FARMACOLOGIA CLINICA

NOTIUNI INTRODUCTIVE

PROF. DR. ANCA BUZOIANU

Disciplina Farmacologie Clinica
 Dr. Claudia
Militaru

Dr. Corina Bocsan

Dr. Major Zoltan

Colectivul nostru
Dr. Andreea Boca Dr. Sebastian Armean
Dr. Stefan Vesa
Tematica cursurilor
 Studii clinice. Farmacologie geriatrica, pediatrica, sarcina si
lactatie
 Tratamentul bolii ulceroase
 Intestin. Antiemetice. Prokinetice. Laxative, purgative,
antispastice intestinale, Substituentii secretiilor digestive,
enzime. Tratamentul BII
 Ficat - coleretice, colagoge, tratamentul colicilor biliare,
tratamentul hepatitelor virale
 Tratamentul obezitatii. Antidiabetice orale
 Hipolipemiante
 Sange. Antianemice
 Hemostaza si tromboza
 Diuretice
Evaluarea
 Proba scrisa – 60%
 grila cu 50 intrebari
 2 subiecte redactionale scurte
 Proba practica – 30%
 Portofoliu studentului – 10%
 Introducere
 Farmacologia clinica – toate aspectele legate de studiul
medicamentelor la om
 Specialitate distincta – apare in contextul exploziei
informationale si a aparitiei de noi medicamente asociate
noilor nevoi medicale ale pacientului
 FC – disciplina situata in prima linie in descoperirea,
dezvoltarea, reglementarea si utilizarea eficienta si sigura a
medicatiei necesare pt preventia si tratamentul bolilor.
Obiectiv: optimizarea terapiei
farmacologice
 Farmacologia clinică - rol important în noua eră a
medicinii translaționale şi personalizate,
 Numărul medicamentelor introduse creşte rapid
 Adoptarea unor terapii personalizate pentru pacienți, cu
maximizarea şanselor de vindecare şi minimizarea
efectelor adverse.
Istoric... Premisele aparitiei FC
 Cazul Neisser – a determinat aparitia primelor
reglementari asupra cercetarii clinice in Europa, Prusia
1900 (injectarea de ser de la pacienti cu sifilis la pacienti
cu alte afectiuni in incercarea de a dezvolta un vaccin,
fara consimtamant)
 Aparitia FDA in 1906
 Sulfanilamida elixir (inf streptococice)– 107 decese 1937 –
impunerea aprobarii FDA pt orice medicament nou
 Razboiul mondial II – experimentele naziste si japoneze –
aparitia Codului de la Nurenberg adoptat de Natiunile
Unite in 1948
 Principiile de baza:
 Obtinerea consimtamantului
informat , voluntar
 Experimente pe animale obligatorii
inaintea testarii pe om
 Investigatorii – obligatoriu
personal medical
 Tragedia talidomidei – 1959
 Declaratia de la Helsinki 1964 –
baza pentru regulile de GCP de
astazi
 Conferinta Internationala de
Armonizare (ICH)
Introducerea unui medicament nou
 Idee sau ipoteza
 Design si sinteza unei noi
substante
 Studii pe animale
 Studii pe om – studii clinice
 Obtinerea autorizatiei de
punere pe piata
 Studii postmarketing –
siguranta si compararea cu
alte medicamente
Medicament nou
 Costuri mari – 500 mil $
 Proces de durata – 15 ani
 Studiile – pot esua chiar si in ultima etapa
 Dosarele de studiu – enorme, contin chiar si un
milion de pagini
 Pharmaceutical Product
Development
11-15 Ani > $800.000.000
Exploratory
Discovery Full Development
Development
Phase I Phase II Phase III

0 5 10 15

4 - 6 years 7 - 9 years 1 - 2 years

Data Protection

NB: Patent life 20 years – legal protection from someone copying novel chemical / products

Idea Drug
11 - 15 Years
10,000 5-1
Intrebari la care trebuie sa raspunda producatorii:
 Calitate – care sunt alternativele existente?
 Eficacitate – este noul medicament mai bun?
 Siguranta – este un medicament cu mai putine r.adv,
pretul crescut merita diferenta?
 Studii riguroase la animalele de laborator si la om
 Evaluare preclinica si clinica si urmarirea eficacitatii
si securitatii medicamentelor
 Reguli de buna practica – caracter obligatoriu,
standarde nationale si internationale
Medicamentul – un domeniu hiperreglementat
 La nivel naţional
 legi
 hotărâri de guvern
 ordine de ministru
 ghiduri

 La nivel internaţional
 organizaţii internaţionale regionale
 organizaţii internaţionale globale
Organizaţii internaţionale globale
ICH (International Conference of Harmonization)
UE
USA
Japonia

ICDRA (International Conference of Drug Regulatory

Authorities)
toate ţările membre OMS
 •Fabricarea
– good manufacturing
practice (GMP)

•Controlul de laborator
– good laboratory
practice (GLP)

•Evaluarea clinica– good

clinical practice (GCP)
Good Clinical Practices (GCP)

 Cel mai important şi complet set de reguli în studiile

clinice
 GCP este adoptat de ICH
 Ca memberu al ICH, UE a adoptat GCP-ul ICH ca GCP
al UE
 România a adoptat GCP-ul UE ca GCP al României.
Agentia Nationala a Medicamentului
(ANM)

 Institutie publica – politica statului in domeniul

calitatii medicamentelor si a altor produse de uz
uman
Criteriile dupa care evaluam un
medicament
1. Eficacitatea
2. Toxicitatea (r. adv.)
3. Adecvarea
4. Usurinta in utilizare
5. Experienta
6. Calitatea vietii
7. Costul
Metode de sinteza a medicamentelor
1. Modelarea moleculei
 utilizarea metodelor grafice tridimensionale computerizate
 adaugarea sau eliminarea unor proprietati ale
medicamentului (modificarea Fc, cresterea potentei,
modificarea interactiunilor)
 crearea unor compusi cu inalta selectivitate pentru tinta
terapeutica
Metode de sinteza a medicamentelor
2. Combinatii chimice
 Combinarea unor structuri chimice diferite (aminoacizi,
nucleotide, etc) – crearea unei arhive de posibile
combinatii
 Screening initial folosind un dispozitiv tip robot –
raspuns pozitiv
 Compusul - testat ulterior prin teste traditionale
 Manipularea compusului in vederea cresterii eficientei,
potentei si sigurantei
Metode de sinteza a medicamentelor
3. Biotehnologia
 Tinta medicamentelor – proteine (receptori, enzime)
 Tehnica ADN recombinat –permite clonarea genelor
umane in celule microbiene, mucegaiuri, rezultand
proteine care nu au putut fi sintetizate artificial
 Productia de hormoni, autacoizi, vaccinuri, interferoni
etc
 Animale transgenice – studiul unor boli sau pentru
analiza unor noi substante terapeutice
 Polymerase chain reaction (PCR) – alternativa in
vitro, metoda de amplificare genica
Metode de sinteza a medicamentelor

4. Sinteza de oligonucleotide
 Tinta – situsuri in secventa ADN-ului, a genelor sau a
ARN –ului mesager
 Inhiba sinteza unor proteine implicate in producerea
anumitor boli
 Tratamentul cancerului, infectiilor virale
 Nu afecteaza tesuturile sanatoase
Metode de sinteza a medicamentelor
5. Terapia genica
 Strategie prin care se administreaza un acid nucleic din
secventa ADN pentru a modifica repertoriul genetic in
scop terapeutic
 Fibroza chistica
 Problema administrarii
 Injectarea de AND pur
 ADN incorporat in genomul unui transportor – virus
 ADN incapsulat in lipozom
Metode de sinteza a medicamentelor
6. Imunofarmacologia
 Aprofundarea bazelor moleculare ale raspunsului imun
 Infectii, cancere, boli autoimune, transplant
 Procesele imune – tinte pentru interventiile terapeutice

7. Tomografia de emisie pozitronica – permite evaluarea

farmacocinetica si farmacodinamica non-invaziva in
regiuni inaccesibile (SNC)
Metode de sinteza a medicamentelor

 Descoperirea de noi molecule medicamentoase -

afacere cu beneficiu foarte mare, cu riscuri mari, care
necesita o abordare multidisciplinara (chimie, biologie,
farmacologie, stiinte clinice, toxicologie).
 In spatele fiecarui medicament de succes exista
echipe de profesionisti, care au stat in spatele drumului
sinuos al medicamentului de la idee si pana la patul
bolnavului
 Evaluarea preclinica a medicamentelor
 Teste calitative – decelarea actiunilor farmacodinamice de
interes
 Screening simplu – 1-2 teste simple care permit
descoperirea substantelor cu o anumita actiune
 Screening orb – baterii de teste simple care permit
definirea rapida si economica a profilului farmacologic
general al substantelor
 Screening programat – teste riguroase orientate spre
profilul farmacologic al substantei, poate include si
metode semi-cantitative
Evaluarea preclinica a medicamentelor
 Teste cantitative
– determinarea intensitatii si potentei
 Determina relatiile intre doza sau concentratia de
medicament si efectul farmacologic produs.

 Teste de toxicitate
– stabilirea toxicitatii acute, subacute si cronice (risc
teratogen, mutagen, cancerigen)
 Determinarea dozei letale
Evaluarea preclinica a medicamentelor
 Cercetari farmacocinetice orientative – absorbtie,
distributie, metabolizare si eliminare

 Documentatie toxicologica si farmacologica preclinica –

ANM
 Studiile preclinice – stau la baza protocolului de
cercetare la om
 Evaluarea clinica a medicamentelor

 Observatii clinice ocazionale – rezultate variabile, care

cer confirmare
 Evaluare stiintifica – prin studii clinice
 Prospective – evaluarea eficacitatii si sigurantei unui
medicament pe baza unui protocol prestabilit
 Retrospective – legatura intre un medicament si o
anumita reactie pe baza datelor consemnate in foi de
observatie
 STUDII CLINICE
 2 grupuri
 Voluntari sanatosi – siguranta si farmacocinetica
unor medicamente
 Pacienti voluntari – unele studii nu se pot efectua pe
voluntari sanatosi (Parkinson, boli infectioase)
 Studii
 Experimentale – interventie
 Observationale – studii epidemiologice
STUDII CLINICE
 Desfasurare dupa un anumit protocol in 4 faze
 Procesul – poate fi intrerupt la orice nivel din cauza
sigurantei reduse, a lipsei de eficacitate sau din
ratiuni comerciale
 Tipuri de studii
 Studii de farmacocinetica – studii de faza 1 si pentru
testarea unui produs similar de catre o alta companie
 Studiu de bioechivalenta – intre produse alternative
 Trialuri terapeutice – siguranta si eficacitatea unui
medicament nou sau deja cunoscut, in anumite conditii
clinice
 Studii pe grupuri populationale – varstnici, copii, gravide
 Studii pentru combinatii fixe
 Studii privind interactiuni medicamentoase
Evaluarea clinica a medicamentelor

 Documentatie pentru ANM

 Farmacologica
 Farmacodinamica – relatii doza-efect, doza eficace,
conditii de administrare, mecanism de actiune.
 Farmacocinetica – studii pe voluntari sanatosi si
pacienti privind absorbtia, distributia,
biotransformarea si eliminarea
 Interactiuni

 Terapeutica – studii deschise/controlate privind

eficacitatea si reactiile adverse.
De la Laborator la Pacient: Drumul Complex
al Cercetării – Dezvoltării Biofarmaceutice
Fazele evaluarii clinice
 3 faze – durata 6-8-10? ani
 Proceduri de urgenta – boli cu risc letal rapid, cancere
metastatice, etc
 Faza 1 – farmacologie clinica
 informatii – farmacodinamie, toxicologie si farmacocinetica
 date asupra eficacitatii si sigurantei medicamentului
 farmacolog clinician – sub supraveghere stricta
 nr. mic de persoane – 20-80, internate in 1-2 clinici
(voluntari sanatosi)
 studii deschise sau controlate
 se folosesc doze crescande, doze unice, doze multiple
 Faza 2
 Primele incercari terapeutice – faza terapeutica
exploratorie
 Explorarea initiala a eficacitatii terapeutice pentru indicatia
data
 Stabilirea dozei si a regimului terapeutic
 50 - cateva sute de pacienti cu afectiunea potrivita pentru
efectul terapeutic al substantei cercetate
 Studiu controlat
 Farmacolog clinician si medici de specialitate
 Atenta monitorizare a pacientilor
 Faza 3
 Evaluare terapeutica extensiva sau de confirmare
terapeutica
 Pentru autorizarea medicamentului
 Precizarea reactiilor adverse si stabilirea raportului risc –
beneficiu
 Relatiile doza efect
 300 - cateva mii de pacienti, internati sau in ambulator
 Studii controlate si studii simple, ample
 Specialisti clinicieni
 Studiu clinic controlat
 Studiu prospectiv, randomizat
 Se compara un grup experimental si un grup martor (tratat
cu un medicament de referinta sau cu placebo)
 Diferenta intre doua tratamente sau asociatia intre 2
variabile
 Indici cuantificabili
 Persoanele selectionate - criterii de includere si criterii de
excludere
 Investigarea eficacitatii si sigurantei unui medicament
 Colectiv – farmacolog clinician, clinician de specialitate,
statistician
 Studiu clinic controlat – elemente de protocol
 Tipul studiului – prospectiv, randomizat, comparatie cu un
placebo sau un medicament de referinta, deschis sau orb
(simplu sau dublu orb)
 Selectionarea bolnavilor – criterii de includere si excludere
 Repartizarea – loturi comparative, perechi potrivite,
incrucisarea, studiu secvential
 Indici folositi – subiectivi si obiectivi, masurare, cuantificare
 Modul de inregistrare si raportare a rezultatelor – fise tip de
raportare
 Prelucrare statistica – semnificatie statistica
 Extrapolarea rezultatelor la populatii mai largi
 Studiu clinic controlat – elemente de protocol
 Studiu deschis – bolnavii si medicul cunosc medicamentele
 Studiu simplu orb – medicul cunoaste identitatea
medicamentului
 Studiu dublu orb – nici bolnavii si nici medicul nu cunoaste
identitatea medicamentului care este administrat de
farmacolog
 Distribuirea uniforma a pacientilor – prin randomizare
inainte de inceperea tratamentului prin tragere la sorti
 Studii controlate multicentrice
Buna practica clinica - GCP
 Reglementari standard privind pregatirea si
concretizarea studiilor clinice
 stabilite la nivel national sau european
Organizarea si efectuarea studiului clinic
 Sponsor – institutia care isi asuma responsabilitatea
initierii, conducerii si finantarii studiului
 Monitor – persoana desemnata de sponsor pentru
controlul bunei desfasurari a studiului
 Investigatorul – realizarea practica a studiului
 Investigator principal si investigator coordonator
 Conditii etice
 Consimtamant informat, scris al participantilor
 Organizarea si desfasurarea studiilor clinice – aprobata de
comisia de etica
 Comisie Nationala si Comisii institutionale
 Investigatorul are obligatia sa solicite aprobarea comisiei
 nationale - studii efectuate inainte de autorizarea de
punere pe piata a medicamentelor sau pentru modificari
de doza, cale de administrare, indicatii
 institutionale – studii dupa avizare
 Codul de la Nurenberg – consimtamant si lipsa de
nocivitate
 Declaratia de la Helsinki – prevederi cu caracter etic privind
cercetarea biomedicala
CONSIMŢĂMÂNTUL INFORMAT
Pacientii - informaţi în mod adecvat asupra:
 obiectivelor
 metodelor
 finanţării
 conflictelor de interese eventuale
 apartenenţei investigatorului la una sau mai multe
instituţii
 beneficiilor aşteptate şi riscurilor potenţiale
 constrângerilor care ar putea rezulta
CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI
 Exprimat în cunoştinţă de cauză
 Decizie scrisă, datată şi semnată de pacient
 Luată de bună voie
 Necesită - primirea tuturor informaţiilor despre: natura,
semnificaţia, consecinţele şi riscurile posibile, privind
participarea la un studiu clinic
 Persoana trebuie sa fie capabilă să îşi dea
consimţământul
 Dacă nu este în măsură să o facă – reprezentantul
legal
DISCUŢIA ŞI FORMULARUL SCRIS
Obligatoriu cuprind explicarea:
 studiul constituie o cercetare
 obiectivul studiului
 tratamentul administrat
 procedurile care trebuie respectate inclusiv cele
invazive
DISCUŢIA ŞI FORMULARUL SCRIS
 responsabilităţile subiectului
 aspectele experimentale ale studiului
 riscurile previzibile pentru subiecţi, inclusiv pt embrion,
nou-născut
 beneficiile prevăzute (atenţionat subiectul dacă nu sunt
beneficii)
 alternativele de proceduri care pot fi folosite de către
subiecţi
CONFIDENŢIALITATEA
INFORMAŢIILOR

 Persoanele incluse în studiile clinice - garanţii

asigurate împotriva tuturor riscurilor de divulgare o
oricăror informaţii care le privesc.

 Studiile clinice - să asigure confidenţialitatea

informaţiilor privind datele clinice ale bolnavilor.
Studiu clinic de faza IV
 Dupa autorizarea de punere pe piata
 Se refera la indicatia aprobata
 Urmareste eficacitatea, definirea dozelor, siguranta
tratamentului
 Aprobarea comisiei de etica institutionala
 Pentru studii multicentrice – aprobarea comisiei
nationale
Cercetare de tip epidemiologic
 Dupa autorizarea medicamentelor
 Descrierea populatiei care utilizeaza medicamentul,
modul in care este folosit, pentru studii de
farmacoeconomie
 Studii tip cohorta – caracter prospectiv, numar mare
de persoane si durata lunga
 Studii caz control – retrospective, transversale sau
studii de prevalenta, numar mic de persoane,
raspuns rapid la problema
 Medici specialisti practicieni si un comitet de
coordonare
Farmacovigilenta
 Identificarea si raspunsul la problemele legate de
siguranta administrarii medicamentelor
 Identificarea reactiilor adverse in populatie
 Raportare voluntara – medici, asistenti medicali
 Formulare speciale de raportare – departament al ANM
 Aprox. 10% din reactiile adverse severe sunt raportate in
acest mod
 Nu se poate stabili incidenta unor reactii adverse
Agenţia Naţională a Medicamentului Această fişă nu este o simplă hârtie. Aceasta ar putea salva vieţi.
Tel.: 3171101
Fax: 3163497 Vă rugăm completaţi spaţiul din chenar cu informaţii cât mai complete

FIŞĂ PENTRU RAPORTAREA SPONTANĂ A REACŢIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE

Confidenţial

Iniţiale pacient/ Bifaţi caracteristica adecvată

Nr. F.O./Reg. cons.: Sex: Vârstă: Data naşterii: Data apariţiei reacţiei: Durata: dacă este cazul:
Reacţia adversă a determinat:
Descrierea reacţiei adverse suspectate: ? Decesul pacientului
? Punerea în pericol a vieţii
pacientului
? Spitalizarea/Prelungirea
spitalizării
? Handicap/incapacitate
importante sau durabile
? Anomalie/malformaţie
congenitală

Medicamentul(ele) suspectat(e) (inclusiv vaccinuri) (denumire comercială, producător):

Doza zilnică: Calea de administrare:

Lot (pt. vaccin):

Seria (pt. medicament):
Data începerii administrării: Data opririi administrării:

Pentru ce a/au fost indicat/indicate medicamentul/medicamentulele suspectat/suspectate:

Alte medicamente(şi automedicaţie): Doza zilnică: Cale de adm.: De la /Până la : Pentru ce a fost indicat:

Tratamentul reacţiei adverse:

Recuperare după reacţia adversă? Completă :

Da Nu Da Nu Comentaţi:

Sechele:
Da Nu Comentaţi:

S-a întrerupt administrarea medicamentului suspectat? Cum a evoluat reacţia adversă suspectată ?
Da Nu S-a redus doza? Comentaţi:

Reluarea administrării medicamentului suspectat:

Da Nu Comentaţi:

Alte comentarii (antecedente relevante, alergii, dacă pacientul a mai utilizat în antecedente medicamentul suspectat ):

Completat de:………………….………………… Adresa unităţii sanitare:……………………………….

Specialitatea:……………………………..….…. ………………………………………….………………….
Telefon:………..………………………….…..…. ……………..………….……………………………………
Data:………………………………………….…... ……………………..……………………………………….
Semnătura şi parafa:……………………….….
Farmacovigilenta
 Monitorizarea prescriptiilor medicale
 Centralizarea datelor si trimiterea unor chestionare
catre medicii care au prescris medicamentul pentru
raportarea oricaror evenimente
 Corelarea datelor de la medici, fise de observatie,
certificate de deces
 Utilizare in special pentru medicamentele cu larga
prescriere
Farmacovigilenta
 Centralizarea datelor medicale – sistem unic informatic
 Statistica populationala – crearea unor registre unice
(registru de cancer, registru defectelor la nastere)
 Pentru evenimente adverse frecvente
 Daca se suspicioneaza un anumit efect advers – studiu
observational tip cohorta sau caz-control
Metode farmacoepidemiologice pentru
studii postautorizare a medicamentelor

 Registrele
 Supravegherea activa
 Studii observationale
Dilema medicului practician....

Cum alegem un
medicament
dintre cele
multe
disponibile?
 Utilizarea medicamentelor pe baza de
dovezi – utilizarea rationala
“Cel mai mare pacat impotriva mintii umane este sa
crezi fara dovezi” - Thomas Huxley – biolog englez
1825-1875
 Pasii esentiali pentru aplicarea in
practica a medicinii bazate pe dovezi
EBM (evidence- based medicine)

1.Formularea intrebarii clinice

2.Adunarea dovezilor relevante pentru raspunsul la
intrebarea respectiva
3.Evaluarea si sinteza dovezilor
4.Integrarea dovezilor cu experienta clinica proprie si
caracteristicile pacientului
Adunarea dovezilor relevante

 Odata pusa intrebarea – in cautarea raspunsului – primii

pasi: adunarea dovezilor relevante, de calitate,
 Dovezi primare : studii individuale care aduc informatii
despre o anumita problema
 Dovezi secundare: meta analize, recenzii
sistematizate, ghiduri terapeutice
 Consultarea bazelor de date on-line
 Medline
 Embase
 Current contents etc
 Evaluarea calitatii studiilor originale
7 intrebari pe care trebuie sa le punem cand evaluam
calitatea unui studiu terapeutic
1. Care au fost obiectivele studiului?
2. Care a fost designul studiului
3. Care au fost rezultatele urmarite si cum au fost masurate?
4. Ce interventii sau terapii au fost studiate?
5. Exista potentiali factori de confuzie?
6. Care au fost criteriile de selectare a populatie studiate?
7. Sunt rezultatele semnificative din punct de vedere clinic?
Ierarhizarea design-urilor studiilor clinice
puternic
 Studii controlate randomizate
 Studii controlate nerandomizate
 Studii cohorta prospective
 Studii cohorta retrospective
 Studii caz – control
 Studii de caz- (case series )

slab