Agentii infectiosi sunt implicati in aparitia cancerelor.

(bacterie H-pyl ->cancer gastric)

HPV -> cancer de col uterin, dar si alte cancere
Virusurile hepatitice B si C cu evolutie spre cronicizare -> ciroze -> carcinom hepatocelular
Epstein Barr si Human Herpes 8 – herpesviridae din categoria gamma
Retroviridae – mai putin implicate in patologia umana.

Celula neoplazica (celula transformata). In vivo ii spunem celula maligna, iar in vitro ii zicem celula
transformata (e acealasi tip de celula).
CARACTERELE CELULELOR TRANSFORMATE
• MORFOLOGICE: aspect, forma variabila amormala, raport N/C mare, fara inhibitie de contact –
multiplicare nelimitata, in vitro ele plutesc in cultura de celule, independente de ancorare, aberatii
cromozomiale - aneuploide, telomeraza activa (repara telomerele) – cantitati detectabile in celulele
adulte, dar in tumori cresc foarte mult. Premiul Nobel in 2009 pentru descoperirea telomerazelor si
modul in care ele se modifica in celulele tumorale.
•BIOCHIMICE: glicoliza anaeroba, autocrine (cresc fara ajutorul factorilor de crestere), modificari in
kinetica mesagerilor secunzi
•ANTIGENICE: NEOANTIGENE codificate de
•Gazda: antigene oncofetale (antigen carcinoembrionar; alfa fetoproteina) se folosesc in practica
clinica pentru diagnostic, se pot detecta in sange. Marker al evolutiei tumorii
•Virusuri: (TSTA-tumor specific transplantation antigens) produse in cursul infectiei abortive,
persistente . Sunt proteine virale timpurii.

Ciclul celular: G1, S (sinteza ADN), G2 (deja a aparut replicarea cromozomilor, M (mitoza)
Acest ciclu celular este sub actiunea a minim 3 categorii de factori:
1. F de crestere – codificati de niste gene care au primit denumirea de protooncogene (in
anumite conditii anormale pot sa determine diviziuni celulare anormale si sa implice in final
transformare maligna). Ele sunt gene celulare normale existente in celulele noastre si care se
ocupa cu codificarea de proteine celulare care sunt asociate cresterii si diviziunii celulare.
Codifica factori de crestere: EGF, PDGF etc. Sunt codificati de protooncogene.
De asemenea protooncogenele codifica si receptorii factorilor de crestere, pot fi diverse
tyrozin kinaze sau alte protein kinaze ce implica mesagerii secunzi, kinaze citoplasmatice, sau
gene care induc factori de transcriptie.
2. Anti-oncogene – gene care codifica factori ce se opun in momentul in care vad ca apar
anomalii cromozomiale. Distructii ADN, anomalii ale ciclului celular, hipoxie celulara -> vor
avea ca rezultat cresterea transcrierii unor gene.
Prima descoperita Rb – retinoblastom – initial considerata a fi asociata replicarii in
retinoblastom, ea de fapt se opune multiplicarii.
P53 – paznic al ciclului celular.
Ele fie ca opresc ciclul celular in mom in care observa anomalia, si rapara ADN, fie induc
apoptoza daca modificarile de structura ADN sunt de nereparat.
Unele dintre virusuri pot sa inactiveze acesti factori care echilibreaza ciclul celular.
Din aceasta categorie – HPV.
Alte virusuri vor activa aberant protooncogene, sau au ele gene ce simuleaza oncogene. Din
aceasa categorie : retrovirusuri oncogene, EBV si virusul Hep B
3. Modificarea sistemului cicline – kinaze dependente de cicline = proteine celulare care
modifica viteza cu care e parcurs ciclul celular. Cu cat sunt mai crescute, cu atat nr de
diviziuni va fi mai mare.
Din aceasta categorie : HHV 8 (Kaposi associated)

Virusurile ARN – retrovirusuri oncogene

Minim 3 genuri descrise in familia retroviridae
RETROVIRUSURI- ONCOVIRINAE; lentivirinae (HIV) , Spumavirinae
Oncovirinae: 2 tipuri de virusuri
Unele sunt transformante in vitro si rapid oncogene in vivo. Daca le inoculam intr-o cultura de celule,
ele in cateva zile vor determina transformare celulara si va fi vizibil la MO ca a aparut o celula
anormala, iar in vivo, inocularea la animale determina rapid aparitia unei tumori.
Al 2-lea tip sunt non-transformante in vitro si lent oncogene in vivo. Inocularea la un animal a unui
astfel de virus v-a determina in cateva zeci de ani aparitia tumorii.

Retrovirusul: structura genom - capetele lipicioase (Long Terminal Repeats), genele structurale gag,
pol, env.
Pentru oncovirusurile rapid oncogene, apare in interiorul genomului o gena suplimentara = oncogena
(gena capabila sa codifice o proteina care induce transformare celulara rapid). Aceste oncogene
virale sunt niste similari ale protooncogenelor pe care virusurile le introduc anormal in celula gazda.
La toate retrovirusurile ciclul celular insemna: reverstranscriere, inclusiv a oncogenei si integraza
integra ADN complementar in celula gazda. Aceste virusuri introduc in ADN celulei o noua oncogena
virala -> va sintetiza o proteina –un fel de factor de crestere.
Nobel 1966 – exista sarcoame care sunt transmisibile – a luat de la gaini care prezentau tumori de
tesut conjunctiv, a triturat tesutul si l-a inoculat la gaini sanatoase. In cateva saptamani gainile
produceau tumori maligne cu aceleasi caracteristici. Virusul sarcomului Rous care are aceasta gena
suplimentara- gena src – implicata in diviziunile celulare.
Este singurul retrovirus care are structura clasica intreaga a unui retrovirus si la care se asociaza
aceasta v-onc. Majoritatea retrovirusurilor oncogene au inlocuit din structura clasica a genomului o
parte dintre gene cu o oncogena – v-onc, din care cauza replicarea lor este defectiva. Ele mai au
nevoie de niste factori ajutatori (helper) care sa le permita replicarea si ca sa produca inserarea
respectivei v-onc si tumorigeneza. Ele sunt virusuri rapid transformante si rapid oncogene in vivo dar
singurul care a putut fi studiat a fost virusul sarcomului Rous pentru ca el contine intreaga structura.

S-a observat ca exista o similitudine foarte mare intre oncogenele celulare si oncogenele virale, ele
practic au exact aceeasi structura, dar pentru economie, v-onc au unele mici modificari. Ele nu au
introni (portiuni care nu codifica). Ele intra sub actiunea reglatorie a promotorilor virali, ceea ce le va
stimula activitatea. Ele uneori sunt exprimate cu alte proteine virale care de asemenea pot sa le
stimuleze activitatea si pot avea mici mutatii si deletii care sa le amplifice aceasta activitate. Ceea ce
s-a observat este ca de fapt, 8% din genomul uman contine astfel de oncogene, care sunt similare cu
cele virale. 2004- s-a secventiat intregul genom uman .
Teoriile aparitiei virusurilor – virusurile sunt secvente individualizate din celule umane/animale

Deci, exista protooncogene celulare c-onc – tot felul de gene asociate diversilor factori de crestere si
exista corespondenti virali v-onc – sunt foarte asemanatoare cu c-onc.
Acum sunt cunoscute foarte multe v-onc descrise in diverse cancere umane.
Ultimul medicament aprobat de FDA – Trastuzumab – anticorpi monoclonali ce leaga si inactiveaza
un factor de crestere – HER2 – implicat in cancerul de san si cancerul gastric. Nu sunt folosite ca
terapie princeps, dar sunt adjuvanti importanti in cancerul de san si rezultatele par sa fie f bune.

Retrovirusuri: oncovirusuri nontransformante si lent ocogene. Ele nu au oncogene. Ele au structura

clasica gag, pol, env. Ele se integreaza intotdeauna in acelasi loc, alaturi de o oncogena celulara si
aceasta intra sub incidenta factorilor de activare virali si va incepe sa produca factori de crestere ceea
ce duce la diviziuni necontrolate. Acest proces se numeste mutageneza insertionala. Ele nu sunt
mutagene ca atare, dar inserandu-se in zonele unde exista oncogenele celulare, le vor stimula
activitatea.
Exemplu: virusul leucozei aviare
exista si 2 virusuri umane: HTLV 1 si 2 care determina
HTLV 1 - leucemia acuta cu celule T a adultului – apare la varstnici si se asociaza cu acumulari de LT la
nivelul pielii.
HTLV 2 - Hairy cell leukemia – prelungiri pe care le vedem la MO

Dupa intrare si integrare, exista o sumedenie de proteine, nu numai structurale, dar si reglatorii si de
maturare car intervin in ciclcul replicator. In cazul HTLV exista gena Tax - activator transcriptional al
LTR – produce 3 tipuri de activitati:
actioneaza pe toate cele 3 modalitati de activare a ciclului celular
-activeaza promotori celulari – acei factori care vor sintetiza CKine, molecule stimulatorii -> stim
cresterea Limfocitelor T
-inactiveaza antioncogenele – p53
-activarea de kinaze dependente de ciclina afecteaza viteza ciclului celular

VIRUSURILE ONCOGENE DE TIP ADN

Papilomavirusuri – pana la ora actuala sunt cel putin 200 de genotipuri – chiar spre 300
Sunt virusuri ADN dublucatenare, 50-55nm (nu f mari) , neanvelopate
Au tropism pentru tegumente si mucoase( celule epiteliale keratinizate sau nu).
Arbore filogenetic – secventieri ale diferitelor genomuri: alfa, beta, gama etc.
Toata HPV implicate in cancerele umane sunt alfa.

HPV-urile pot sa interactioneze cu celule gazda in 2 feluri:

infectie litica sau productiva

Infectie care urmeaza ciclul replicativ complet si va produce virioni progeni in cantitate mare care
produc liza celulei. In acest tip de infectie vor fi traduse cateva tipuri de gene. Acest genom ADN
contine niste gene denumite E (early- timpurii) si gene de tip L (late – tardive). In aceasta infectie
productiva sunt codificate genele E1, E2, E4 si E5. Acestea sunt primele codificate si in plus, genele
tardive L1 si L2.

infectia persistenta sau abortiva sau infectie din celulule nonpermisive

Foarte des poate duce la transformare. In aceasta infectie nu mai are loc ciclul r complet, nu mai sunt
virioni progeni, ci de fapt, singurele gene supraexprimate sunt genele timpurii E6 si E7 care au
actiunea de a inhiba antioncogenele, ceea ce va produce aceasta transformare.

infectie litica – se realizeaza in celule permisive. Celula care va fi infectata de HPV va fi o celula ce va
reusi sa faca ciclu replicativ complet pt ca ea va lasa sa se traduca proteinele E1. Aceste prot E1 sunt
enzime care initiaza replicarea virala completa. De asemeanea, proteinele E2 sunt reglatoriai
transcriptiei. E1 si E2 directioneaza replicarea virala spre ciclu replicativ complet, spre formare de
virioni infectiosi.
Apoi aceste 2 proteine mai au un rol – mentin ADN-ul viral din celulele infectate in stare epizomala =
replicare continua asociaza intotdeauna E1 si E2 care asociaza mentinerea ADN-ului viral neintegrat
in celula gazda.
In urmatoarele etape sunt traduse si E4 si E5. Ele au in general rolul de a elibera virionii progeni la
suprafata celulei infectate. Tot acest CR se realizeaza pe masura ce celua (epiteliul pavim stratificat)
va fi mai diferentiata, mai spre suprafata. In final proteinele E4 si E5, produc eliberarea de virioni la
suprafata
In final, se produce exprimarea genelor late care inseamna acele proteine ce induc anticorpii
protectori.
Acest ciclu complet e asociat cu cateva lucruri: 1.ADN neintegrat epizomal 2. eliberare de proteine
late care sunt cele ce produc Ac neutralizanti. Aceste infectii se vor vindeca totdeauna.
infectia persistenta in celulele nonpermisive din stratul bazal – aceste celule sunt cele care vor asocia
intotdeauna hiperactivare a capetelor distale ale genomului care se numesc LCR (long control
repeats) -> acele zone ce contin “enhancers” –activatori / factori de stimulare a genelor virale. Ei pot
fi activati fie de gene celulare fie de factori virali. Ceea ce este important legat de aceasta activare a
LCR – activarea lui va produce integrarea ADN in genomul celular. Acest fapt este asociat intotdeauna
cu hiperexpresie de proteine early E6 si E7.

In primul rand, E7 asociaza proteina Rb – o inactiveaza => elibereaza un factor de E2F- activare
necontrolata a genelor implicate in sinteza ADN (c-myc , c-fos, ADN polimeraza). Acest lucru ar putea
sa fie impiedicat daca si-ar da seama proteina p53 (paznicul) dar virusul asociaza E6 -> il degradeaza
pe p53 in proteazom.

Nu orice infectie cu HPV produce cancer de col uterin, dar toate infectiile persistente cu HPV sunt
vazute in cancerele de col. Multe dintre infectii, chiar daca sunt infectii aparent persistente cu HPV,
pot sa se vindece. Dar in toate cancerele de col ut s-au descoperit infectii persistente cu integrare de
ADN HPV in celula maligna.
Atunci cand gasesti infectie HPV nu inseamna neaparat cancer.

Genotipurile virale sunt impartite in 2:

HPV cu genotip de risc scazut 6, 11, 40, 42, 43, 44 , 54, 61, 70, 72, 81 – toate aceste genotipuri sunt
asociate cu infectii litice.
Deci in primul rand , daca gasim la o pacienta HPV, ii facem genotipare.
Ele in general determina papiloame cutanate/mucoase, condiloame acuminate in zonele genitale –
leziuni excrescente conopidiforme, displazie cervicala => nu evolueaza spre cancer, papilomatoza
respiratorie recurenta – apare de obicei la nounascuti prin nastere naturala si se transm de la mama.

HPV Risc oncogen inalt :

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82
Vaccin HPV bivalent. cel tetravalent asociaza si 2 genotipuri cu risc scazut.
De curand s-a facut un vaccin nonavalent care asociaza restul genotipurilor cu risc oncogen inalt.

Deci atunci cand intervine o infectie persistenta cu integrare de ADN in cel nonperm din str bazal si
cu un genotip cu risc crescut, exista posibilitatea ca leziunile produse sa fie initial leziuni precursoare
de col uterin ceea ce inseamna LSIL-low-grade squamous intraepithelial cells, sau HSIL-high grade
squamous intraepithelial cells.
Mai pot evolua spre alte cancere anogenitale, cancere de cap si gat.

Site HPV (%) HPV 16, 18 % of all

(%) cancers
Cervix 100 70 3.18
Penis 40 63 0.06
Vulva, vagina 40 80 0.12
Anus 90 92 0.23
Mouth 3 95 0.07
Oro-pharynx 12 89 0.05

Multe dintre HPV sunt asociate cu cancere anale, vulvare, vaginale, peniene si oro-faringiene. Multe
dintre cancerele de cap si gat au si ele procente mari de infectie cu HPV. Cancere cav buc, amigdale,
laringe, sinusuri etc. Vaccinarea e indicata si la fete si la baieti.

Istorie naturala a infectiei – transmitere prin contact sexual, intotdeauna localizarea infectiei poate fi
in diverse locuri : penis, scrot, zona anogenitala. Incubatia este variabila(2-6 luni). Infectia poate fi
asimptomatica – transmiterea se poate realiza. Infectia poate fi multipla – un om sa fie infectat cu
mai multe genotipuri si toate sa fie transmise. Putem sa facem prevenirea prin utilizarea
prezervativului (nu100%).
De cele mai multe ori, infectia este tranzitorie- in aprox 1 an sau 2 se vindeca de la sine (90%). O
parte din aceste infectii (10%) pot evolua spre leziuni precanceroase LSIL. Din aceste leziuni low
grade – 70% se vindeca si ele si doar 30% evolueaza spre HSIL. Deci aceste fenomene evolueaza in
multi ani de zile.

In toate aceste evolutii spre cancer au fost descrisi si multi co-factori: genetici, hormonali –
contraceptivele orale nu sunt indicate, imunosupresie, tabagism, alcoolism.
Dovezi epidemiologice legate de transm sexuala - e inalt prevalenta la categoria activa sexual 20-24
ani, nr de infectii e cu atat mai mare cu cat nr de parteneri e mai mare, difera cu nr de parteneri
sexuali ai partenerului.

Vaccinarea: administrat inaintea inceperii vietii sexuale

In SUA – 11-12 ani, s-a observat ca RI si durata Ac e mai lunga
Se dau 3 doze : 0-2-6 luni . E un vaccin recombinant. Structuri – viral like particles – obtinute din
antigene de tip L1 ( acele Ag care produc Ac neutralizanti). Se obtine proteina si apoi este asamblata
intr-o structura ca o anvelopa goala. Induce raspuns imun anti HPV foarte eficient.

GARDASIL Merck-cvadrivalent- genotipurile HPV 16/18(high risk); HPV 6/11(low risk)-

– 3 doze 0, 2 ,6 luni-acceptat iunie 2006 de FDA si septembrie 2006 de EMEA
(vaccinarea fetelor cu varste 9-15 ani)
– introdus in UE (27 tari)- din octombrie 2007 si alte tari din regiunea europeana
OMS (Bosnia si Herzegovina, Croatia, Islanda, Israel, Liechtenstein, Norvegia,
Rusia, Serbia, Elvetia, FYR Macedonia, Turcia.) .
– Protectie impotriva displaziei cervicale si vulvare de grad inalt, cancer cervical si
papiloame genitale produse de infectia cu HPV 6, 11, 16, 18

CERVARIX® Glaxo Smith Kline - bivalent genotipurile HPV 16/18 In Septemberie

2007, autorizatie de marketing de la EMEA pentru prevenirea leziunilor cervicale
precanceroase (CIN grad 2 si 3) si cancer cervical determinat de infectia cu HPV 16 si 18
Din Octombrie 2007, inregistrat si in Islanda, Kazakhstan si Norvegia
– a 2a jumatate a lui 2009 in SUA

Raspunsul a fost mai bun la cel tetravalent pentru ca exista un oarecare grad de inrudire intre tulpini.
In 2015 s-a introdus GARDASIL 9 care are inca 5 high –risk => acopera 90-95% dintre cancere.
Unele studii arata eficienta impotriva persistentei infectiei, ceea ce inseamna ca – chiar daca exista
inf si vaccinezi s-ar puteea ca ea sa fie mai usor eliminata.
In afara de vaccinare sunt foarte multe masuri pe care OMS le ia. E a 2-a neoplazie ca prevalenta la
femei.
Screening la fem peste 30 ani, la minim 3 ani sau la 1 an daca apar modificari. Dupa 50 ani rarim la 5
ani. Dupa 65 ani daca are 2 scr normale intrerupem.

In ultima perioada cancerul de col a scazut ca prevalenta si incidena, ceea ce nu putem spune despre
Romania.

EPSTEIN BARR
Are latenta in limfocitul B si primele lucruri au fost legate de faptul ca in vitro s-a observat ca induce
transformare de limfocite B -> cel neoplazice. Asociere intre zonele unde exista infectie EBV
prevalenta si diversele neoplazii. Limfom Burkitt(Africa), carcinom nazo-far(Asia) si boala limfo-
proliferativa post transplant. In anumite zone apar frec inf cu EBV peste care se suprapun aceste
limfoame.

Toate herpesvirusurile au acea replicare cu traducere de proteine in cascada: alfa, beta, gama.
Immediate early, early, late. Acele IE si E raman in momentul latentei. Toate aceste prot timp au
actiune dif pe cresterea cel. Pot actiona ca factori de crestere, fie pot fi receptori pt fact cr, sau
activatori de oncogene celulare.
Ele pot fi folosite pentru testele de diagnostic. Pentru fiecare dintre cele 3 neoplazii asociate cu EBV
avem neoantigene care indica aparitia neoplaziei. Pot fi folosite si ca factori de prognostic pt ca
tratezi respectiva neoplazie si vezi daca Ag a scazut.
Limfomul Burkitt: EBNA – Ag nuclear sintetizat in momentul in care transformarea maligna a
limfocitelor B incepe. Aceste limfoame pot fi situate oriunde – in cav bucala, in jurul ochiului etc.
Frotiul de sange e relativ caracteristic- cer instelat, mononucleare –minocite care au fagocitat corpi
apoptotici.
Mecanismul aparitiei limfomului Burkitt este activarea unei oncogene. C-myc e un factor de
transcriptie. Are loc o translocatie intre cromozomul 8 si 14 ceea ce produce o modificare a locului
unei gene care codifica lantul greu de Ig cu acest factor de transcriptie. Acela este un promotor activ
pt ca intram in contact mereu cu diverse antigene si in felul acesta cand intra gena pt factorul de
transcriptie sub incidenta unui promoter activ, va produce si el odata cu celelalte structuri factori de
transcriptie in mod anormal.

HUMAN HERPES 8 - virus sarcom Kaposi

Mecanism – sistemul cicline si kinaze dependente de ciclina. In celule s-a observat ca in anumite
perioade se sintetizau mari cantitati de ciclina. Si ulterior s-a obs ca acele per coincideau cu mom
mitozei. Aceste cicline dau viteza de parcurgere a ciclului celular. Daca ai cantit mici, cel se div rar.
Are in structura genomului niste gene care simuleaza, gene omologe ciclinelor. In timpul acelei per
de latenta proteinele lui timpurii sunt prot care simul aceste cicline.

VHB – evolutie cronica

Mecanism – conexiuni epidemiologice: zone cu multa infectie VHB – rata mare carcinom hc
Rapoarte 2015: 854 cazuri de neoplasme hc asoc cu 835 morti -> mortalitate mare
Trat: transplant
Preventie!
Ciclul replicativ al VHB e acea perioada in care se completeaza spira scurta si se form ADNccc, ->
sursa, rezervor hepaticc pt VHB. Cand se cronicizeaza infectia poate sa o ia pe 2 cai: fie ramane in
stare epizomala, dar in anumite situatii este integrat in hepatocitul pe care l-a infectat si in acest mod
integrarea e asociata cu cateva lucruri. In primul rand locul unde integreaza implica rupere, deletii in
genomul celular, si ele pot sa fie in zone nu tocmai bine alese. Acest lucru va afecta cascada cilcului
celular. VHB are gena X importanta in transformare. Proteinele codificate de gena X pot sa afecteze
in diverse feluri ciclul replicativ al hepatocitului. Aproape toate mecan pe care le cunoastem a fi
implicate in ciclul celular pot fi modificate de prot sint de gena X. Fie ca se act p-onc fie ca det
translocatie si modifica promoterii etc.
Integrarea ADN asociaza mai ales modif de sint ale genei X.

Cele 2 tipuri de harti au o similitudine intre prevalenta inf VHB si prev carc hc. Odata cu restrangerea
zonelor cu inf prev de VHB se obs ca scade incid ca c hc.
Cifre: in ultima per s-a introdus vaccinarea -> scaderea incidentei carcinomului hc
Aceste neoplazii nu sunt lez monofactoriale, in toate inf vhb se obs asoc multor co-factori.
In Asia: asocierea alimentatiei cu orez- are o ciuperca ce prod o toxina care amplifica capacit vhb de a
traduce gena X. In Europa mulde din chc sunt asoc cu co-infectii.