Sunteți pe pagina 1din 36

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/324064906
ICTERUL NUCLEAR – O PATOLOGIE DISPĂRUTĂ?
Conference Paper · November 2004
CITATIONS READS
0 60
6 authors, including:
Maria Livia Ognean
Lucian Blaga University of Sibiu
274 PUBLICATIONS   16 CITATIONS   
SEE PROFILE
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
Neonatal ultrasonography View project
Protocoale clinice in neonatologie View project
All content following this page was uploaded by Maria Livia Ognean on 28 March 2018.
The user has requested enhancement of the downloaded file.
ICTERUL NUCLEAR –
O PATOLOGIE
DISPĂRUTĂ ?
Autori:
Maria Livia Ognean*,
Ecaterina Olariu*, Valeria Ene**, Marcela Costache*,
Daniela Gălăţanu***, Viorica Vărgatu*
*Clinica Neonatologie, Spital Clinic Judeţean Sibiu
**Secţia Neurologie Pediatrică, Spitalul de Psihiatrie
“Gheorghe Preda” Sibiu
***Direcţia Sanitară Judeţeană Sibiu
Generalităţi
 icterul neonatal reprezintă coloraţia galbenă a
tegumentelor şi sclerelor nou-născutului secundar
acumulării bilirubinei (Bi) la aceste nivele
 devine evident clinic la Bi serice de > 5mg%
 icterul neonatal poate fi:
 fiziologic
 patologic:
 debut sub 24 de ore de viaţă

 Bi creşte cu > 0,5mg% / oră sau cu > 5mg% /zi

 Bi totală > 15mg% la n.n. matur, > 10mg% la prematur

 există hemoliză

 hiperbilirubinemia persistă >10 zile la matur, > 21 zile la


prematur şi > 14 zile la n.n. matur alimentat natural
Generalităţi
 în SUA: 4 mil. n.n. / an:
 Bi >1mg% au aproape toţi n.n.
 60% din n.n. maturi şi 80% din prematuri au icter evident clinic
 hiperbilirubinemie semnificativă (>12,9mg%): 6,1%
Melton, Hansen, Clin. Perinatol., 2002
 incidenţa icterului variază cu:
 etnicitatea
 zona geografică
 rasa (mai frecvent la est-asiatici, amerindieni, mai rar la greci,
afroamericani)
 altitudinea (la 3100m 32,7% din n.n. au Bi >12mg%)
Moore, 1984
Icterul nuclear
 în 1903, Dr. Christian Schmorl foloseşte prima dată
denumirea de “kernicterus” (icter nuclear) pentru a
descrie coloraţia galbenă a ganglionilor bazali observată
la examinarea anatomopatologică a 2 copii decedaţi
secundar hiperbilirubinemiei neonatale

 afecţiune descrisă iniţial tipic în asociere cu


izoimunizarea Rh

 prevalenţa mare din anii 1950-1960 a fost urmată de o


scădere dramatică a numărului de cazuri în anii următori
ca urmare a terapiei intensive profilactice (fototerapie,
exsangvinotransfuzie, vaccinare antiD)
Icterul nuclear
 între anii 1980-1990, Newman şi Maisels au promovat o
abordare mai blândă a icterului neonatal (“vigintofobia”):
 investigaţiile şi terapia intensivă a icterului neonatal sunt
excesive şi riscante
 icterul nuclear este o afecţiune rară
 Bi are efect antioxidant (cel mai puternic antioxidant din
organismul uman)

 externarea precoce, sub 48 ore de viaţă (înainte de


vârful maxim al hiperbilirubinemiei - 3-5 zile -)
 lipsa urmăririi evoluţiei icterului la domiciliu
 lipsa protocoalelor standardizate de evaluare a icterului
la externare
 consecinţa: reapariţia icterului nuclear
Icterul nuclear
 creearea Registrului Naţional pentru Icter Nuclear în
SUA (Kernicterus Registry)
 90 cazuri raportate între 1984-2001
Carter, JAMA, 2001
 prevalenţa şi incidenţa sunt necunoscute
 analiza datelor publicate: 123 cazuri din 14 ţări
Ip et all, Pediatrics, 2004
 pe baza datelor existente se apreciază că:
 incidenţa este de 1:100.000-1:1.000.000 n.n. vii
 2% din n.n. au Bi >20mg%
 0,15% din n.n. au Bi >25mg%
 0,01% din n.n. au Bi >30mg%
 este necesară tratarea a 2000-20.000 n.n. cu icter pt. a preveni 1
caz de icter nuclear
Ip et all, Pediatrics, 2004
Icterul nuclear
 encefalopatie bilirubinemică acută = totalitatea
manifestărilor acute ale toxicităţii bilirubinei, observate în
primele zile şi săptămâni de viaţă
AAP, Pediatrics, 2004
 icter nuclear = encefalopatie bilirubinemică cronică =
sechele cronice şi permanente ale toxicităţii bilibinei
AAP, Pediatrics, 2004
 terminologia de icter nuclear se referă mai ales la
coloraţia caracteristică a ganglionilor bazali şi nucleilor
cerebrali afectaţi de hiperbilirubinemie, baza
anatomopatologică a leziunilor cerebrale cronice

 cea mai frecventă cauză de reinternare în perioada


neonatală în SUA (75%)
 Bhutani, Indian Pediatr., 2004
Icterul nuclear
 icterul nuclear poate apare atât la prematur şi n.n. matur
bolnav cât şi la n.n. sănătos
 rar la valori ale Bi < 20mg%
 frecvent la prematuri sau n.n. cu hemoliză de diferite etiologii la
valori ale Bi de 20-30mg%
 frecvent şi la n.n. sănătoşi la valori ale Bi > 30mg%

 mecanismele fiziopatologice ale producerii icterului


nuclear nu sunt clarificate încă

 în perioada neonatală organismul uman consumă multă


energie pentru a produce şi prezerva bilirubina pe căi
care, uneori, devin patologice
Metabolismul bilirubinei
icter neonatal
producţia de
bilirubină

eliminarea
bilirubinei
Metabolismul bilirubinei
catabolismul hematiilor eritropoieză ineficientă (ficat, oase)

SRE hemoxigenaza 75%hem 25%hem

biliverdinreductaza BILIVERDINA

sânge BILIRUBINA ŞI ALBUMINA SERICĂ

proteină acceptoare Y, Z (ligandina)


reticul endoplasmic neted FICAT
glicuroniltransferaza
bilirubin glucuronid

lapte de mamă beta-glucuronidaza INTESTIN


BILIRUBINA circuit enterohepatic

bilirubina fecală (stercobilinogen)


Principalele cauze ale
hiperbilirubinemiei neonatale
 producţia excesivă de bilirubină (dublă faţă de adult/zi):
 volum circulant eritrocitar mare
 durată de viaţă scăzută a eritrocitelor (90 faţă de 120 zile la adult)
 hemolize excesive: izoimunizări (Rh, ABO), boli eritrocitare (de
membrană, deficite enzimatice)
 eliminare deficitară:
 legare redusă de albumină: hipoalbuminemie, acidoză (legarea
scade) sau droguri ce dislocă Bi de pe albumină
 captare hepatică redusă: ligandina slab exprimată fiziologic până la 5
zile de viaţă
 conjugare redusă: UDPGT are valori de 0,1% faţă de adult până la
14 zile de viaţă, deficite congenitale enzimatice
 beta-glucuronidaza intestinală cu nivele şi activitate crescută la n.n.,
prezentă şi în laptele de mamă
 convertire redusă la sterco şi urobilinogen datorită bacteriemiei
reduse intestinale
Factori de risc pentru neurotoxicitate
în hiperbilirubinemia neonatală
 hemoliza: izomunizări (Rh mai ales, ABO mai rar), deficit de
G6P-DH, etc.
 alimentaţia exclusivă la sân:
 dacă lactaţia se instalează tardiv sau este insuficientă: deshidratare,
eliminare tardivă a meconiului, aport proteic redus, hipoglicemie,
beta-glucuronidaza
 rareori descrisă ca şi cauză a icterului nuclear
 nu este recomandată întreruperea alimentaţiei la sân ci
suplimentarea acesteia (AAP, Pediatrics, 2004)
 prematuritatea şi comorbidităţile asociate:
 hipoxie, asfixie, hipercapnie, hiperoxie, hiperosmolaritate. acidoză,
hipo/hiperglicemie, infecţii, medicamente ce dislocă Bi de pe
albumină
 permeabilitatea barierei hematomeningiene creşte
 afecţiuni genetice sau metabolice: sd. Criegler-Najjar tip I,
galactozemie, etc.
Toxicitatea celulară a bilirubinei
 icterul nuclear este consecinţa neurotoxicităţii Bi, dar Bi este
potenţial toxică pentru toate celulele organismului (la nivel
renal inhibă schimbul de ioni şi transferul de apă – edem
celular)
 la nivel neuronal:
 alterări ale funcţiei şi structurii membranare
 tulburări metabolice, mai ales ale metabolismului lipidic
 inhibarea sintezei ADN şi proteice
 rupturi ale lanţurilor ADN
 inhibarea fosforilării oxidative
 inhibarea enzimelor mitocondriale
 alterări ale homeostaziei aminoacizilor excitatori
 inhibă preluarea tirozinei la nivelul membranelor lipidice, pentru care
are afinitate, interferând cu transmiterea sinaptică
 inhibă funcţia canalelor N-metil-D aspartat, afectând conducerea
nervoasă Carter, JAMA, 2001
Toxicitatea celulară a bilirubinei
 este dependentă de:
 cantitatea de Bi liberă ajunsă în ţesuturile cerebrale:
 la n.n. maturi, nivele de Bi liberă, neconjugată de 0,9-2µg/dl produc
modificări subtile de potenţiale evocate auditive
 durata expunerii creierului la hiperbilirubinemie
 valoarea Bi serice dacă există hemoliză; fac icter nuclear:
 8% din n.n. cu Bi 19-24mg%
 33% din n.n. cu Bi 25-29mg%
 73% din n.n. cu Bi 30-40mg% (Dennery, NEMJ, 2001)
 tipul celulelor nervoase: sunt afectaţi mai ales neuronii în curs de
diferenţiere
 cantitatea de glicoproteină P (PGP) de la nivelul barierei
hematomeningiene, blocarea ei cu medicamente, deficitele sale
congenitale (PGP leagă parţial Bi)
 albumina disponibilă pentru legarea Bi (prematur, medicamente)
 pH-ul cerebral: riscul precipitării Bi creşte în condiţii de acidoză
Toxicitatea celulară a bilirubinei
 experimental:
 leziunile produse de Bi pot fi blocate prin administrarea de MK801
(antagonist al receptorilor NMDA)
 leziunile excitotoxice neuronale induse de injectarea de NMDA la
nivel striat sunt accentuate prin intrarea Bi în această regiune
 afectarea mecanismelor de preluare a glutamatului la nivelul
veziculelor sinaptice tratate cu Bi este demonstrată de creşterea
cantităţii de glutamat intracelular
 Bi are predilecţie pentru neuronii din ganglionii bazali şi hipocamp
 astrogliile imature au sensibilitate crescută la toxicitatea Bi, lezarea
lor producându-se la nivele mai reduse ale Bi-miei
 anomalii ale potenţialelor evocate apar la valori moderate ale Bi-miei
Perlmann, Semin. Neonatol., 2003
Leziuni anatomopatologice în
icterul nuclear
 icterul nuclear afectează mai ales:
 ganglionii bazali (globus pallidus, nucleii subtalamici)
 hipocampul
 nucleii nervilor cranieni (facial, vestibular, cohlear, oculomotor)
 icterul nuclear afectează mai rar:
 formaţiunea reticulară pontină
 cerebelul (nucleul dentat, vermis)
 olivele inferioare
 coarnele anterioare ale măduvei spinării
 leziunile histopatologice evidenţiate:
 tipic: necroza neuronală (în timp)
 pierderi neuronale
 vacuolizare citoplasmatică, nuclei picnotici
 glioză
 astrocitoză
 demielinizare
Leziuni anatomopatologice în
icterul nuclear
Icterul nuclear – aspecte clinice

Encefalopatia bilirubinemică acută:


 tabloul clinic clasic a fost descris la n.n. maturi
 semnele clinice sunt frecvent greu de identificat la
prematurii cu alte comorbidităţi
 15% din copiii afectaţi nu au semne clinice
 20-30% din n.n. au semne clinice neurologice
discrete/subtile
 55-65% prezintă tabloul clinic al bolii
 convulsiile nu sunt specifice în contextul icterului nuclear
 se descriu 3 faze tipice de evoluţie pe durata primului an
de viaţă
Icterul nuclear – aspecte clinice
Encefalopatia bilirubinemică acută:
 faza 1 (precoce):
 în primele zile de viaţă (2-3 zile la n.n. matur, 7 zile la prematur)
 semne clinice nespecifice / index mare de suspiciune
 somnolenţă, hipotonie, dificultăţi de alimentaţie, reflex Moro diminuat,
alterări ale potenţialelor evocate auditive
 leziunile sunt reversibile sub terapie
 faza 2 (intermediară):
 debut şi durată variabile
 hipertonia extensorilor (rectocolis, opistotonus), iritabilitate, stupoare
(chiar comă), febră, plâns cu tonalitate înaltă, refuzul alimentaţiei,
apnee, convulsii, eventual deces
 leziunile cerebrale sunt ireversibile
 faza 3 (avansată):
 hipotonie
Icterul nuclear – aspecte clinice
Icterul nuclear – aspecte clinice
Encefalopatia bilirubinemică cronică:
 hipotonia poate dura ani dar este înlocuită, în timp de
hipertonie
 se instalează tabloul clinic sechelar:
 paralizie cerebrală (coreoatetoză, mai des atetoza, mai rar şi coreea)
 afectează mai ales membrele superioare
 pot fi afectate şi funcţiile bulbare
 disfuncţii auditive: uneori singura manifestare a bolii
 mai ales pierderea auzului pentru frecvenţe înalte
 paralizii oculare
 sunt afectate mişcările oculare în sens orizontal şi vertical
 anomalii ale smalţului dentar: hipoplazie, colorare verzui
 retard mental: relativ rar, cel mai adesea copii sunt consideraţi
retardaţi mental din cauza mişcărilor coreoatetozice şi a deficienţelor
auditive
Icterul nuclear – diagnostic
diferenţial
 sd. alcoolismului fetal
 traumatisme craniene perinatale
 surditate
 infecţie herpetică neonatală
 hiperamoniemie
 hipotiroidism
 meningită bacteriană
 septicemie neonatală
 leucomalacie periventriculară
 paralizii cerebrale
 encefalopatie hipoxic-ischemică perinatală, etc.
Icterul nuclear – diagnostic

 studii hematologice: Bi (totală, directă), grup sangvin, Rh,


hemoleucogramă, frotiu periferic, reticulocite, test Combs
direct, electroliţi serici
 puncţie lombară
 ecografie transfontanelară
 CT
 potenţiale evocate auditive: frecvente, apar precoce, chiar
şi în caz de hiperbilirubinemie semnificativă, mai ales la
prematuri, nu doar în encefalopatia bilirubinemică
 RMI: tardiv: destul de caracteristic: semnale de intensitate
crescută bilateral simetric, pe imagini T1 şi T2, la nivelul
globus pallidus
Icterul nuclear – diagnostic RMI
Icterul nuclear – corelaţii clinico-
prognostice
Analiza celor 123 cazuri de icter nuclear identificate de Ip şi
colab. (JAMA, 2001):
 mortalitatea: 10% (subestimată prin subraportare şi raportarea
decesului prin altă cauză – frecvent la prematuri)
 morbiditatea pe termen lung: 70%
 n.n. sănătoşi cu icter nuclear: 19% supravieţuitori fără sechele
 n.n. cu comorbidităţi şi icter nuclear: 5% supravieţuitori fără sechele
 efectele asupra potenţialelor evocate auditive sunt cel mai adesea
reversibile
 retardul mental este rar
 mortalitatea şi morbiditatea cresc la cei trataţi prin
exsangvinotransfuzie
 durata prelungită a hiperbilirubinemiei > 20mg% se corelează cu
prognostic neurologic sever
Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament
 identificarea hiperbilirubinemiei neonatale semnificative
 identificarea factorilor de risc pentru hiperbilirubinemie
semnificativă
 continuarea vaccinării antiD
 screening pentru deficitul de G 6 P-DH
 tratament agresiv standard: FOTOTERAPIA: fără efecte
negative pe termen lung, eficientă dacă e iniţiată precoce,
conform nomogramelor de identificare a n.n. cu risc
 măsurarea Bi în primele 12-24 ore de viaţă
 compararea datelor cu nomogramele de creştere a Bi în funcţie de
numărul de ore de viaţă
 exsangvinotranfuzia: când fototerapia este ineficientă şi
valorile Bi se apropie de valorile neurotoxice
 atenţie la factorii de risc pentru neurotoxicitate
Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament
 inducţie enzimatică cu Fenobarbital (ligandina, UDPGT):
 efect tardiv, contestat de unii
 se poate administra şi prenatal, la mamă
 imunoglobulina i.v.
 scade numărul de exsangvinotransfuzii
 mecanism de acţiune necunoscut
 alcalinizare (Bi e mai solubilă în mediu alcalin)
 bilirubinoxidaza p.o.: scade recircularea entrohepatică a Bi
 agar, cărbune activat: rezultate neconcludente (leagă o
parte din Bi în intestin)
 colestiramina leagă Bi de acizi biliari, rezultate
neconcludente
 acid L-aspartic: ar scădea reabsorbţia intestinală a Bi
Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament
 metaloporfirine:
 mezo-, proto-, bisglicol profirine cu tin, Zn, Cr, Mn, Co
 inhibă producerea de hemoxigenază iar hemul se excretă direct
prin bilă
 efectele pe termen lung sunt necunoscute
 neutilizate în afara trialurilor, neaprobate de FDA
 scad nevoia de fototerapie cu 76-100% şi nivelul maxim al Bi
serice cu 41% (Dennery, NEMJ, 2001)
 încurajarea alimentaţiei naturale
 în cazul externării sub 72 de ore:
 măsurarea Bi (de preferat transcutanat)
 estimarea peak-ului Bi serice de pe nomograme
Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament
Evaluarea Bi-miei la externare:
 măsurarea Bi serice în laborator
(invazivă, costisitoare)
 evaluarea vizuală a icterului
(scara Kramer): erori frecvente
 măsurarea transcutanată a Bi:
 icterometru clasic
 icterometru cu reflecţie spectrală
 bilirubinometru transcutanat
 determinarea CO
 măsurarea CO în aer expirat
 măsurarea end-tidal CO
 estimarea vârfului maxim al Bi
pe nomograme
Metabolismul bilirubinei
hem hemoglobină hematii
O2Hb
X hemoxigenaza
MP

biliverdina CO O2

COHb
bilirubina

lumirubina izomeri O2 end tidal CO


CO expirat
produşi de
fotooxidare
Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament
Ce ar mai fi de făcut ?
Analiza celor 90 de cazuri de icter nuclear din Kernicterus
Registry din SUA :
 toţi au fost externaţi sub 72 de ore de viaţă
 60% erau n.n. maturi
 95% erau alimentaţi la sân
 67% sex masculin
 54% rasa albă
 etiologic hemolize de diferite tipuri:
50%
 etiologie necunoscută: 21cazuri
 mortalitate: 4%
 sechele clinice de icter nuclear: 86%
 10 copii nu aveau sechele de nici un fel la 1 an de viaţă
(Springer, 2003, Medscape Ped.)
Ce ar mai fi de făcut ?
 protocol standard de evaluare a icterului la externare
 identificarea factorilor de risc majori pentru
hiperbilirubinemie semnificativă:
 hemolize
 Bi în zona de risc major (pe nomograme)
 icter cu debut sub 24 de ore de viaţă
 prematuri şi n.n. aproape de termen
 frate / fraţi cu icter necesitând fototerapie
 extravazări sangvine: cefalhematoame, echimoze
 alimentaţia exclusivă la sân: dificultăţi: instalare tardivă a lactaţiei,
scădere fiziologică marcată în greutate, deshidratare, etc.
 rasa
 zona geografică
Ce ar mai fi de făcut ?
 identificarea factorilor de risc minori pentru
hiperbilirubinemie semnificativă:
 Bi în zona intermediară de risc
 vârsta de gestaţie de 37-38 sp.
 icter cu debut tardiv (după 3 zile)
 macrosomie, n.n. din mamă cu diabet zaharat
 frate cu icter în antecedente
 mama > 25 ani
 sex masculin
 afecţiuni: hipotiroidism, galactozemie, policitemie, infecţii
 asigurarea contactului cu medicul de familie
 furnizarea de informaţii despre icter – inclusiv scrise -
părinţilor
View publication stats

Vă mulţumim !

icterul nuclear = “never disease”