(-) - Canabidiolul (CBD) este compusul major de canabinoid

nonpsichotropic derivat din planta Cannabis sativa, cunoscută sub numele

de marijuana. CBD a fost izolată pentru prima dată în 1940, iar structura și
stereochimia sa au fost determinate în 1963 [1] , [2] . Interesul în
exploatarea CBD terapeutic a fost inițial axat pe interacțiunile sale cu
ingredientul principal psihotropă de canabis, desaturazei 9 -THC și sedativ
și efectele antiepileptic și mai târziu antipsihotice și acțiunile anxiolitice și
utilitatea în tratarea tulburărilor motorii [3] . Așa cum sa scris în altă
parte [3], În ultimii câțiva ani au văzut un interes reînnoit în CBD din cauza
descoperirii sale antioxidante, anti-inflamatorii, și efectele
neuroprotectoare, acțiunile care au loc în cea mai mare parte independent
de CB canabinoizi canonic 1 și CB 2 receptorii [1] , [4] . CBD se poate dovedi
a avea utilitate terapeutică într-o serie de condiții care implică atât
inflamație cât și stres oxidativ, incluzând boala Parkinson, diabetul, artrita
reumatoidă, boala Alzheimer și leziunea ischemică-reperfuzie.
Contribuția sistemului endocannabinoid la inflamația și reglarea sistemului
imunitar este o zonă de studiu intens, care depășește sfera acestui articol,
iar cititorul se referă la mai multe recenzii recente
excelente [5] , [6] , [7] , [8] . Totuși, o scurtă trecere în revistă a sistemului
este utilă în discutarea CBD. Sistemul endocannabinoid cuprinde
următoarele: (1) receptorii canabinoizi cuplați cu proteină G CB 1 și CB 2 ,
care sunt localizați atât în sistemul nervos central cât și în periferie; (2)
liganzii lipidici bazați pe arahidonat, de exemplu, 2-arachidonoilglicerol și
anandamidă ( N-arachidonoylethanolamine); și (3) enzimele care
sintetizează și degradează aceste liganzi. Sistemul endocannabinoid joacă
un rol într-o varietate de procese fiziologice, incluzând apetitul, senzația de
durere și starea de spirit. Dovezile indică faptul că atât CB 1 și CB 2 sunt
exprimate de celule ale sistemului imunitar și sunt upregulated în starea
de activare. Nivelurile de CB 2 par să fie mai mari decât cele ale CB 1 , cu
sume reducerea CB 2 în celulele B umane, natural killer (NK), monocite,
neutrofile polimorfonucleare și celule T. [6] . Macrofagele și celulele conexe,
microglia și osteoclastele, exprimă atât receptorii canabinoizi. CB 2activarea
celulelor imune este asociată cu modificări ale eliberării și migrării
citokinelor [6] .
CBD sa dovedit a modula funcția sistemului imunitar. În general aceste
acțiuni pot fi nuanțate și dependentă de concentrație, dar , în general
, includ supresia ambele mediate de celule și imunitatea umorală și implică
inhibarea proliferării, maturizarea și migrarea celulelor imune, prezentarea
antigenului și răspunsul umoral [1] , [13 ] . Aspectele cheie sunt discutate
aici. În cele mai multe modele in vivo ale inflamației, CBD atenuează
migrația / infiltrarea celulelor inflamatorii (de exemplu,
neutrofilele) [22]. În timpul neuroinflamării, celulele microgliale activate
migrează către locul leziunii unde eliberează citokine proinflamatorii și
agenți citotoxici, inclusiv ROS. Deși important în eliminarea resturilor
celulare și în combaterea infecțiilor, celulele microgliale activate agravă
deseori afectarea celulelor locale. Sa demonstrat că CBD inhibă migrarea
celulelor microgliale activate prin antagonizarea receptorilor sensibili la
cannabidiol (Abn-CBD) anormal la concentrații < 1 μM [23] . Dovezile că
receptorul Abn-CBD este receptorul GPR18 cuplat cu proteină G orfană a
fost recent raportat [24] . De asemenea, sa demonstrat că CBD blochează
stresul oxidativ indus de endotoxină rezultat din activarea celulelor
microgliale retiniene în uveită [25]. CBD a blocat activarea imediată a
oxidazei NADPH, precum și un al doilea val de formare ROS și secreția
asociată de TNFa și activarea p38 MAPK. Proprietatea antioxidantă directă
a CBD este puțin probabil să fie întreaga explicație pentru aceste acțiuni,
deoarece au apărut la o concentrație de 1 μM. Inhibarea absorbției
adenozinei, așa cum a fost discutată anterior, poate fi implicată. Cu toate
acestea, nu este încă disponibilă o înțelegere completă a acțiunilor
antiinflamatorii ale CBD asupra celulelor microgliale. Recent, printr-un
mecanism neidentificat, CBD a fost raportat pentru a suprima semnalizarea
proinflamatoare indusă de LPS în celule microgliale cultivate, incluzând
activarea NF-kB și STAT1, în timp ce amplificarea semnalizării anti-
inflamatorii legată de STAT3 [26] .
CBD induce apoptoza monocitelor și a anumitor limfocite normale și
transformate, inclusiv timocitele și splenocitele, prin stres oxidativ și
niveluri crescute ale ROS [27] , [28] , [29] , [30] , [31] . Baza pentru această
acțiune pare a fi epuizarea glutationului datorită formării aductului cu
metabolitul reactiv al CBD, hidroxichinona de canabidiol, declanșând astfel
moartea celulară prin activarea caspazei-8 și / sau calea apoptotică
intrinsecă. ROS crescută de la reglarea în sus a oxidazelor NADPH printr-un
mecanism nedefinit poate contribui la moartea celulară [31]. Un studiu
recent a evaluat impactul administrării repetate de nivele relativ scăzute de
CBD la șobolanii masculi adulți Wistar pe distribuția subseturilor de
limfocite din sângele periferic [32] . La 2,5 mg / kg / zi timp de 14 zile,
CBD nu a produs limfopenie, dar a crescut numărul total de celule T (NKT)
ucigașe naturale și procentele de celule NKT și NK. O doză de 5 mg / kg / zi
a avut un efect limfopenic, dar prin reducerea limfocitelor B, T, Tc și
Th. Astfel, CBD pare să suprime imunitatea specifică, în timp ce sporește
răspunsul imun antitumoral și antiviral nespecific. După cum au discutat
autorii [32], efectul limfopenic al CBD a fost observat la o concentrație
dovedită a fi eficace într-un număr de modele animale de boli
neurodegenerative și inflamatorii, incluzând blocarea progresiei artritei
induse de colagen într-un model murin al artritei reumatoide, scăderea
leziunilor la insulele pancreatice în modelul de șoareci diabetic non-obeziv
(NOD) al diabetului de tip 1, micșorarea hiperalgeziei în modelele de
șobolan de dureri neuropatice și inflamatorii și prevenirea ischemiei
cerebrale în gerbili.

Durere
Durerea neuropatică este asociată cu activarea microgliilor în măduva spinării și creier și
eliberarea lor ulterioară de citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-6 (IL-6), IL-1 β și
TNFα [33] . Etiologia durerii neuropatice, care este obișnuită în cancer, diabet, scleroză
multiplă și leziuni ale nervilor periferici, este puțin înțeleasă, dar dovezile recente indică
faptul că generarea ROS crescută de către celulele microgliale este factorul inițial
critic [34] . Medicamentul Sativex, care constă din Δ 9 -THC și CBD, este aprobat în mai
multe țări pentru tratamentul durerii neuropate central și periferic și pentru spasticitate
asociată cu scleroza multiplă [35]. Într-un model de șoarece cu durere neuropatică periferică
diabetică de tip 1, administrarea intranazală sau intraperitoneală a unei doze moderate-ridicate
de alodinie tactil atenuată CBD și hipersensibilitate termică fără afectarea stării
diabetice [36] . Efectele antinociceptive ale CBD au fost asociate cu o creștere mai mică a
densității microgliale și a activității p38 MAPK în măduva spinării dorsale. În cele din urmă,
acțiunile antiinflamatorii și imunosupresoare ale CBD pot fi utile în tratarea artritei
reumatoide și a durerii asociate [37] , [38] .

Diabetul și complicațiile diabetice

CBD sa dovedit a reduce fie inițierea diabetului, fie dezvoltarea diabetului manifestat sau
latent la șoareci NOD prin reducerea insulitei [39] , [40] . Această acțiune a fost însoțită de o
schimbare a răspunsului imun de la un model dominant Th1 cu citokine proinflamatorii la un
model Th2 cu niveluri crescute ale citokinei IL-10 antiinflamatoare. Factorii majori ai
mortalității celulelor β în diabetul de tip 1 sunt diferiți radicali liberi și specii oxidante,
inclusiv oxidul nitric (NO) și macrofagele infiltrate reprezintă o sursă de concentrații mari de
NO și citokine inflamatorii care sporesc suplimentar formarea NO și ROS [41]. CBD a
demonstrat, de asemenea, că este eficientă în blocarea reglajului de creștere a moleculelor de
aderență pe celulele endoteliale induse de ROS, datorită nivelului ridicat de glucoză și
păstrării funcției de barieră endotelială [19] , [42] . Aderența monocitelor urmată de
transmigrația lor în spațiul subendotelial este un eveniment precoce al aterosclerozei, cea mai
frecventă complicație macrovasculară a diabetului zaharat și poate contribui la retinopatia
diabetică [19] , [42] , [43]. Acțiunile antiinflamatorii ale CBD pot, de asemenea, să protejeze
neuronii retinieni în diabet prin atenuarea activării și generării ROS de către Müller glia,
prevenind astfel nitrarea tirozinei și inhibarea glutaminei sintetazei celulelor Müller și
acumularea de glutamat, ceea ce conduce, la rândul său, induse de moarte a celulelor
neuronale retiniene [44] .
La un model de șoarece de cardiomiopatie diabetică de tip 1, atât pre- și post-tratamentul cu
fibroză cardiacă atenuată CBD și moartea celulelor, disfuncția miocardică, inflamația, stresul
oxidativ / nitrozator și activarea căilor de semnalizare asociate [45]. CBD atenuată de
activarea indusă de diabet în inima factorului cheie de transcripție proinflamator, NF-κB, și
consecințele sale, de exemplu, exprimarea ICAM-1, iNOS, VCAM-1 și TNFα. Aceste
observații subliniază punctul în care CBD probabil atenuează inflamația cu mult peste
proprietățile sale antioxidante per se. CBD a redus, de asemenea, creșterile induse de glucoză
ridicată atât la generarea generată de oxigen și azot reactiv mitocondrial, cât și la generarea de
azot reactiv în miocitele cardiace primare umane, care a fost însoțită de o activare redusă a
NF-kB și moartea celulelor. Aceste descoperiri indica faptul ca CBD poate avea un mare
potential terapeutic in ameliorarea complicatiilor cardiace ale diabetului.

Hipertensiune
Desi CBD nu a fost luata in considerare pentru tratarea hipertensiunii arteriale, merita
mentionata o paralela intre rolul microgliilor in diabet si hipertensiune arteriala. Activarea
microgliilor în nucleul paraventricular (PVN) a demonstrat recent că contribuie la
hipertensiunea neurogenică rezultată din infuzia cronică de angiotensină II la
șobolan [46] . Activarea microgliilor a fost asociată cu creșterea expresiei citokinelor
proinflamatorii, administrarea acută a acestora în ventriculul stâng sau PVN a determinat
creșterea tensiunii arteriale. Acțiunea hipertensivă a perfuziei cu angiotensină II poate fi
blocată prin supraexprimarea IL-10 în perfuzia PVN sau intracerebroventriculară a
minociclinei, susținând implicarea ROS.
Sistemul imunitar contribuie, de asemenea, la disfuncția endotelială sistemică observată la
hipertensiune [47] . Producția locală de angiotensină II de leucocite activate în peretele
vasului este considerat a reduce funcției endoteliale și producția de NO, ceea ce duce la
atenuat vasodilatație și creșterea tensiunii arteriale, prin producerea de citokine inflamatorii si
ROS [48] , [49] . Interesant, dovezile recente au arătat că stimularea inițială pentru activarea
leucocitelor periferice în hipertensiunea indusă de angiotensina II este creșterea tensiunii
arteriale care rezultă din stimularea celulelor din ventriculul anteroventral al creierului de
către angiotensina II [50] .

Riscul de ischemie-reperfuzie
Stresul redus și ROS produse de ischemia-reperfuzia organelor activează sistemul imunitar,
care ajută la repararea prin îndepărtarea resturilor și stimularea remodelarea. Cu toate acestea,
un răspuns inflamator excesiv sau prelungit se poate dovedi a fi dăunător funcției organelor
prin exacerbarea producției de ROS și provocarea decesului parenchimului. La câteva ore
după ischemie-reperfuzie în inimă, un model de infarct miocardic, neutrofilele se acumulează
în miocard [51] . Mai multe linii de dovezi sugerează că această acumulare de neutrofile
agravează miocardul [51] . La șobolani, tratamentul cu CBD pentru 7 după o ocluzie de 30 de
minute a arterei coronare descendente anterioare stângi, dimensiunea infarctului redus
semnificativ, inflamația miocardică și nivelele IL-6 și funcția cardiacă conservată [52] . În
plus, numărul de leucocite care infiltrează granița zonei infarct a fost redus dramatic. CBD a
demonstrat că inhibă migrarea stimulată a neutrofilelor [22] . Tratamentul CBD a fost, de
asemenea, recent demonstrat că reduce migrația neutrofilelor într-un model de parodontită la
șobolani [53] . Neutrofilele hiperactive agravează leziunea parodontală a țesutului și duc la
pierderea dinților în parte prin formarea excesivă de ROS la persoanele cu parodontită
refractară [54]. În cele din urmă, tratamentul pre- sau postischemic cu CBD sa dovedit a avea
o acțiune protectoare prelungită și puternică în ischemia cerebrală. Acțiunile neuroprotectoare
ale CBD au fost atribuite acumulării reduse a neutrofilelor și activității
mieloperoxidazei [55] , precum și scăderea expresiei cutiei de mobilitate în grupul 1 cu
microglia [56] .

depresiune
CBD este raportat că au acțiuni antidepresivi, baza pentru care nu este stabilit , deși activarea
5-HT 1A receptori pot fi implicați cel puțin la concentrații mai mari [13] , [57] , [58] . Dovezile
în creștere din ultimii ani au implicat citokine proinflamatorii, specii de radicali liberi și
oxidanți în etiologia depresiei [59] , [60] . O explicație este că stresul oxidativ rezultat
afectează nefavorabil funcția celulelor gliale și conduce la deteriorarea neuronilor din creier.

Boli neurodegenerative
Hiperactivarea microgliilor este o caracteristică comună a unui număr de boli
neurodegenerative, incluzând Parkinson, Alzheimer, Huntington, scleroza laterală amiotrofică
și scleroza multiplă [61] , [62] . Microglia activată produce un număr de citokine pro-și
antiinflamatoare, chemokine, glutamat, factori neurotrofici și prostanoizi și o varietate de
radicali liberi care împreună creează o stare de stres oxidativ. Boala Alzheimer, care este cea
mai obișnuită formă de demență, se caracterizează prin depunerea plăcilor "senile" care sunt
locurile de activare a microgliilor și inflamații. Stresul oxidativ rezultat este un factor critic în
fiziopatologia Alzheimer [63]. Plăcile sunt compuse din agregate insolubile ale peptidei β-
amiloid (Ap), care se auto-asamblează ca monomeri, oligomeri și, în final, fibrile. Dovezi
recente arată că forma oligomerică a β-amiloidului este cea mai neurotoxică specie și este cea
mai eficientă ca agent chemotactic pentru microglia și stimulator al stresului oxigenator
microgial [61] , [64] . Microglia activată este un factor major de factori inflamatori în boala
Alzheimer și secretă o serie de citokine proinflamatorii, care, în mod ironic, sporesc în
continuare producția Ap de celule neuronale [65] . În plus, s-a arătat că o stare inflamatorie
blochează capacitatea microgliilor de a fagocita Aβ fibrilă [66]. Agingul a fost, de asemenea,
dovedit a influența negativ capacitatea microgliilor de a internaliza Ap [67] . Microglia de la
șoareci vârstnici a fost, de asemenea, dovedită a fi mai puțin receptivă la stimulare și pentru a
secreta cantități mai mari de IL-6 și TNFa comparativ cu microgliile șoarecilor mai
tineri. Microglia în vârstă are, de asemenea, niveluri mai scăzute de glutation, sugerând o
sensibilitate crescută la efectele nocive ale stresului oxidativ. În cele din urmă, deși
controversate, dovezi a fost prezentat sugereaza ca celulele monocitice maduvei osoase
derivate pot obține într -un fel de acces la creier bolnave in boala Alzheimer si sa fie mai bine
la phagocytosing plăci de amiloid decât microgliile rezidente [65] , [68].
Pe baza unor dovezi destul de puține, unele au sugerat că CBD ar putea avea utilitate în
tratarea bolilor neurodegenerative [1] , [3] , [69] , [70] , [71] . Sa demonstrat că CBD a avut
un efect protector asupra celulelor PC12 feocromocitomice de șobolan cultivate, expuse la
Ap [72] , [73]. Într-o manieră dependentă de concentrație, CBD a crescut supraviețuirea
celulelor în timp ce scăderea producției de ROS și nitrit, peroxidarea lipidelor și expresia
proteinei iNOS. CBD sa dovedit a avea acțiuni antiinflamatorii in vivo într-un model de
șoarece de neuroinflamare Alzheimer indus prin injectarea de Ap umană în hipocampus. În
funcție de doză CBD atenuată indusă de pA fibrilară glială ARNm proteină acidă, iNOS și
exprimării proteinei IL-1β și NO și IL-1β eliberare [74] . Într - un studiu recent, CBD a fost
găsit pentru a proteja împotriva deteriorării proteinelor oxidative induse de amfetamină într -
un model de sobolan de manie si de a creste derivate din creier nivelurile de expresie factor
neurotrofic in protocolul de inversare [75]. Rezultatele acestor studii preclinice sunt
convingătoare și susțin necesitatea dublu-orb, studiile controlate cu placebo pentru a evalua
utilitatea terapeutică a CBD la pacienții cu boli neurodegenerative.

Obezitatea și sindromul metabolic

Sindromul metabolic este o combinație a tulburărilor medicale care includ obezitatea centrală,
intoleranța la glucoză, hipertensiunea și dislipidemia, ceea ce sporește riscul de apariție a
bolilor cardiovasculare și a diabetului de tip 2. Disfuncția adipocitelor care conduce la o stare
inflamatorie cronică scăzută se crede că susține etiologia sindromului
metabolic [76] . Supraîncărcarea metabolică a adipocitelor determină producerea de ROS,
citokine proinflamatorii și adipokine care activează genele inflamatoare și kinazele de stres și
interferează cu semnalizarea insulinei [76] , [77]. Acizii grași saturați, de asemenea,
acționează receptorii de tip Toll pe adipocite și macrofage, componente ale sistemului
imunitar înnăscut, pentru a induce producția de citokine și chemokine proinflamatorii. Fluxul
mitocondrial intensificat împreună cu hipoxia relativă datorată hipertrofiei tisulare a
adipocitelor, apoptozei celulelor endoteliale și angiogenezei cu inflamație insuficientă
îmbunătățește în continuare generarea ROS. Îmbunătățirea rupturii adipocitelor din cauza
hipertrofiei excesive atrage și activează macrofagele care exacerbează ulterior starea
inflamatorie prin producerea de citokine inflamatorii și ROS. Starea inflamatorie cronică
compromite capacitatea țesutului adipos de a absorbi grăsimea care intră, ceea ce duce la
acumularea de grăsimi în alte organe, inclusiv ficatul, inima și mușchiul scheletic, și crearea
unei stări locale inflamatorii care progresează până la rezistența la insulină și în acele
organe. Creșterea nivelurilor ROS se consideră a fi factorul major care contribuie la rezistența
la insulină[78] , [79] .
Macrofagele, atât rezidente cât și, într-o mai mare măsură, derivate din măduva osoasă, joacă
un rol critic în inițierea dysregulării țesutului adipos și a inflamației în sindromul metabolic și
împreună cu adipocitele constituie o bucla paracrină care susține starea inflamatorie
cronică [80] . Macrofagele secretă TNFα, care acționează asupra adipocitelor hipertrofiate
pentru a regla în jos adiponectina și pentru a induce citokine proinflamatorii și lipoliză. Acizii
grași liberi acționează, la rândul lor, pe receptorul 4 de tip macro de la macrofage pentru a
induce producerea de citokine proinflamatorii, incluzând TNFa. Ambele macrofage și
adipocite secretă proteina chemotactică monocitară 1 (MCP1), care servește la recrutarea mai
multor macrofage la țesutul adipos.
Dovezi recente au arătat că majoritatea macrofagelor în țesutul adipos obez sunt polarizate
față de starea M1 sau activă clasic, pro-inflamator, spre deosebire de starea antiinflamatoare
M2 sau alternativ activată [80] , [81] . Interferonul-y din citokină Th1, subprodusele
microbiene (de exemplu, LPS) și acizii grași liberi din țesutul adipos visceral promovează
polarizarea spre starea M1, în timp ce citokinele Th2 IL-4 și IL-13 promovează polarizarea
față de fenotipul M2. Factorii de transcripție dependenți de ligand dependenți de receptorii
activi ai proliferării peroxizomilor (PPAR) joacă un rol cheie în determinarea fenotipului M1 /
M2 [81] , [82]. Activarea PPARγ sau PPARδ favorizează diferențierea față de fenotipul M2,
iar activarea PPARγ inhibă comutarea fenotipului M2 la M1 și reprima profilul de exprimare
a genei proliferative M1. De interes, CBD, precum și unele alte canabinoide, sa dovedit a
activa PPARγ, posibil prin legarea directă [83] , [84] . Deși activarea tonic CB 1 receptorilor
de endocanabinoidele este implicată în dezvoltarea obezității abdominale și CB 1 antagoniști
și agonist invers reduce obezitatea, utilizarea lor clinică este problematică din cauza efectelor
neuropsihice grave [85] . Având în vedere acțiunile sale antiinflamatorii și agonismul PPARγ,
CBD ar putea servi drept bază pentru proiectarea unui nou medicament antiobezitate[1] . În
acest sens, o notă de precauție în ceea ce privește agonismul PPARy asociată cu CBD ar
trebui să fie sunat, cu toate că acest lucru a fost observat numai în concentrații foarte mari și
numai in vitro, care este faptul că mai mulți agoniști ai PPARy au fost retrase din cauza
diferitelor probleme [86] , [ 87] .

ateroscleroza
Ateroscleroza este o boală inflamatorie în care monocitele / macrofagele
joacă un rol critic în inițierea și progresia, precum și ruptura plăcii
aterosclerotice [88] . Se formează plăci în peretele arterial în zonele cu debit
perturbat și disfuncție endotelială ( figura 2 ). Evenimentul de inițiere este
transcitoza lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) în spațiul
subendotelial unde este prins prin legarea la proteoglicanii matricei
extracelulare [88] , [89]. LDL este oxidat de diverse celule, inclusiv de
macrofage, mai întâi LDL minim modificat (mmLDL) și apoi LDL oxidat
extensiv (oxLDL). Primul activează celulele endoteliale pentru a secrete
diferiți factori care atrag monocitele și pentru a exprima moleculele de
adeziune care susțin legarea și transmigrarea monocitelor în spațiul
subendotelial. Odată ajuns acolo, monocitele se diferențiază în macrofage
sub influența citokinelor și oxLDL. Macrofagele iau oxLDL și se diferențiază
în celule spumoase care secretă un număr de citokine și factori de creștere
care susțin răspunsul inflamator și stimulează migrarea mușchiului neted și
a celulelor endoteliale în intima. Continuarea absorbției oxLDL de către
celulele spumante combinate cu efluxul de colesterol afectat are ca rezultat
apoptoza și expunerea lipidelor trombogenice [88], [89] . Un număr de
evenimente în fiziologia monocitelor / macrofagelor pot fi ținte terapeutice
potențiale pentru tratarea aterosclerozei și sunt discutate în detaliu în altă
parte [88] , [89] .