See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/324064906
ICTERUL NUCLEAR – O PATOLOGIE DISPĂRUTĂ?
Conference Paper · November 2004
CITATIONS READS
0 60
6 authors, including:
Maria Livia Ognean
Lucian Blaga University of Sibiu
274 PUBLICATIONS   16 CITATIONS   
SEE PROFILE
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
Neonatal ultrasonography View project
Protocoale clinice in neonatologie View project
All content following this page was uploaded by Maria Livia Ognean on 28 March 2018.
The user has requested enhancement of the downloaded file.
ICTERUL NUCLEAR –
O PATOLOGIE
DISPĂRUTĂ ?
Autori:
Maria Livia Ognean*,
Ecaterina Olariu*, Valeria Ene**, Marcela Costache*,
Daniela Gălăţanu***, Viorica Vărgatu*
*Clinica Neonatologie, Spital Clinic Judeţean Sibiu
**Secţia Neurologie Pediatrică, Spitalul de Psihiatrie
“Gheorghe Preda” Sibiu
***Direcţia Sanitară Judeţeană Sibiu
 Generalităţi

icterul neonatal reprezintă coloraţia galbenă a
tegumentelor şi sclerelor nou-născutului secundar
acumulării bilirubinei (Bi) la aceste nivele

devine evident clinic la Bi serice de > 5mg%

icterul neonatal poate fi:

fiziologic

patologic:

debut sub 24 de ore de viaţă

Bi creşte cu > 0,5mg% / oră sau cu > 5mg% /zi

Bi totală > 15mg% la n.n. matur, > 10mg% la prematur

există hemoliză

hiperbilirubinemia persistă >10 zile la matur, > 21 zile la

prematur şi > 14 zile la n.n. matur alimentat natural
 Generalităţi

în SUA: 4 mil. n.n. / an:

Bi >1mg% au aproape toţi n.n.

60% din n.n. maturi şi 80% din prematuri au icter evident clinic

hiperbilirubinemie semnificativă (>12,9mg%): 6,1%
Melton, Hansen, Clin. Perinatol., 2002

incidenţa icterului variază cu:

etnicitatea

zona geografică

rasa (mai frecvent la est-asiatici, amerindieni, mai rar la greci,
afroamericani)

altitudinea (la 3100m 32,7% din n.n. au Bi >12mg%)
Moore, 1984
 Icterul nuclear

în 1903, Dr. Christian Schmorl foloseşte prima dată
denumirea de “kernicterus” (icter nuclear) pentru a
descrie coloraţia galbenă a ganglionilor bazali observată
la examinarea anatomopatologică a 2 copii decedaţi
secundar hiperbilirubinemiei neonatale

afecţiune descrisă iniţial tipic în asociere cu

izoimunizarea Rh

prevalenţa mare din anii 1950-1960 a fost urmată de o

scădere dramatică a numărului de cazuri în anii următori
ca urmare a terapiei intensive profilactice (fototerapie,
exsangvinotransfuzie, vaccinare antiD)
 Icterul nuclear

între anii 1980-1990, Newman şi Maisels au promovat o
abordare mai blândă a icterului neonatal (“vigintofobia”):

investigaţiile şi terapia intensivă a icterului neonatal sunt
excesive şi riscante

icterul nuclear este o afecţiune rară

Bi are efect antioxidant (cel mai puternic antioxidant din
organismul uman)

externarea precoce, sub 48 ore de viaţă (înainte de

vârful maxim al hiperbilirubinemiei - 3-5 zile -)

lipsa urmăririi evoluţiei icterului la domiciliu

lipsa protocoalelor standardizate de evaluare a icterului
la externare

consecinţa: reapariţia icterului nuclear
 Icterul nuclear

creearea Registrului Naţional pentru Icter Nuclear în
SUA (Kernicterus Registry)

90 cazuri raportate între 1984-2001
Carter, JAMA, 2001

prevalenţa şi incidenţa sunt necunoscute

analiza datelor publicate: 123 cazuri din 14 ţări
Ip et all, Pediatrics, 2004

pe baza datelor existente se apreciază că:

incidenţa este de 1:100.000-1:1.000.000 n.n. vii

2% din n.n. au Bi >20mg%

0,15% din n.n. au Bi >25mg%

0,01% din n.n. au Bi >30mg%

este necesară tratarea a 2000-20.000 n.n. cu icter pt. a preveni 1
caz de icter nuclear
Ip et all, Pediatrics, 2004
 Icterul nuclear

encefalopatie bilirubinemică acută = totalitatea
manifestărilor acute ale toxicităţii bilirubinei, observate în
primele zile şi săptămâni de viaţă
AAP, Pediatrics, 2004

icter nuclear = encefalopatie bilirubinemică cronică =
sechele cronice şi permanente ale toxicităţii bilibinei
AAP, Pediatrics, 2004

terminologia de icter nuclear se referă mai ales la
coloraţia caracteristică a ganglionilor bazali şi nucleilor
cerebrali afectaţi de hiperbilirubinemie, baza
anatomopatologică a leziunilor cerebrale cronice

cea mai frecventă cauză de reinternare în perioada

neonatală în SUA (75%)

Bhutani, Indian Pediatr., 2004
 Icterul nuclear

icterul nuclear poate apare atât la prematur şi n.n. matur
bolnav cât şi la n.n. sănătos

rar la valori ale Bi < 20mg%

frecvent la prematuri sau n.n. cu hemoliză de diferite etiologii la
valori ale Bi de 20-30mg%

frecvent şi la n.n. sănătoşi la valori ale Bi > 30mg%

mecanismele fiziopatologice ale producerii icterului

nuclear nu sunt clarificate încă

în perioada neonatală organismul uman consumă multă

energie pentru a produce şi prezerva bilirubina pe căi
care, uneori, devin patologice
Metabolismul bilirubinei
icter neonatal
producţia de
bilirubină

eliminarea
bilirubinei
 Metabolismul bilirubinei
catabolismul hematiilor eritropoieză ineficientă (ficat, oase)

SRE hemoxigenaza 75%hem 25%hem

biliverdinreductaza BILIVERDINA

sânge BILIRUBINA ŞI ALBUMINA SERICĂ

proteină acceptoare Y, Z (ligandina)

reticul endoplasmic neted FICAT
glicuroniltransferaza
bilirubin glucuronid

lapte de mamă beta-glucuronidaza INTESTIN

BILIRUBINA circuit enterohepatic

bilirubina fecală (stercobilinogen)

 Principalele cauze ale
hiperbilirubinemiei neonatale

producţia excesivă de bilirubină (dublă faţă de adult/zi):

volum circulant eritrocitar mare

durată de viaţă scăzută a eritrocitelor (90 faţă de 120 zile la adult)

hemolize excesive: izoimunizări (Rh, ABO), boli eritrocitare (de
membrană, deficite enzimatice)

eliminare deficitară:

legare redusă de albumină: hipoalbuminemie, acidoză (legarea
scade) sau droguri ce dislocă Bi de pe albumină

captare hepatică redusă: ligandina slab exprimată fiziologic până la 5
zile de viaţă

conjugare redusă: UDPGT are valori de 0,1% faţă de adult până la
14 zile de viaţă, deficite congenitale enzimatice

beta-glucuronidaza intestinală cu nivele şi activitate crescută la n.n.,
prezentă şi în laptele de mamă

convertire redusă la sterco şi urobilinogen datorită bacteriemiei
reduse intestinale
Factori de risc pentru neurotoxicitate
în hiperbilirubinemia neonatală

hemoliza: izomunizări (Rh mai ales, ABO mai rar), deficit de
G6P-DH, etc.

alimentaţia exclusivă la sân:

dacă lactaţia se instalează tardiv sau este insuficientă: deshidratare,
eliminare tardivă a meconiului, aport proteic redus, hipoglicemie,
beta-glucuronidaza

rareori descrisă ca şi cauză a icterului nuclear

nu este recomandată întreruperea alimentaţiei la sân ci
suplimentarea acesteia (AAP, Pediatrics, 2004)

prematuritatea şi comorbidităţile asociate:

hipoxie, asfixie, hipercapnie, hiperoxie, hiperosmolaritate. acidoză,
hipo/hiperglicemie, infecţii, medicamente ce dislocă Bi de pe
albumină

permeabilitatea barierei hematomeningiene creşte

afecţiuni genetice sau metabolice: sd. Criegler-Najjar tip I,
galactozemie, etc.
 Toxicitatea celulară a bilirubinei

icterul nuclear este consecinţa neurotoxicităţii Bi, dar Bi este
potenţial toxică pentru toate celulele organismului (la nivel
renal inhibă schimbul de ioni şi transferul de apă – edem
celular)

la nivel neuronal:

alterări ale funcţiei şi structurii membranare

tulburări metabolice, mai ales ale metabolismului lipidic

inhibarea sintezei ADN şi proteice

rupturi ale lanţurilor ADN

inhibarea fosforilării oxidative

inhibarea enzimelor mitocondriale

alterări ale homeostaziei aminoacizilor excitatori

inhibă preluarea tirozinei la nivelul membranelor lipidice, pentru care
are afinitate, interferând cu transmiterea sinaptică

inhibă funcţia canalelor N-metil-D aspartat, afectând conducerea
nervoasă Carter, JAMA, 2001
 Toxicitatea celulară a bilirubinei

este dependentă de:

cantitatea de Bi liberă ajunsă în ţesuturile cerebrale:

la n.n. maturi, nivele de Bi liberă, neconjugată de 0,9-2µg/dl produc
modificări subtile de potenţiale evocate auditive

durata expunerii creierului la hiperbilirubinemie

valoarea Bi serice dacă există hemoliză; fac icter nuclear:

8% din n.n. cu Bi 19-24mg%

33% din n.n. cu Bi 25-29mg%

73% din n.n. cu Bi 30-40mg% (Dennery, NEMJ, 2001)

tipul celulelor nervoase: sunt afectaţi mai ales neuronii în curs de
diferenţiere

cantitatea de glicoproteină P (PGP) de la nivelul barierei
hematomeningiene, blocarea ei cu medicamente, deficitele sale
congenitale (PGP leagă parţial Bi)

albumina disponibilă pentru legarea Bi (prematur, medicamente)

pH-ul cerebral: riscul precipitării Bi creşte în condiţii de acidoză
 Toxicitatea celulară a bilirubinei

experimental:

leziunile produse de Bi pot fi blocate prin administrarea de MK801
(antagonist al receptorilor NMDA)

leziunile excitotoxice neuronale induse de injectarea de NMDA la
nivel striat sunt accentuate prin intrarea Bi în această regiune

afectarea mecanismelor de preluare a glutamatului la nivelul
veziculelor sinaptice tratate cu Bi este demonstrată de creşterea
cantităţii de glutamat intracelular

Bi are predilecţie pentru neuronii din ganglionii bazali şi hipocamp

astrogliile imature au sensibilitate crescută la toxicitatea Bi, lezarea
lor producându-se la nivele mai reduse ale Bi-miei

anomalii ale potenţialelor evocate apar la valori moderate ale Bi-miei
Perlmann, Semin. Neonatol., 2003
 Leziuni anatomopatologice în
icterul nuclear

icterul nuclear afectează mai ales:

ganglionii bazali (globus pallidus, nucleii subtalamici)

hipocampul

nucleii nervilor cranieni (facial, vestibular, cohlear, oculomotor)

icterul nuclear afectează mai rar:

formaţiunea reticulară pontină

cerebelul (nucleul dentat, vermis)

olivele inferioare

coarnele anterioare ale măduvei spinării

leziunile histopatologice evidenţiate:

tipic: necroza neuronală (în timp)

pierderi neuronale

vacuolizare citoplasmatică, nuclei picnotici

glioză

astrocitoză

demielinizare
Leziuni anatomopatologice în
icterul nuclear
 Icterul nuclear – aspecte clinice

Encefalopatia bilirubinemică acută:

tabloul clinic clasic a fost descris la n.n. maturi

semnele clinice sunt frecvent greu de identificat la
prematurii cu alte comorbidităţi

15% din copiii afectaţi nu au semne clinice

20-30% din n.n. au semne clinice neurologice
discrete/subtile

55-65% prezintă tabloul clinic al bolii

convulsiile nu sunt specifice în contextul icterului nuclear

se descriu 3 faze tipice de evoluţie pe durata primului an
de viaţă
 Icterul nuclear – aspecte clinice
Encefalopatia bilirubinemică acută:

faza 1 (precoce):

în primele zile de viaţă (2-3 zile la n.n. matur, 7 zile la prematur)

semne clinice nespecifice / index mare de suspiciune

somnolenţă, hipotonie, dificultăţi de alimentaţie, reflex Moro diminuat,
alterări ale potenţialelor evocate auditive

leziunile sunt reversibile sub terapie

faza 2 (intermediară):

debut şi durată variabile

hipertonia extensorilor (rectocolis, opistotonus), iritabilitate, stupoare
(chiar comă), febră, plâns cu tonalitate înaltă, refuzul alimentaţiei,
apnee, convulsii, eventual deces

leziunile cerebrale sunt ireversibile

faza 3 (avansată):

hipotonie
Icterul nuclear – aspecte clinice
Icterul nuclear – aspecte clinice
Encefalopatia bilirubinemică cronică:

hipotonia poate dura ani dar este înlocuită, în timp de
hipertonie

se instalează tabloul clinic sechelar:

paralizie cerebrală (coreoatetoză, mai des atetoza, mai rar şi coreea)

afectează mai ales membrele superioare

pot fi afectate şi funcţiile bulbare

disfuncţii auditive: uneori singura manifestare a bolii

mai ales pierderea auzului pentru frecvenţe înalte

paralizii oculare

sunt afectate mişcările oculare în sens orizontal şi vertical

anomalii ale smalţului dentar: hipoplazie, colorare verzui

retard mental: relativ rar, cel mai adesea copii sunt consideraţi
retardaţi mental din cauza mişcărilor coreoatetozice şi a deficienţelor
auditive
 Icterul nuclear – diagnostic
diferenţial

sd. alcoolismului fetal

traumatisme craniene perinatale

surditate

infecţie herpetică neonatală

hiperamoniemie

hipotiroidism

meningită bacteriană

septicemie neonatală

leucomalacie periventriculară

paralizii cerebrale

encefalopatie hipoxic-ischemică perinatală, etc.
 Icterul nuclear – diagnostic

studii hematologice: Bi (totală, directă), grup sangvin, Rh,

hemoleucogramă, frotiu periferic, reticulocite, test Combs
direct, electroliţi serici

puncţie lombară

ecografie transfontanelară

CT

potenţiale evocate auditive: frecvente, apar precoce, chiar
şi în caz de hiperbilirubinemie semnificativă, mai ales la
prematuri, nu doar în encefalopatia bilirubinemică

RMI: tardiv: destul de caracteristic: semnale de intensitate
crescută bilateral simetric, pe imagini T1 şi T2, la nivelul
globus pallidus
Icterul nuclear – diagnostic RMI
Icterul nuclear – corelaţii clinico-
prognostice
Analiza celor 123 cazuri de icter nuclear identificate de Ip şi
colab. (JAMA, 2001):

mortalitatea: 10% (subestimată prin subraportare şi raportarea
decesului prin altă cauză – frecvent la prematuri)

morbiditatea pe termen lung: 70%

n.n. sănătoşi cu icter nuclear: 19% supravieţuitori fără sechele

n.n. cu comorbidităţi şi icter nuclear: 5% supravieţuitori fără sechele

efectele asupra potenţialelor evocate auditive sunt cel mai adesea
reversibile

retardul mental este rar

mortalitatea şi morbiditatea cresc la cei trataţi prin
exsangvinotransfuzie

durata prelungită a hiperbilirubinemiei > 20mg% se corelează cu
prognostic neurologic sever
 Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament

identificarea hiperbilirubinemiei neonatale semnificative

identificarea factorilor de risc pentru hiperbilirubinemie
semnificativă

continuarea vaccinării antiD

screening pentru deficitul de G 6 P-DH

tratament agresiv standard: FOTOTERAPIA: fără efecte
negative pe termen lung, eficientă dacă e iniţiată precoce,
conform nomogramelor de identificare a n.n. cu risc

măsurarea Bi în primele 12-24 ore de viaţă

compararea datelor cu nomogramele de creştere a Bi în funcţie de
numărul de ore de viaţă

exsangvinotranfuzia: când fototerapia este ineficientă şi
valorile Bi se apropie de valorile neurotoxice

atenţie la factorii de risc pentru neurotoxicitate
 Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament

inducţie enzimatică cu Fenobarbital (ligandina, UDPGT):

efect tardiv, contestat de unii

se poate administra şi prenatal, la mamă

imunoglobulina i.v.

scade numărul de exsangvinotransfuzii

mecanism de acţiune necunoscut

alcalinizare (Bi e mai solubilă în mediu alcalin)

bilirubinoxidaza p.o.: scade recircularea entrohepatică a Bi

agar, cărbune activat: rezultate neconcludente (leagă o
parte din Bi în intestin)

colestiramina leagă Bi de acizi biliari, rezultate
neconcludente

acid L-aspartic: ar scădea reabsorbţia intestinală a Bi
 Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament

metaloporfirine:

mezo-, proto-, bisglicol profirine cu tin, Zn, Cr, Mn, Co

inhibă producerea de hemoxigenază iar hemul se excretă direct
prin bilă

efectele pe termen lung sunt necunoscute

neutilizate în afara trialurilor, neaprobate de FDA

scad nevoia de fototerapie cu 76-100% şi nivelul maxim al Bi
serice cu 41% (Dennery, NEMJ, 2001)

încurajarea alimentaţiei naturale

în cazul externării sub 72 de ore:

măsurarea Bi (de preferat transcutanat)

estimarea peak-ului Bi serice de pe nomograme
 Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament
Evaluarea Bi-miei la externare:

măsurarea Bi serice în laborator
(invazivă, costisitoare)

evaluarea vizuală a icterului
(scara Kramer): erori frecvente

măsurarea transcutanată a Bi:

icterometru clasic

icterometru cu reflecţie spectrală

bilirubinometru transcutanat

determinarea CO

măsurarea CO în aer expirat

măsurarea end-tidal CO

estimarea vârfului maxim al Bi
pe nomograme
Metabolismul bilirubinei
hem hemoglobină hematii
O2Hb
X hemoxigenaza
MP

biliverdina CO O2

COHb
bilirubina

lumirubina izomeri O2 end tidal CO

CO expirat
produşi de
fotooxidare
Icterul nuclear – profilaxie şi
tratament
 Ce ar mai fi de făcut ?
Analiza celor 90 de cazuri de icter nuclear din Kernicterus
Registry din SUA :

toţi au fost externaţi sub 72 de ore de viaţă

60% erau n.n. maturi

95% erau alimentaţi la sân

67% sex masculin

54% rasa albă

etiologic hemolize de diferite tipuri:
50%

etiologie necunoscută: 21cazuri

mortalitate: 4%

sechele clinice de icter nuclear: 86%

10 copii nu aveau sechele de nici un fel la 1 an de viaţă
(Springer, 2003, Medscape Ped.)
 Ce ar mai fi de făcut ?

protocol standard de evaluare a icterului la externare

identificarea factorilor de risc majori pentru
hiperbilirubinemie semnificativă:

hemolize

Bi în zona de risc major (pe nomograme)

icter cu debut sub 24 de ore de viaţă

prematuri şi n.n. aproape de termen

frate / fraţi cu icter necesitând fototerapie

extravazări sangvine: cefalhematoame, echimoze

alimentaţia exclusivă la sân: dificultăţi: instalare tardivă a lactaţiei,
scădere fiziologică marcată în greutate, deshidratare, etc.

rasa

zona geografică
 Ce ar mai fi de făcut ?

identificarea factorilor de risc minori pentru
hiperbilirubinemie semnificativă:

Bi în zona intermediară de risc

vârsta de gestaţie de 37-38 sp.

icter cu debut tardiv (după 3 zile)

macrosomie, n.n. din mamă cu diabet zaharat

frate cu icter în antecedente

mama > 25 ani

sex masculin

afecţiuni: hipotiroidism, galactozemie, policitemie, infecţii

asigurarea contactului cu medicul de familie

furnizarea de informaţii despre icter – inclusiv scrise -
părinţilor
View publication stats

Vă mulţumim !

icterul nuclear = “never disease”