Medicamente analgezice, antipiretice şi

antiinflamatorii nesteroidiene
-sunt substanţe care sumează, în măsură diferită, proprietăţi antiinflamatorii, analgezice şi antitermice
Efectul antipiretic constă în scăderea, către valori normale, a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril
-efectul antipiretic se instalează în circa 30-60 minute după administrare şi este maxim după circa 3 ore; temperatura
scade cu 1.5-2.250C şi dispare după circa 6 ore
Febra este provocată de diferite infecţii, leziuni
tisulare, tulburări imunologice, neoplasme;
se datoreşte unor substanţe „pirogene
pirogene” exogene sau
endogene care acţionează la nivelul hipotalamusului
-febra se datoreşte modificării patologice a
mecanismului termoregulator

Hipotalamusul este locul pentru controlul

termoreglării; neuronii termosensibili preiau
informaţiile de la senzorii termici (centrali şi
periferici) şi controlează modalităţile de pierdere
(vasodilataţie, sudoraţie) sau producere de căldură (de
ex. prin activitate musculară)

-comanda
comanda către periferie se face prin căi nervoase
prevăzute cu sinapse ce folosesc mediatori chimici
(monoamine)

Efectul analgezic este de intensitate slabă-medie,

inferior opioidelor
 fibre aferente
Febra se datoreşte formării ale senzatiei
prostaglandinelor (sunt substanţe tisulare dureroase
care intervin în generarea durerii;
stimulează terminaţiile senzitive şi terminatii
nociceptive
favorizeză efectul algogen al serotoninei
bradikininei (nanopeptidă care se
formează în plasmă) şi al histaminei stimularea directa a nociceptorilor, sensibilizarea nociceptorilor
favorizarea inflamatiei la substante algogene,
generarea inflamatiei

prostaglandine (PGE2)
serotonina
prostacicline (PGI2)
bradikinina
histamina impiedicarea sintezei prostaglandinelor
prin inhibarea ciclooxigenazei

  CH2CH2NH2 CH2CH2NH2
HO Analgezice, antitermice si
N
antiinflamatorii
N N
H H
Histamina Serotonina F t i biochimici
Factori bi hi i i care intervin
i t i in i generarea senzatiei
ti i dureroase
d sii actiunea
ti
analgezicelor, antitermice si antiinflamatorii

Nociceptiv = capabil să capteze influenţe dăunătoare asupra organismului

 Prostaglandinele se formează în cantitate crescută
sub influenţa agresiunilor locale de ordin fizic,
chimic sau biologic (infecţie, reacţie imună) şi
provoacă vasodilataţie de durată cu eritem şi/sau
edem

COOH
O 7 4 O
8 2
9 1
6 5 3 COOH
10 12 14 16 18 20
11 13 15 17 19
HO OH HO OH
PGE2 PGI2

bronhodilatatoare anti-trombogenă
citoprotectoare gastrică citoprotectoare
natriuretică anti-scletotică

Analgezicele, antiprireticele şi antiinflamatoarele

provoacă frecvent fenomene de iritaţie gastrică,
însoţită deseori de sângerări. Cauza constă in
înhibarea unor prostaglandine de tip E; acestea
reduc secreţia clorhidroptică şi măresc secreţia de
mucus (prin intermediul
AMPc=adenozinmonofosfatul ciclic). În absenţa
efectului citoprotector al prostaglandinelor apar
aceste leziuni
D.p.d.v. structural se împart în :

Derivați ai acidului salicilic 
Salicilamida, Salicilat de fenil, de  metil, Aspirina
Derivați ai pirazolonei
Metamizol, Fenazona, Aminofenazona, Propifenazona
Derivați de pirazolidină
Fenilbutazona, Sulfinpirazona
Derivați de p‐aminofenol
Fenacetina, Paracetamol
Derivați ai acidului acetic
Diclofenac, Fenclofenac
D i ți i id l i
Derivați ai acidului propionic
i i
Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Fenoprofen
Derivații acizilor aril‐acetici
Indometacin Sulindac
Indometacin, Sulindac
 •Derivați ai pirazolonei

CH3
H 3C CH
H3C N CH2SO3Na H3C H H 3C N(CH3)2
CH3
CH3 H
H 3C N H3C N N
H 3C N O O H 3C N
N O N N O
C6H5 C6H5 C6H5
C6H5
Algocalmin Antipirina Aminofenazona Propifenazona
(Fenazona)

-au
au proprietăţi analgezice şi antiprireticele moderate şi proprietăţi antiinflamatorii slabe
Antipirina (Fenazona)
-este folosită limitat pentru tratamentul cefaleei, dismenoreei, nevralgiilor, de obicei în combinaţie cu alte analgezice
şi antipiretice.
-prezintă
i tă riscuri
i i erupţii
ţii cutanate,
t t leucopenie,
l i anemie i hemolitică
h liti ă
Algocalmin
Al l i (Metamizol, Analgin, Novalgin)
(M t i l A l i N l i )
‐analgezic, antipiretic, antiinflamator , antispastic, mai activ decât aminofenazona

  O
H3C C CH2 H 3C H
H3C H H3C H
C O
H2N OR - ROH H T T
-H O
2 N N HN
NH 0 N N N O
80-85 C O OH
C6H5 C6H5 C6H5 C 6H 5
forma metilenica forma fenolica forma iminica
(1-fenil-3-metil-5-pirazolona)
FMP
H 3C H H3C NH2
H3C H H3C NH CH2SO3Na
1.HNO2
HOCH 2 SO 3 Na
CH3I
H3C N 2.reducere H3C N 65-70 0
C H3C N
HN O N O
N O N N O
C6H5 C6H5 C6H5
C6H5
Antipirina Aminoantipirina
FMP (CH3)2SO4
HC 3 N CH2SO3Na
CH2O + NaSO3 HOCH2SO3Na CH3
Rongalita
g H3C N
N O
C6H5
Algocalmin
NaHSO3 HCl
NaNO2, HCl Na2SO3
C6H5NH2 C6H5N N]Cl C6H5N N SO3Na C6H5NH HN SO3Na C6H5NH NH2
0
0-5 C
Propifenazona
P if
-efecte asemănătoare aminofenazonei, fără a avea riscul ei cancerigen

CH3
O CH
CH3 CH3 CH3 CH3
H3C C CH
H3C CH H3C CH H3C CH
C O CH3 CH3 (CH ) SO CH3
- C2H5OH 3 2 4
H2N OC2H5 - H2O H H H
N N N
NH N H N
t0C O O H3C N O
C6H5 C6H5 C6H5 C6H5
Propifenazona

CH3COCH2COOC2H5 C2H5ONa CH3COCHCOOC2H5 (CH3)2CH Cl CH3COCHCOOC2H5

H3C CH CH3
ester aa-izopropil-acetilacetic
izopropil acetilacetic
 Derivați de pirazolidină

Fenilbutazonă (Butazolidin, Alindor ) 4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona

-are proprietăţi antiinflamatoare puternice; este folosită ca antireumatic
-efecte analgezice şi antitermice reduse

O O
CH3 (CH2)2 CH2 CH3 (CH2)2 CH2 O
CH3 (CH2)2CH2 CH C OC H
2 5
C2H5ONa
+
HN C6H5 N C6H 5 N C6H 5
C O N HO
OC2H5 HN N
O
C6H 5 C6H 5
C 6H 5
ester n-butilmalonic hidrazobenzen Fenilbutazona
 Derivaţi de p-aminofenol NH OH

C2H5OH H2SO4

Cl Cl OC2H5 OC2H5 OC2H5 OH

Cl
NO2 C2H5Br
C2H5ONa NaS Ac2O
+ C2H5ONa

NO2 NO2 NH2 NHAc NHAc

p-Nitrofenetol Fenetidina Fenacetina Paracetamol
separare

Fenacetina (acetofenacetina) se utilizează ca analgezic şi antipiretic în asociaţie cu alte analgezice antipiretice şi destul de rar
-are efecte secundare ca: anemie, dispnee , determinate de transformarea hemoglobinei în methemoglobina (p-fenetidina)
Paracetamolul se foloseşte singur sau în combinaţii cu alte substanţe
P+ acid ascorbic Eferalgan (+feniramin = Fervex )
P+propifenazona= Saridon

O
O Me
M C 1
2
N HO C N
Me N 1 6 5 O CH CH2CH2CH2 N(CH3)2
2 34
78
9
HO 3C
4
O N N H C
5
HO C H
Me
6CH2OH
Cafeina Feniramin
 Derivați ai acidului salicilic
ț
Acidul salicilic
-este un antiseptic şi dezinfectant slab, se utilizează drept conservant al alimentelor şi în dermatologie
-este
este iritant
Salicilatul de sodiu este slab ca antipiretic şi analgezic; se foloseşte în tratamentul reumatismului.

Salicilat de metil   COOH COOCH3

OH H2SO4 OH
+ CH3OH

Salicilatde fenil O O

COOH HO C O C O
0 -
tC H2O
- CO
2
OH HOOC OH HOOC OH
acid salicilic Salicilat de fenil
(Salol)

COOH COOC6H5
POCl3
+ C6H5OH
1200C
OH OH
Salicilat de fenil
(Salol)
Aspirina
-efect mult mai pronunţat analgezic şi antipiretic

COOH COOH
OH (CH3CO)2O OCOCH3
H2SO4, AcOH

Salicilamida
-are proprietăţi similare cu cele ale salicilatul de sodiu; se utilizează ca analgezic şi antireumatic

COOCH3 CONH2
OH OH
+ NH3

Salicilamida

-are acţiune analgezic-antitermică şi antiinflamatoare comparabilă cu cea a aspirinei

 Derivații acizilor aril‐acetici

Ar CH COOH
R

CH2COOH CH2COOH
CH3 CH3
CH3O F
CH COOH CH COOH
CH3 CH3
N
C O CH CH3
Cl H 3C S
H 2C CH C
O O
Indometacin Sulindac Ibuprofen CH3 Ketoprofen
Indometacin (Indocin, Metindol, Artracin)
-este un antiinflamator, analgezic şi antipiretic puternic
-efecte secundare: agravarea sau producerea ulcerelor gastrice
CH3O CH3
CH3O CH3O CH3O
C CH2CH2COOH
HCOOH Cl C O CHO
CHO O acid levulic
NH NH2 NH NH Cl N NH C2H5OH N NH2
Py C O HCl
Cl C O AcOH, HCl
Cl

CHCH2COOH CH3O CH2CH2COOH

CH3O CH3O
CHCH2COOH C CH3 C CH3
T
C CH3 N NH N N
NH NH2
Cl C O Cl C O
Cl C O

- NH3

CH2COOH
CH3O
CH3
N
C O
Cl

Indometacin

H2O,H+ CH3 C CHCOOH -CO2 CH3 C CH2

CH3 C CHCOOEt + Cl CH2 COOEt CH3 C CHCOOEt
O CH2 COOH O CH2 COOH
O Na O CH2 COOEt
acid levulic
 Derivați ai acidului acetic

Acid O-[(2,4-diclorofenoxi)fenil]acetic
[( , ) ] Acid 2‐[(2,6‐diclorofenil)‐amino]‐fenilacetic
2 [(2 6 diclorofenil) amino] fenilacetic

Diclofenac (Voltaren )
-antiinflamator,
antiinflamator, dar are şi proprietăţi analgezice

Cl Cl O Cl
Cl CH2 C
Cu Cll
NH2 + Br NH N
0
150 C O C
Cl Cl Cl CH2Cl

Cl
Cl
H
H2 O N
N
HO- O C
HO
C CH2 Cl CH2
Cl
O
Diclofenac
 Derivați ai acidului propionic

Acid 2-(4-iso-butilfenil)propionic Acid 2-(3-fenoxifenil)propionic Acid 2-(6-metoxi-2-naftil)propionic

O HOOC
C
H CH3

Ketoprofen

Acid 2-(3-benzoil)propionic
2 (3 benzoil)propionic
 Ibuprofen (Paduden,
(Paduden Rupan
Rupan, Artofen)

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

CH2 CH CH2 CH CH2 CH CH2 CH CH2 CH CH2 CH
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
Ac2O Zn, HCl HBr KCN H2O, H+
AlCl3
sec-butilbenzen
C CH CH CH CH
O CH3 HO CH3 Br CH3 N C CH3 O C CH3
HO
Ibuprofen
 Mucolitice

CH3 CH3
N NH2 NH2 N OH
CH2 Br Br CH2
CH2 CH COOH CH2 CH COOH
HOOC
CH2 S NH2 HS NH C CH3
Br Br O

Bromhexin Ambroxol Carbocisteina Acetilcisteina

Carbocisteina şi Acetilcisteina ( ACC 200, Mucosolvin)

-acţionează
acţionează asupra secreţiei mucoase,
mucoase desfăcând diferite tipuri de legături responsabile de agregarea
moleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului

S
S S
S
R

R SH R SH S
S S R S
R
Bromhexin (Bisolvon,
(Bisolvon Brofimen)
-are proprietăţi mucolitice ,scăzând viscozitatea sputei prin fragmentarea mucopolizaharidelor Aceasta se realizează
prin intermediul unor enzime a căror activitate creşte la suprafaţa mucusului

CH3 CH3
NHAc NHAc H3C NH
N NHAc N NH2
Br CH2 Br CH2 Br
Br2 CH2O,,
O HO-
H2O,
r. Mannich
Br Br Br
Bromhexin
Ambroxolul (Mucusolvan) acţioneză similar cu bromhexinul fiind înrudit chimic cu acesta
 Analgezice opioide
-acţionează asupra SNC, favorizând procesele care controlează durerea
Opiul este sucul care se obţine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb); prin incizarea capsulelor
încă verzi se obţine un lichid alb lăptos care se întărește în timp, în contact cu aerul ; conţine:
se clasifică în 2 grupe mari: 1.
1 Derivaţi de fenantren
2. Derivaţi de izochinolină

1 Derivaţi de fenantren
1.
CH3 CH3
CH3 CH3
N N
10
N N 10 16
16 9
9 11 8
11 8
1 14
1 14 12
12 2 15
2 15 7 13
13 6
6 3 4 5
3 4 5
OCH3 O O O C CH3
HO O OH H3CO O OH H3CO O H3C C
Heroina O
Morfina C d i
Codeina Tebaina
T b i O
(Paramorfina) (Diacetilmorfina)
 Morfina
-are o acţiune complexă asupra SNC, deprimând unele
zone şi stimulând altele
-actiunea analgezică este însoţită şi de înlăturarea reacţiilor
psihice şi afective
-efectul analgezic apare după15 minute şi este maxim în
60 90 de minute şi durează 4-6
60-90 4 6 ore
-are acţiune euforizantă
-poate determina somnolenţă
-deprimarea respiraţiei (rărirea miscărilor respiratorii)
-deprimarea
deprimarea centrului bulbar al tusei
-excitant al centrului bulbar al vomei
-are o acţiune anticolinesterazică (produce bradicardie,
creşterea sudoraţiei, vasodilataţie tegumentară)
-acţionează
acţionează asupra aparatului cardiovascular:
-la doze mici produce bradicardie fără
modificarea presiunii arteriale
-la doze mari produce hipotensiune
-are
are o acţiune spasmogenă asupra musculaturii netede
-stimulează nucleul parasimpatic al nervului oculomotor
(mioză = micsorarea excesivă a pupilei); este un simptom
caracteristic pentru morfinomani
-la
la anumite doze,
doze efectul deprimant este precedat de
dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)
 -la anumite doze, efectul deprimant este precedat de
dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)
Utilizări -produce toleranţă (pentru a produce acelaşi efect
-opioidele sunt indicate ca analgezice (numai cantităţile
i ă il devin
d i din
di ce în
î ce maii mari)
i)
în cazul în care alte analgezice nu au fost -administrarea repetată a narcoticelor determină o
eficace) în cazul neoplasmelor, arsuri, intoxicare cronică, dependenţă psihică şi fizică faţă de
traumatisme, edem pulmonar acut, infarct narcotic (adicţie)
miocardic -întreruperea
î bruscă
b ă a narcoticului
i l i sau la
l administrarea
d i i
unui antagonist (care deplasează opioidul de pe
receptorii specifici) apare sindromul de abstinenţă
-debutul se manifestă prin anxietate, secretie nazală şi
l i lă midriază
lacrimală, id i ă
-apoi bolnavul devine agitat, apar dureri musculare,
tahicardie, hipertensiune arterială,
crampe abdominale, vomă, diaree, frisoane, sudoraţie
excesivă
i ă
-simptomele se atenuează progresiv şi dispar dupa
aproximativ 7-10 zile
 Codeina
-se găseşte în cantităţi mici în opium şi de aceea se obţine prin metilarea morfinei
-metilarea
metilarea se face în prezenţa unei sări cuaternare de amoniu (clorura de trimetil
trimetil-fenilamoniu)
fenilamoniu) pentru evita o
metilare la azot
-acţiunea analgezică este de 10 ori mai slabă decât a morfinei
-acţiune analgezică este maximă după 60 minute şi durează 2-4 ore
-acţionează
ţ asupra
p centrului respirator
p si cel al tusei,, dar cu intensitate mult mai slabă (de
( 3 ori mai slabă))
-are acţiune sedativă redusă
-nu produce euforie
-la administrare îndelungată dă dependenţă
-constipaţia
p ţ şşi voma apar
p mult mai rar
-potenţează acţiunea altor analgezice, cu care se asociază
-se asociază cu expectorante sau sedative (Codenal)
-se utilizează sub formă de fosfat sau clorhidrat
NO-Spalgin:paracetamol,
p g p , clorhidrat de drotaverină,, codeina fosfat
Panadeine, Codamol: paracetamol, codeina fosfat

Heroina (Diacetilmorfina)
-este un narcotic puternic (doza echivalentă la 10 mg intramuscular este de 4-5 mg)
-produce toleranţa şi adcţie rapidă
-este interzisă
Mod de acţiune al opioidelor

-se fixează pe receptorii endorfinici ce se

găsesc în diferite zone ale creierului, în
măduva spinării şi la nivelul tractului
intestinal respectiv urogenital; creste
concentraţia ionilor de potasiu, un curent de
ioni de p
potasiu,, se produce
p o hiperpolarizare
p p
şi scade gradul de excitabilitate
-scade influxul de ioni de calciu şi scade
activitatea sinaptică (transmiterea impulsului)
-în funcţie
ţ de tipurile
p de celule nevoase
afectate se produce fie o deprimare fie o
stimulare
Relaţii între structură şi activitate fiziologică

un atom de azot terţiar→ Norderivaţii (N nesubstituit →sunt mai puţin activi)

-un
→creşte activitatea dacă se înlocuieşte metilul cu alţi radicali alchil (alil, propil, β-fenil-etil,
ciclopropil-metil)
-un atom de carbon cuaternar (C13)
-oo catenă de 2 atomi de carbon (C15-C
C16) care separă atomul de azot terţiar de atomul de carbon cuaternar

R2
N
10 16
9
11
1 R4 14 8
12
2 15 7
13
6
3 4 5
R1O O R3
 Înlocuitori ai morfinei
Derivaţi care conservă structura de fenantren
a)→ înlocuirea grupei OH cu grupa carbonil

CH3 CH3
Hidromorfon N N
16
9
14 8

7 - H2/Pd
15
13
6
5
HO O OH HO O O

Morfina Hidromorfon

Hidromorfonul este mai activ decât morfina (de 7-8 ori) dar are durată de acţiune mai scurtă (2-3 ore)
-efectele secundare sunt diminuate; dependenţa şi eufomania se instalează mai greu decât la morfină
-se
se foloseşte în tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor şi fracturilor dureroase

Hidrocodon
-are proprietăţi analgezice şi antitusive ca şi codeina
CH3 CH3
N N

- H2/Pd

H3CO O OH H3CO O O
Codeina Hidrocodon
Nalorfină şi Naloxona
-analogul N-alil al morfinei respectiv al oximorfonei
-sunt antagonişti endorfinici
-sunt utilizate pentru tratamentul intoxicaţiei
cu analgezice opioide,
impiedicând deprimarea respiratorie
-se folosesc în cazurile de dependenţă cronică
declanşează sindromul de abstinenţă,
dar reacţiile sunt mai atenuate
Mod de acţiune:
Se fixează pe receptorii endorfinici şi îi blochează
temporar
CH3 R
N 10
N
10 16 16
9 9
11 11 8
1 14 8 1 14
12 12
2 15 7 2 15 7
13 13
6 6
3 4 5 3 4 5
HO O OH HO O OH
R= CH2 CH CH2
Nalorfina
CH3 R
N N b)→ înlocuirea grupei N-metil şi introducerea grupei HO în poziţia C14
HO

HO O O HO O O
Hidromorfon R= CH2 CH CH2
Naxolona
N l
(Narcan)
R= CH2
Naltrexon