fluconazolul (400 mg/zi) poate fi la fel de eficient ca şi amfotericina B
(0,67 mg/kg/zi) în infecţiile invazive cu candida (peritonita, infecţii genitourinare,
abcese abdominale, răni suprainfectate) atât la pacienţii cu, cât şi la cei fără
neutropenie. Fluconazolul ameliorează starea pacienţilor cu leucemie şi candidoză
hepatosplenică care nu au răspuns sau nu au tolerat tratamentul cu amfotericina
B. Cele mai multe infecţii de acest fel sunt legate de procedee invazive
(cateterisme), îndepărtarea cateterului contribuind substanţial la succesul
tratamentuui. Deoarece medicamentul se concentrează bine în urină şi la nivel
renal, pielonefrita cu candidă răspunde bine la fluconazol. Fluconazolul, 200 mg
pe zi, este eficient ca tratament cronic supresiv în meningita criptococică la
pacienţii cu SIDA, fiind medicaţia de elecţie în această situaţie. Nu s-a stabilit încă
momentul începerii terapiei. În doze de 200 mg zilnic, ratele de răspuns şi
mortalitate sunt similare cu cele înregistrate la pacienţii trataţi cu fluconazol oral
sau cu amfotericina B. Mortalitatea în primele două săptămâni este mai mare la
cei trataţi cu fluconazol, iar sterilizarea LCR se face după un tratament mai
îndelungat.
Pentru a evita aceste neajunsuri se recomandă începerea tratamentului cu
amfotericina B, timp de două săptămâni, urmată de administrarea orală de
fluconazol. Dozele zilnice de 400 mg de fluconazol, sunt eficiente in 80% din
cazurile de meningită coccidioidala, dar evoluţia spre vindecare este lentă, în 4-8
luni; eficacitatea a fost dovedită atât la indivizii infectaţi cu HIV, cât şi la cei
neinfectaţi. Nu s-a stabilit clar în ce măsură evoluţia este influenţată de creşterea
dozelor (800-1000 mg pe zi). Administrarea a 400 mg pe zi, în stop profilactic,
împiedică infecţiile fungice superficiale şi invazive în transplantul de maduvă
osoasă, dar pot fi selectate şi tulpini rezistente (Candida krusei). Aceeaşi doză de
fluconazol nu a redus incidenţa bolii fungice generalizate la pacienţii cu leucemie
supuşi chimioterapiei imunosupresoare; adăugarea de amfotericina B nu a
schimbat prognosticul. Astfel, nu s-a stabilit clar rolul fluconazolului în tratamentul
profilactic al pacienţilor cu neutropenie. La cei cu SIDA în stadii avansate,

81
fluconazolul administrat profilactic are o eficacitate mai mare. O schemă cu 200
mg pe zi este mai eficientă decât clotrimazolul (capsule a 10 mg de 5 ori pe zi) în
prevenirea bolii criptococice, a esofagitei cu candida şi a infecţiilor fungice
superficiale, în special la cei la care nivelul limfocitelor CD4 nu depăşeşte
50celule/µl. Datorită incidenţei generale scăzute a infecţiilor fungice invazive,
se ridică întrebarea necesităţii tratamentului profilactic.
Fluconazolul se absoarbe bine după administrare orală (biodisponibilitate
80%), iar nivelul seric este similar cu cel atins după administrarea intravenoasă a
aceleaşi doze. Pe langă aceasta, preparatul administrat pe cale intravenoasă este
de 10 ori mai scump decât medicaţia orală. Astfel, se preferă calea orală, cu
excepţia situaţiilor când pacientul nu o tolerează sau când infecţia este foarte
gravă. Itraconazolu este un trinazol oral, cu proprietăţi antifungice şi farmacologice
asemănătoare cu cele ale ketoconazolului. Se absoarbe relativ bine din tubul
digestiv (alimentele cresc absorbţia de la 30 la 60%; antiacidele şi antagoniştii
receptorilor H2 scad absorbţia) şi are o largă distribuţie tisulară, cu excepţia SNC
(concentraţiile din LCR sunt nesemnificative).
Itraconazolul se absoarbe mai bine sub formă de soluţie decât tabletele orale, însă
această formă de prezentare este afectată de creşterea pH-ului gastric.
Medicamentul este metabolizat hepatic, nefiind necesară reducerea dozelor în
insuficienţă renală. Itraconazolul este foarte activ pe majoritatea tulpinilor de
Histoplasnra capsulatum, Biastomyces dermatitides, Cryptococcus neoformans,
Sporotrichum schenkii şi diferiţi dermatofiţi. Este mai putin activ pe candida (dar
poate inhiba unele tulpini rezistente la fluconazol) şi pe aspergillus şi nu are
acţiune pe usarium sau zigomicete.
Este util în tratamenlul histoplasmozei localizate sau generalizate (200-400
mg/zi) şi este mult mai eficient decât ketoconazolul la pacienţii cu SIDA şi
histoplasmoză. Itraconazolul se preferă ketoconazolului în tratamentul
blastomicozei (datorită eficienţei şi tolerabilităţii), în sporotricoză, infecţii cu
dermatofiţi (inclusiv ale unghiilor), în candidoza orală şi esofagiană. Unele studii
clinice arată o eficacitate de 55-80% în aspergiloza invazivă şi 57-94% în
coccidiomicoză. În onicomicoză, pulsterapia (200 mg de 2 ori pe zi, timp de o

82
săptămână), timp de patru luni consecutiv, este eficientă în 70% din cazuri.
Reacţiile adverse sunt similare cu cele ale ketoconazolului şi
fluconazolului, cel mai frecvent apărând anorexie, greţuri, vărsături şi dureri
abdominale. Erupţiile cutanate se întâlnesc la 8% din pacienţi. Rareori apar
hepatită, şi hipopotasemie. Medicamentele care cresc activitatea enzimatică
hepatică (izoniazida, rifampicina, fenitoina, fenobarbitalul) pot accelera
metabolizarea itraconazolului, find necesară creşterea dozelor. Itraconazolul
creşte concentraţia plasmatică a ciclosporinei, de aceea, pentru a evita efectele
toxice, dozele acesteia trebuie reduse. Ca şi ketoconazolul, itraconazolul creşte
nivelul sangvin al digoxinei, astemizolului, şi loratidinei, producând aritmii fatale.
Doza uzuală este de 200 mg de 1-2 ori pe zi, în timpul meselor, cantităţile
crescând în aspergiloza sistemică şi la imunodeprimaţi. La cei cu infecţii grave, se
administrează, timp de 3-4 zile, o doză de încărcare de 600 mg.

Chimioterapia antivirală

Există câţiva compuşi care interferă replicarea virală şi influenţează bolile


produse de virusuri.
Amantadina este activă împotriva virusului gripal A (nu şi B), fiind eficace
atât în profilaxia, cât şi în tratamentul acesteia. În scopul prevenirii îmbolnăvirii, se
recomandă vaccinarea anuală antigripală (a se vedea Capitolul 30), dar în
anumite situaţii se poate utiliza şi în scop profilactic. Profilaxia cu amantadina este
eficientă în 70-90% din cazuri şi se recomandă în sezonul rece (6-8 săptămâni) în
următoarele situaţii: (I) persoane care nu pot fi imunizate şi au risc crescut de a
dezvolta complicaţii gripale (bolnavi cu afecţiuni cronice pulmonare şi cardiace,
persoane peste 65 de ani, persoane cu boli metabolite cronice, cum sunt diabetul
zaharat şi insuficienţa renală cronică); (2) personalul sanitar care nu se poate
vaccina, dar poate transmite gripa acelor pacienţi cu risc; (3) dacă vaccinul nu
este disponibil; (4) dacă tulpina vaccinală diferă de cea care produce epidemie. În
cazul apariţiei unui focar infecţios, înainte de a se administra vaccinul, se

83
recomandă un tratament profilactic pe termen scurt (2 săptămâni). În această
situaţie, amantadina are efect protector fără a interfera cu producerea de anticorpi.
Persoanele care au risc crescut de a face gripă, precum şi cei infectaţi cu
virus A beneficiază de tratament cu amantadină care este iniţial la cel mult 48 de
ore de la debutul simptomelor şi este continuat timp de o săptămână. Doza uzuală
la adult este de 200 mg/zi per os (la cei peste 65 de ani, doza este de 100 mg/zi).
Cele mai neplăcute efecte adverse sunt insomnia, coşmarurile şi ataxia, care apar
în special la bătrâni. La bolnavii cu insuficienţă renală, acumularea de amantadină
poate duce la efecte toxice, de aceea dozele trebuie ajustate.
Rimantadina este un analog al amantadinei care are o eficienţă
asemănătoare şi este asociată cu mai puţine efecte adverse la nivelul SNC. Este
mult mai scumpă şi, de aceea, se recomandă numai la bătrâni, la care efectele
adverse apar mai frecvent.
Acyclovirul este medicamentul antiviral cu cea mai mică toxicitate,
eficient în infecţiile cu herpes simplex şi herpes varicelo-zosterian. În celulele
infectale cu virusul herpetic, zoviraxul acţionează selectiv pe ADN-polimeraza
virală, inhibând proliferarea virusului. Pe cale intravenoasă (15 mg/kg/zi, divizat în
3 prize), previne şi grăbeşte vindecarea infecţiei cutaneo-mucoase, reduce
durerea şi împiedică diseminarea herpesului zoster şi a varicelei la
imunodeprimaţi. Medicamentul nu influenţează latenţa, frecventă recidivelor sau
incidenţa nevralgiei postherpetice. În encefalită herpetică, acyclovirul (30
mg/kg/zi), intravenos, în trei prize egale, este medicamentul de elecţie. Administrat
oral sau intravenos, previne infecţiile herpetice recurente cutaneo-mucoase şi
visecerale la cei cu transplant sau alte stări de imunodepresie. În privinţa rolului
acyclovirului (folosit intravenos) în prevenirea infecţiei cu citonregalovirus la cei cu
transplante, rezultatele sunt contradictorii.
Acyclovirul pare să fie eficient în unele transplanturi (renal şi, probabil, de
măduvă osoasă) şi în altele nu (hepatic). În infecţii primare genitale cu herpes
simplex, acyclovirul are eficacitate similară atât în administrarea orală (200 mg de
5 ori pe zi), cât şi intravenoasă. Când se administrează profilactic (200 mg oral, de
3 ori pe zi sau 400 mg, de două ori pe zi, timp de 4-6 luni), acyclovirul reduce

84
frecvenţa şi severitatea herpesului genital recidivant. În general, acyclovind nu se
foloseşte în herpesul labial, având efecte reduse, fiind, în schimb, eficient în
tratamentul profilactic al acestuia (400 mg, de 2 ori pe zi) la cei cu îmbolnăviri
frecvente şi la cei cu recăderi după expunerea la soare.
Acyclovirul mai poate fi folosit în: (I) tratamentul keratitei herpetice, (2)
prevenirea şi tratamentul panaritiului herpetic, (3) accelerarea vindecării
herpesului zoster la imunodeprimaţi, dacă este administrat la 48 de ore de la
debut (800 mg, de 5 ori pe zi,7 zile), (4) vindecarea mai rapidă a erupţiei şi
diminuarea simptomatologiei clinice a varicelei primare la adulţi şi copii, dacă este
administrat în primele 24 de ore şi continuat timp de 5-7 zile, (5) tratamentul
proctitei herpetice (400 mg, de 5 ori pe zi, 10 zile), (6) prevenirea infecţiilor cu
herpes simplex şi citomegalovirus la pacienţii ce primesc transplant (în doze de
800 mg, de 4-5 ori pe zi), (7) prevenirea eritemului polimorf legat de herpesul
simplex şi (8) profilaxia varicelei la contacţii susceptibili. Unguentul cu acyclovir
5% poate scurta perioada dureroasă şi de eliminare viralî în leziunile de herpes
simplex cutaneo- mucoase la pacienţi cu imunitate deprimată, dar nu şi la cei cu
imunitate normală. Administrarea locală a fost înlocuită, în mare parte, cu cea orală.
După o doză de 200 mg per os, se obţin niveluri serice de 2,5 µg/ml, iar după
o perfuzie intravenoasă cu 5 mg/kg, concentraţia plasmatică este de 35-50 µg/ml.
Agenţii mai noi (famciclovir, valacyclovir; a se vedea mai jos) sunt mult mai bine
absorbiţi după administrarea orală decât acyclovirul. Valacyclovirul este mai ieftin în
tratamentul infecţiilor cu virus varicelo-zoosterian sau în herpesul genital recidivant, în
schimb, în tratamentul herpesului genital primar, acyclovirul este mai eficient din
punct de vedere beneficiu/cost. În insuficienţa renală este necesară reducerea
dozelor. Majoritatea infecţiilor cu herpes simmplez (cu excepţia encefalitei), se
tratează cu 5 mg/kg la 8 ore. Cei cu clearance la creatinită de 25-50 ml/min primesc 5
mg/kg la 12 ore; la un clearance de 10-24 ml/min, se dau 5 mg/kg la 24 de ore şi la
clearance sub 10 ml/min, se dau 2,5 mg/kg la 24 de ore. Doza zilnică trebuie
readministrată după hemodializă întrucât această procedură reduce semnificativ
nivelul seric.
Acyclovirul esle relativ netoxic. Au fost semnalate situaţii în care acesta a

85
precipitat în tubii renali, de aceea este bine să se menţină o hidratare adecvată şi cu
flux urinar normal. Toxicitatea sa la nivelul SNC se manifestă prin confuzie, agitaţie,
tremur şi halucinaţii. Rezistenţa la medicament apare, de obicei, la imunodeprimaţii
ce au primit mai multe cure de tratament.
Famciclovirul este un precursor al penciclovirului. După administrare orală,
75-80 % din cantitate este absorbită, după care famciclovirul este dezacetilat în
peretele intestinal şi transformat în formă activă, penciclovir. Acesta, ca şi acyclovirul,
inhibă replicarea virală prin interferarea ADN-polimerazei. Tulpinile de herpes simplex
şi virus varicelo-zosterian rezistente la acyclovir sunt, de asemenea, rezistente şi la
famciclovir. Famciclovirul se administrează în herpesul zoster acut, 500 mg de 3 ori
pe zi, timp de şapte zile. Nu influenţează frecvenţa sau durata nevralgiei
postherpetice. În doze de 125 mg de 2 ori pe zi, este eficace în profilaxia herpesului
genital recidivant. Este în curs de evaluare eficacitatea sa asupra altor infecţii cu virus
herpetic.
Valacyclovirul este un precursor al acyclovirului, cu o biodisponibilitate mai
bună. După absorbţie, este convertit în acyclovir, asigurând un nivel seric de 3-5 ori
mai mare decât cel obţinut după administrarea de acyclovir. Este eficace în tratamentul
herpesului zoster (1 g de 3 ori pe zi) şi în profilaxia herpesului genital recidivant (1 g de
2 ori pe zi). Efectele adverse sunt asemănătoare cu cele ale acyclovirului. La pacienţii
cu infecţie HIV, administrarea profilactică îndelungată (8g/zi) creşte incidenţa
sindromului purpura trombocitopenica-anemie hemolitică.
Foscarnetul (trisodiu fosfonoformat) este un analog de pirofosfat ce inhibă
ADN-polimeraza virală a herpes-virusurilor umane (CMV, herpes simplex, virusul
varicelo-zosterian) şi revers-transcriptaza virusului HIV. Este mult mai scump decât
ganciclovirul, tolerat şi administrat mai greu. De aceea, utilizarea sa e limitată la cei ce
nu răspund la ganciclovir sau nu îl tolerează. Speciile de CMV rezistente la ganciclovir
şi cele de herpes simplex şi virus varicelo-zosterian rezistente la acyclovir, sunt
sensibile la fostarnet. Foscarnetul este eficace în retinită cu CMV şi se foloseşte cu
rezultate bune la pacienţii care nu au răspuns la ganciclovir. Odată oprit tratamentul,
apar recidivele, de accea este necesar tratamentul supresiv pentru toată viaţa. Într-un
studiu comparativ între ganciclovir şi foscarnet privind eficienţa în tratamentul retinitei

86
cu CMV la cei cu SIDA, mortalitatea a fost mai scazută la grupul tratat cu foscarnet
(35% faţa de 50%). Nu este clar dacă acest lucru se datorează activităţii antiretrovirale
a foscarnetului sau scăderii dozelor de zidovudin (datorită apariţiei supresiei medulare)
în grupul tratat cu ganciclovir. În retinită CMV, terapia combinată cu ganciclovir şi
foscarnet s-a dovedit mai eficientă decât monoterapia. În timp ce schema asociată a
dus la îmbunătăţirea acuităţii vizuale şi reducerea progresiei bolii (de exemplu, a
modificărilor retiniene), acest lucru nu s-a observat la folosirea ca monoterapia
niciunuia dintre cele două medicamente.
Foscarnetul se foloseşte, de asemenea, la pacienţii cu SIDA în tratamentul
herpesului simplex cutaneo-mucos rezistent la acyclovir şi al leziunilor cutanate de
varicelă care nu au răspuns la acyclovir. Unele studii arată că foscarnetul ar putea fi util
în infecţia digestivă cu CMV, şi în prevenirea şi tratamentul infecţiei cu CMV la cei cu
transplant de măduvă sau renal. Absorbţia după administrarea orală este slabă, de
aceea se preferă calea intravenoasă. Se administrează iniţial o doză de atac (60 mg/kg
la 8 ore), urmat de tratament de întreţinere (120 mg/kg o dată pe zi).
Toxicitatea foscarnetului este un impediment major în folosirea sa pe scară
largă. Medicamentul poate produce flebită severă şi, de aceea, trebuie diluat până la o
concentraţie de 12 mg/ml. La concentraţii mai mari se poate administra pe o linie
venoasă centrală. Efectul major advers este nefrotoxicitatea, dependenţa de doză şi
reversibilă. Studii necontrolate sugerează că aceasta poate fi prevenită prin hidratare
prealabilă cu 2,5 l de ser fiziologic. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 3-5 ore şi
se prelungeşte în insuficienţa renală. Ajustarea dozelor este necesară char şi după
modifcări minime ale funcţiei renale (a se vedea prospectul din interiorul
flaconului).Foscarnetul se leagă de cationii bivalenţi şi poate produce hipocalcemie cu
neuropatie periferică, convulsii şi aritmii, hipomagneziemie şi hipofosfatemie. În cursul
tratamentului, este necesară monitorizarea electroliţilor şi a funcţiei renale. Alte efecte
adverse frecvente sunt anemia (20-50%), greaţa şi vărsăturile (20-30%).
Virusului herpes simplex poate dezvolta rezistenţa la foscarnet. Apare, de
obicei, la cei infectaţi cu HIV care au primit anterior foscarnet sau sunt supuşi unui
tratament supresiv. Tulpinile rezistente la foscarnet pot fi sensibile la acyclovir.
Cidofovirul este un analog nucleotidic, activ pe toate herpesvirusurile umane.

87
Medicamentul are un timp de înjumătăţire prelungit, putând fi administrat la 1-2
săptămâni. Fosforilarea cidofovirului, prin care medicamentul este transfomrat în forma
sa activă, nu depinde de enzimele virale. Astfel, tulpinile de CMV, VHS şi VVZ, care
sunt rezistente la ganciclovir sau acyclovir, sunt, adesea, sensibile la cidofovir.
Cidofovirul (în doze de 5 mg/kg săptămânal, timp de 2 săptămâni, urmate de 3-5 mg/kg
Ia 2 săptămâni, ca doze de întreţinere) întârzie evoluţia retinitei cu CMV şi este eficient
în recăderi sau la cei ce nu tolerează tratamenlul tradiţional (5 mg/kg, la 2 zile). Se pare
că administrarea directă, prin injecţie intravitroasă de 20 µg la 5-6 săptămâni este, de
asemenea, eficace în tratamentul iniţial şi în cel de întreţinere.
Pentru evitarea nefrotoxicitaţii, se administrează concomitent cu fiecare doză
de cidofovir probenecid şi o soluţie salină intravenoasă.
Ribavirina este un alt agent antiviral care, sub formă de acrosoli, duce la
reducerea simptomelor şi vindecare mai rapidă a infecţiilor la tinerii cu gripa A şi B sau
virus sincitial respirator. Pe cale intravenoasă, ribavirina scade semnificativ rata
mortalităţii în febra de Lassa şi este o posibilă altemativă în pneumonia cu virus Hante.
Medicamentul este teratogen la animale, iar femeile gravide nu trebuie să îngijească
pacienţii trataţi cu acrosoli.
Ganciclovirul este un analog al acyclovirului care are un larg spectru antiviral,
inclusiv pe CMV. Medicamentul este eficace în tratamentul retinitei cu CMV la pacienţii
cu SIDA, însă, după întrerupere, recăderile sunt frecvente, fiind, astfel, necesar
tratamentul pe termen lung. Injectarea directă intravitroasă a ganciclovirului (400 mg
saptamanal) este la fel de eficientă ca şi tratamentul sistemic. La cei cu SIDA,
ganciclovirul are efect modest pe colita cu CMV. În doze de 5 mg/kg la 12 ore, 14 zile,
ganciclovirul scade incidenţa culturilor pozitive, şi ameliorează aspectul colonului la
examenul endoscopic în comparaţie cu placebo, dar nu influenţează simptome ca
diareea, scăderea ponderală şi febra. La cei cu transplant de măduvă osoasă şi
gastroenterită cu CMV (esofagita, gastrita, duodenita), ganciclovirul nu este superior
placebo-ului în privinţa ameliorării simptomelor. Nu este util în tratamentul pneumoniei
cu CMV, însă asocierea cu imunoglobulina, intravenos, pare să aibă un efect pozitiv.
Viremia şi hepatita cu CMV au, de obicei, evoluţie autolimitantă, nefiind clar în ce
masură le influenţează ganciclovirul. Ganciclovirul este foarte eficient în tratamentul

88
profilactic.
Administrarea sa la cei cu transplant de măduvă sau renal, în perioadele de
imunodepresie maximă (de exemplu, când se administrează anticorpi antilimfocitari
pentru reject), previne apariţia bolii la persoanele care au anticorpi anti CMV. Rezultate
similare s-au observat şi la cei cu transplant de cord sau hepatic. Deşi singur nu este
eficace în tratamentul pneumoniei cu CMV, administrarea sa precoce, odată cu
excreţia virală asimptomatică (determinată prin culturi pozitive din lavajul
bronhoalveolar), duce la reducerea marcantă a incidenţei pneumoniei manifeste clinic.
Acest lucru subliniază încă o dată eficacitatea ganciclovirului ca agent profilactic. În
practică, cei cu risc maxim după transplant de organe primesc ganciclovir intravenos
timp de 10-14 zile post-transplant, urmat de doze mari de acyclovir (800 mg de 4-5 ori
pe zi, zilnic, ajustate în insuficienţă renală) timp de 3-4 luni sau ganciclovir pe cale orală
(1 g de 3 ori pe zi, vezi mai jos). Pacienţii cu transplant pot fi urmăriţi şi fără tratament,
efectuându-se culturi la 2-4 săptămâni sau căutand ADN-ul viral cu ajutorul PCR
(reacţia de amplificare a genomului). Dacă culturile se pozitivează sau dacă se
decaleaza ADN-ul viral, se începe tratament cu 5 mg/kg ganciclovir, de 2 ori pe zi.
După o doză de 5 mg/kg la 12 ore, în sânge se ating concentraţii de 18-24 µg/ml, iar în
LCR de 2-2,7 µg/ml. Medicamentul este climinat renal, un clearance la creatinină sub
50 ml/min impunând ajustarea dozelor. La clearance de 30-50 ml/min, se
administrează 2,5 mg/kg la 12 ore; la clearance de 10-29 ml/min-2,5 mg/kg o dată pe zi
şi la clearance sub 10 ml/min, se administrează o doză unică zilnică de 1,25 mg/kg. La
cei cu funcţie renală normală, tratamentul de întreţinere se face cu 5 mg/kg/zi, timp de
5 zile pe săptămână. Efectul advers major este neutropenia, care este reversibilă, dar
necesită reducerea dozelor. Mai rar apar trombocitopenie, dezorientare, greţuri, rash şi
flebită.
Pe cale orală, ganciclovirul are o biodisponibilitate slabă, absorbţia maximă (6-
9%) înregistrându-se în cazul administrării după mese. O doză orală de 1 gram duce la
o concentraţie plasmatică maximă de aproximativ 1 µg/ml (tulpinile de CMV sunt
inhibate de 0,02-3,5 µg/ml). Studii clinice controlate arată că tratamentul de întreţinere
în retinită cu CMV cu 1 g, de 3 ori pe zi, pe cale orală, are o eficacitate mai mică decât
5 mg/kg/zi pe cale intravenoasă (timpul de progresiune este cu 5-12 zile mai scurt la

89
cei trataţi pe cale orală). În cazul leziunilor periferice care nu ameninţă vederea,
ganciclovirul pe cale orală poate fi mai rentabil ca tratament de întreţinere, cu o
eficienţă comparabilă cu terapia intravenoasă. Datorită biodisponibilităţii slabe,
ganciclovirul per os nu este activ ca tratament primar în infecţia activă cu CMV. Nu este
clar în ce măsură ganciclovirul oral previne infecţiile cu CMV la cei cu transplante, însă
studii preliminare la cei cu transplant hepatic sugerează că ganciclovirul oral (1 g de 3
ori pe zi, timp de 3 luni) a fost eficient în prevenirea bolii citomegalice în comparaţie cu
placebo (4% faţă de 17%).
Vitrasertul este un polimer impregnat cu 6 mg de ganciclovir, conceput astfel
încât să permită eliberarea lentă a acestuia (1-2 mg pe ore). Printr-o procedură
chirurgicală simplă, efectuată în ambulator, în ochiul afectat este implantat un disc de
2,5 mm care conţine acest polimer. La pacienţii HIV-pozitivi cu retinită cu CMV,
această procedură (ca tratament iniţial sau la cei ce au înregistrat eşec la terapia
intravenoasă) împiedică evoluţia bolii în 90% din cazuri. Implantele au efect circa 4-8
luni, în funcţie de rata de eliberare a medicamentului. Pot apărea complicaţii; cel mai
frecvent apare înceţoşarea vederii, care durează 2-4 săptămâni după implantare. Alte
complicaţii mai puţin frecvente sunt dezlipirea de retină, hemoragiile vitroase şi
endoftalmita secundară procedurii chirurgicale. Avantajul faţă de administrarea
intravenoasă poate fi contrabalansat de riscul apariţiei bolii în ochiul controlateral, care
poate apărea în până la 67% din cazuri.
Interferonii umani. Interferonii se prepară din limfocite stimulate şi prin tehnici
moleculare (ADN recombinat). Aceşti agenţi au proprietăţi antivirale, antitumorale şi
imunoreglatoare. În asociere cu ribavirina, eficientă în hepatita C este superioară faţă
de monoterapie. Utilizările frecvente ale acestora includ: tratamentul hepatitei cronice
datorate hepatitelor B, C şi D (vezi capitolul 15), condyloma acuminata, profilaxia
contra infecţiilor la pacienţii cu boală cronică granulomatoasă, tratamentul unor boli
maligne cum sunt leucemia cu celule paroase, sarcomul Kaposi la cei cu SIDA,
leucemia mieloida cronică, mielomul multiplu, carcinomul renal şi altele, tratamentul
sclerozei multiple recidivante, tratamentul anumitor agenţi patogeni cu localizare
intracelulara (M. leprae şi alte micobacterii atipice, toxoplasmoza şi leishmanioza).
După întreruperea tratamentului, recăderile sunt frecvente, dar, de obicei, răspund la

90
reinstituirea medicaţiei. Efectele adverse apar deseori şi se manifestă sub forma unui
sindrom pseudogripal, cu febră, frisoane, greţuri, vărsături, cefalee, artralgii şi mialgii. În
tratamentul cu doze mari poate apărea depresie medulară.

CUPRINS

37. Antibiotice şi antifungice.....................................................................................1


Principiile tratamentului antimicrobian...........................................................................1
Penicilinele....................................................................................................................8
Cefalosporinele...........................................................................................................26
Alte beta-lactamine.....................................................................................................34
Macrolidele..................................................................................................................36
Azalidele......................................................................................................................37
Tetraciclinele...............................................................................................................39
Cloramfenicolul...........................................................................................................42
Aminoglicozidele.........................................................................................................43
Polimixinele.................................................................................................................49
Medicaţia antituberculoasă.........................................................................................50
Sulfamide şi antibiotice înrudite..................................................................................56
Sulfone utilizate în tratamentul leprei..........................................................................60
Alte medicamente antimicrobiene...............................................................................61
Streptograminele.........................................................................................................66
Chinolonele.................................................................................................................67
Pentamidina şi atovaquona.........................................................................................71
Antisepticele urinare....................................................................................................72
Medicamnetele cu efect sistemic folosite în infecţiile urinare......................................73
Medicamentele antifungice.........................................................................................73
Chimioterapia antivirală...............................................................................................83

91