TOXICOLOGIE ORGANICĂ Sem.

II 2014 – 2015

Lector dr. Adriana Urdă

Curs 7. Chimia toxicologică a principalelor clase de compuși organici -

hidrocarburi

Aspecte generale
Mulți dintre compușii organici toxici întâlniți în mediu intră în clasa solvenților.
Termenul solvent se referă la o categorie de compuși organici lichizi, cu diferite
solubilități în lichide și diferite volatilități. În general, solubilitatea în lipide a solvenților
crește cu masa molară, în timp ce volatilitatea scade. Oamenii intră în contact cu solvenții din
mediul înconjurător prin inhalare, ingestie sau contact cu pielea.
Solvenții sunt utilizați pentru dizolvarea, diluarea sau dispersarea substanțelor care nu
sunt solubile în apă. Ca atare, sunt mult utilizați ca degresanți și componenți ai vopselelor,
lacurilor, cernelurilor, produselor cu aerosoli de tip spray, adezivilor etc. Alte utilizări sunt ca
intermediari în sinteza chimică, combustibili și aditivi pentru combustibili. Cei mai mulți
solvenți sunt obținuți prin rafinarea petrolului. Mulți sunt amestecuri complexe, deseori
conținând zeci sau chiar sute de compuși.
Solvenții sunt clasificați în funcție de structura moleculei sau gruparea funcțională
conținută. Clasele de solvenți includ hidrocarburi alifatice, hidrocarburi aromatice, compuși
halogenați, alcooli, eteri, esteri/acetați, amide/amine, aldehide, cetone și amestecuri complexe.
Factorii principali care determină toxicitatea inerentă a unui solvent sunt:
- numărul de atomi de carbon
- dacă este saturat sau are legături duble sau triple
- conformația (catenă ramificată, neramificată sau ciclică)
- prezența grupelor funcționale.
Aproape oricine este expus solvenților în timpul activităților obișnuite din fiecare zi.
De ex., degresarea părților metalice (produce expunere la tricloroetenă), consumul de alcool
(expunere la etanol), fumat (expunere la benzen și stiren), alimentarea rezervorului cu benzină
(expunere la benzen, toluen, 1,3-butadienă), curățarea chimică a hainelor (expunere la
tetracloroetenă), utilizarea de adezivi (expunere la toluen).
Consumul de apă este, de asemenea, o sursă de expunere la solvenți, din cauza
deversărilor de solvenți și a prezenței produșilor secundari de la dezinfectarea apei, cum sunt
cloroformul (CHCl3), acizii tricloroacetic (CCl3COOH) și dicloroacetic (CHCl2COOH).
Expunerea ocupațională la solvenți implică situații care merg de la folosirea fluidului
corector pentru texte tipărite până la alimentarea rezervoarelor vehiculelor cu combustibil.
Cea mai largă utilizare industrială a solvenților este la degresarea suprafețelor metalice.
Mediul de lucru este, în mod obișnuit, locul unde apare cea mai mare expunere la solvenți, în
special prin inhalare și contact cu pielea. Multe dintre expunerile severe la solvenți apar în
urma utilizării lor în spații închise, fără ventilație corespunzătoare.
Multe cazuri de expunere la solvenți implică un amestec de compuși chimici, mai
degrabă decât la un singur compus. Cunoștințele despre toxicitatea amestecurilor de solvenți
sunt mult mai puțin precise decât cele despre toxicitatea solvenților individuali. Deși deseori
se presupune că efectele toxice în cazul utilizării mai multor solvenți sunt aditive, solvenții
pot interacționa sinergic sau antagonic. Un exemplu de antagonism al solvenților este
interacțiunea dintre benzen și toluen. Co-expunerea la acești compuși conduce la scăderea
metabolizării benzenului și a toxicității acestuia față de expunerea doar la benzen. Nu există
date suficiente privind toxicologia amestecurilor, ceea ce poate împiedica stabilirea precisă a
riscurilor.
Deși unii solvenți sunt mai puțin periculoși decât alții, toți solvenții pot produce efecte
toxice. Dacă doza este suficient de mare, toți au potențialul de a produce o stare de narcoză, și
pot produce iritarea pielii și a mucoaselor. Mai mulți solvenți sunt cancerigeni pentru animale,
iar câțiva dintre ei sunt recunoscuți drept cancerigeni pentru om. Aceasta este una dintre
problemele majore pentru toxicologie – determinarea relevanței pentru om a tumorilor
observate în studiile pe animale de laborator. Ca și în cazul altor compuși chimici, apariția
efectelor asupra sănătății în urma expunerii la solvenți depinde de mai mulți factori:
- toxicitatea solventului
- calea de expunere
- doza sau viteza de expunere
- durata expunerii
- sensibilitatea individuală
- interacțiunea cu alți compuși chimici.
Efectele nedorite asupra sănătății pot să apară acut și să fie observate imediat, sau pot
fi efectul unei expuneri cronice, cu apariția târzie a simptomelor. Numeroase studii de
epidemiologie au fost produse pentru solvenți, dar stabilirea riscului pentru om se bazează în
mare măsură pe extrapolarea de la studiile pe animale de laborator.
Abuzul de solvenți. Mulți solvenți sunt inhalați intenționat pentru intoxicare. Inhalarea
solvenților poate produce rapid euforie, halucinații și sedare. Abuzul de solvenți este o situație
unică de expunere, în care participanții se supun repetat la concentrații de vapori suficient de
ridicate pentru a produce efecte puternice, până la pierderea cunoștinței. Solvenții pot produce
dependență și sunt utilizați deseori împreună cu alte droguri, pentru perioade lungi de timp.
Mulți solvenți sunt prezenți într-o varietate mare de produse casnice și comerciale, de ex.
lipici, diluanți pentru vopsele, aerosoli, fluid corector pentru tipărituri, lichide pentru curățat
haine, benzină. Aceste produse sunt relativ ieftine și ușor disponibile pentru copii și
adolescenți.
Aproape toți solvenții produc depresia sistemului nervos central, dar daunele
reziduale depind de compusul chimic. Este important să facem deosebirea între depresia
reversibilă a sistemului nervos central și neurotoxicitate. Aceasta din urmă este considerată a
fi daună reziduală (adică o disfuncție după eliminarea solventului). Există posibilitatea ca
abuzul cronic de solvenți să conducă la sechele neurologice și psihologice îndelungate.
Contaminarea mediului. Utilizarea pe scară largă a solvenților a condus la dispersarea
lor în mediu. Aproape toți oamenii sunt expuși zilnic la solvenți, chiar dacă doar în cantități
mici. Deoarece solvenții sunt volatili, cea mai mare parte a solvenților care ajung în mediu
ajung acolo prin evaporare. Majoritatea compușilor organici volatili (COV) se evaporă atunci
când sunt utilizate produsele care îi conțin (de ex., aerosoli, diluanți pentru vopsele, soluții
pentru curățare etc.). Pierderi de solvenți în atmosferă apar și în timpul producerii, stocării sau
transportului, ceea ce conduce la concentrații ridicate în aer în apropierea surselor. Vântul
diluează și dispersează vaporii de solvenți. Concentrațiile atmosferice ale celor mai mulți
COV sunt extrem de mici (de la nedetectabile la ng sau µg/mm3 de aer). Concentrații mai
ridicate din unii solvenți (ex. benzen) au fost măsurate în zonele urbane, în apropierea
instalațiilor petrochimice și în vecinătatea imediată a zonelor de depozitare a deșeurilor.
Contaminarea cu solvenți a surselor de apă potabilă a devenit o problemă majoră.
Deși majoritatea solvenților împrăștiați pe sol se evaporă, o parte poate intra în sol și poate
migra până la stratul de apă freatică. În trecut, solvenții mai lipofili erau priviți ca fiind
insolubili în apă. Se recunoaște acum că toți solvenții sunt parțial solubili în apă. Unii (de ex.
alcoolii, cetonele, glicolii) sunt foarte solubili. Solubilitățile maxime ale unor solvenți comuni
variază de la 10 mg/L (ppm) pentru n-hexan la 24000 mg/L pentru bromoclorometan.
Concentrații ridicate de COV se găsesc uneori în efluenții din instalații de producere a
cauciucului, companii chimice, petrochimice și de la fabricarea hârtiei. Concentrațiile scad
rapid după ce COV intră în apă, în primul rând datorită diluării și evaporării. COV din apele
freatice tind să rămână captive până când apa ajunge la suprafață. Concentrațiile din izvoarele
de apă sunt rareori suficient de ridicate pentru a produce toxicitate acută sau subacută.
CHCl3 este COV cel mai frecvent întâlnit în apa potabilă în SUA. Acesta și alți
trihalometani se formează prin reacția clorului introdus în apă pentru dezinfecție cu compușii
organici prezenți în apă.
Toxicocinetică. Volatilitatea și lipofilicitatea sunt două dintre cele mai importante
proprietăți ale solvenților, care controlează absorbția și dispoziția în corp. Cei mai mulți
solvenți sunt volatili în condiții normale de utilizare. Lipofilicitatea poate varia și ea
substanțial, de la solubili în apă (de ex. glicolii și alcoolii) la solubili în lipide (de ex.
halocarbonii și hidrocarburile aromate). Mulți dintre solvenți sunt relativ solubili în lipide și
volatili, de unde denumirea de COV. Acești compuși au o masă molară relativ mică și nu au
sarcini (sunt neutri). Astfel, ei trec cu ușurință prin membrane, prin difuzie pasivă de la zone
cu concentrație mare la zone cu concentrație scăzută.
Absorbția. Majoritatea absorbției sistemice a COV inhalați apare în alveolele
pulmonare. Gazele din alveole se crede că ajung la echilibru aproape instantaneu cu sângele
din capilarele pulmonare. Coeficienții de partiție sânge:aer pentru COV sunt factori
importanți pentru cantitatea care este absorbită. Coeficientul de partiție este raportul dintre
concentrația COV în sânge față de cea din aerul inhalat, la echilibru. Deoarece sângele este
mediu apos, cu cât solvenții sunt mai hidrofili, cu atât au coeficienți de partiție mai mari, ceea
ce favorizează absorbția unor cantități mari, dar timpul necesar pentru a ajunge la echilibru
este mai lung.
Cantitatea absorbită este inițial ridicată, dar apoi se absorb cantități suplimentare din
ce în ce mai mici pe măsură ce compusul se acumulează în țesuturi, iar cantitatea care se
reîntoarce cu sângele la plămâni este din ce în ce mai mare (și va fi desorbită și expirată).
Apropierea de concentrația de echilibru se face asimptotic, iar cantități suplimentare vor fi
absorbite doar dacă are loc metabolizarea unei părți din compusul deja existent în țesuturi.
Solvenții sunt bine absorbiți din tractul GI, iar nivele mari în sânge se observă într-un
interval de câteva minute de la ingerare, deși prezența hranei în tractul GI poate întârzia
absorbția. Cei mai mulți dintre solvenți sunt absorbiți în proporție de 100% din tractul GI.
Absorbția solvenților prin piele poate conduce la efecte atât sistemice, cât și locale.
Contactul pielii cu vapori sau soluții concentrate de solvenți este comun la multe locuri de
muncă, dar și în mediul casnic sau recreațional. Solvenții penetrează stratul cornos prin
difuzie pasivă, iar factorii importanți în absorbție sunt concentrația compusului chimic, aria
expusă, durata expunerii, integritatea și grosimea stratului cornos, solubilitatea în lipide și
masa molară a solventului.
Transportul și distribuția. Solvenții sunt preluați/eliminați prin ficat și expirație prin
plămâni. Acei solvenți care sunt bine metabolizați și relativ volatili sunt eliminați cu eficiență
mai mare. Ficatul este capabil să îndepărteze practic întreaga cantitate de COV, cu condiția ca
metabolismul să nu fie saturat de o concentrație prea mare de compus în sânge.
Solvenții sunt transportați în sânge la organe, unde se distribuie în funcție de cantitatea
de sânge care intră în organul respectiv și de coeficienții de partiție între sânge și țesut.
Creierul este un exemplu de organ cu conținut mare de lipide, care este penetrat rapid.
Solvenții lipofili se acumulează rapid în creier după expunere, producând efecte asupra
sistemului nervos central care merg până la anestezie chirurgicală în 1-2 minute.
Redistribuirea poate apoi să conducă la acumularea de COV în alte țesuturi, de ex. cel adipos.
 Chimia toxicologică a hidrocarburilor
Hidrocarburile alifatice
Hidrocarburile care intră în sânge prin plămâni sau tractul GI (mai rar) devin toxice
pentru sistemul nervos central. Unul din mecanismele majore ale toxicității este atacul asupra
componentei lipidice majoritare în țesutul nervos. Deoarece hidrocarburile sunt solvenți
pentru lipide, vor degrada structura țesutului nervos. Cele mai comune simptome sunt durerile
de cap, vederea încețoșată, amețeala, letargia, care se datorează expunerii acute la
hidrocarburi. Persoanele expuse cronic, de ex. prin expunere ocupațională, prezintă simptome
mai serioase, care includ simptome neurocomportamentale și degradare intelectuală.
Este posibilă discutarea toxicității în funcție de modul de expunere. Dacă
hidrocarburile sunt ingerate, ele nu sunt, în mod obișnuit, bine absorbite. Excepție sunt unele
hidrocarburi aromatice, care sunt absorbite din stomac. Deși hidrocarburile alifatice sunt slab
absorbite, ingestia unor cantități mari conduce la absorbție sistemică, iar simptomele sunt
observate rapid, în prima zi.
Hidrocarburi aromatice
Benzenul. Benzenul produs comercial se obține din prelucrarea petrolului. El este
utilizat în special pentru sinteza altor compuși chimici, dar și ca solvent, iar în benzină se
găsește în proporție de 1-2 % (vol.).
Principala cale de expunere în industrie sau în activitățile zilnice este prin inhalare.
Fumul de țigară este principala sursă de benzen în locuințe. Fumătorii au concentrații de
benzen în corp care ajung de 6-10 mai mari decât cele ale nefumătorilor. Pentru aceștia din
urmă, fumatul pasiv este o sursă semnificativă de expunere. Emisiile de vapori de benzină și
de la automobile sunt alte surse importante pentru populație.
Cel mai important efect toxic al benzenului este cel de toxic pentru sistemul
hematopoietic (care produce celulele sângelui). Expunerea cronică la benzen poate conduce la
efecte negative asupra măduvei osoase, care se manifestă inițial ca anemie (scăderea
numărului de hematii din sânge) și leucopenie (scăderea numărului de leucocite din sânge),
apoi leucemie. Ca urmare, benzenul este considerat un compus cancerigen pentru om și
animale.
Etapa inițială în metabolizarea benzenului, oxidarea la un epoxid (oxid al benzenului)
este catalizată de citocromul P450 în ficat.
P450

Epoxid

Conjugare cu glutation Fenol Dihidrodiol

Catechol o-Benzochinonă

Hidrochinonă P-Benzochinonă
 Muconaldehidă

Oxidul benzenului este apoi metabolizat în continuare pe trei căi:

- conjugarea cu glutation GSH și excreția în urină;
- rearanjarea ne-enzimatică la fenol;
- hidratarea la benzendihidrodiol, care apoi poate fi oxidat la catechol.
Dacă fenolul este hidroxilat în poziția orto, va fi format mai mult catechol, care poate
fi transformat la orto-hidrochinonă. Dacă benzenul este hidroxilat în poziția para, se formează
p-hidrochinonă, care poate fi oxidată la p-benzochinonă. O- și p-benzochinona sunt cei mai
toxici metaboliți ai benzenului. Un alt metabolit toxic, muconaldehida, se poate forma prin
deschiderea inelului oxidului de benzen.
Toluenul. Toluenul este prezent în vopsele, lacuri, diluanți, agenți de curățare, adezivi
și multe alte produse. Benzina, care conține 5-7 % (masă) toluen, este cea mai mare sursă de
emisii atmosferice și pentru expunerea populației. Inhalarea este principala cale de expunere,
dar și contactul cu pielea este frecvent. Toluenul este utilizat și pentru inhalarea intenționată
în cantități mari ca drog recreațional. Toluenul se găsește frecvent ca poluant în apă, sol și aer.
Toluenul este bine absorbit din plămâni și tractul GI. El se acumulează rapid în creier,
datorită cantității mari de sânge care ajunge aici și conținutului mare de lipide din acest organ.
Apoi este redistribuit și în alte organe, în funcție de conținutul de lipide din acestea, cantitățile
cele mai mari fiind atinse în țesutul adipos.
Citocromul P450 din ficat catalizează metabolizarea toluenului la alcool benzilic și, în
cantități mai mici, la cresoli. Alcoolul benzilic este transformat de alcooldehidrogenază
(ADH) la acid benzoic, care este conjugat și eliminat în urină.

Alcool benzilic

conjugare prin reacții din faza a II-a

Acid benzoic

Principalul organ-țintă pentru toluen este sistemul nervos central, iar manifestările în
urma expunerii merg de la ușoară amețeală și durere de cap, până la pierderea cunoștinței,
încetinirea ritmului respirator și deces.
Benzenul și toluenul își inhibă reciproc metabolismul la oameni.
Xilenii și etilbenzenul.
Ca și benzenul și toluenul, sunt componenți majori ai benzinei și altor combustibili.
Principalele utilizări ale xilenilor sunt ca solvenți și intermediari în sinteze. Cea mai mare
parte a aromatelor eliminate în mediu se evaporă în atmosferă, dar pot fi găsite și în apele
freatice, în urma deversărilor de petrol și benzină etc.
 Toxicitățile acute ale toluenului, xilenilor și altor solvenți aromatici sunt similare.
Majoritatea alchilbenzenilor nu sunt genotoxici sau cancerigeni, cu excepția etilbenzenului și
stirenului. Etilbenzenul produce leziuni renale și cancer al rinichilor la animalele de laborator.
Stirenul. Stirenul este utilizat în producerea polistirenului, cauciucului sintetic,
rășinilor și izolatorilor. Stirenul este uneori găsit în aerul din interiorul clădirilor și locuințelor,
sursele fiind fumul de țigară și emisiile din materialele utilizate în locuință. Emisiile din
industrie sunt principala sursă de poluare pentru mediu.
Stirenul este metabolizat în principal prin oxidarea la catena laterală, catalizată de
citocromul P450, cu formarea de stiren oxid. Epoxidul este apoi transformat prin hidratare și
conjugare cu glutation.

conjugare prin
reacții din faza a II-a

Rezultatele privind potențialul mutagenic și cancerigen al stirenului sunt

controversate. Unele studii au găsit modificări genetice în angajații care sunt expuși la stiren,
alte studii au negat aceste modificări. Au fost raportate diferite tipuri de cancer la lucrătorii
din industria cauciucului sintetic.

Bibliografie
1. Casarett and Doullʼs Toxicology: the basic science of poisons, (ed. C. D. Klaassen),
McGraw-Hill, 2001, cap. 24 – Toxic effects of solvents and vapors.