GU Gene umane Conf. Sv.

Capcelea

Gena PAH (12q23.2)

Gena PAH codifică pentru sinteza enzimei fenilalanină hidroxilază. Această enzimă este
responsabilă pentru primul pas în procesarea fenilalaninei, un aminoacid obținut din alimente.
Fenilalanina hidroxilază este responsabilă pentru conversia fenilalaninei în alt aminoacid,
tirozina. Tirozina este utilizată pentru a face mai multe tipuri de hormoni, neurotransmițători și
melanină. Peste 500 de mutații ale genei PAH au fost identificate la persoanele cu fenilcetonurie
(PKU). Majoritatea acestor mutații missense schimbă un singur aminoacidi în fenilalanina
hidroxilază. De exemplu, cea mai frecventă mutație în multe populații înlocuiește aminoacidul
arginină cu aminoacidul triptofan la poziția 408 (scrisă sub forma Arg408Trp sau R408W).

Unele mutații frecvente în gena PAH

Consecințe la
cDNA – mutația la nivel de ADN codant Cazuri in PAHdb
nivel de proteină
c.1222C>T (secvența codantă, in poziția 1222 substituția C cu T) p.Arg408Trp 6.7%
c.1066-11G>A (IVS10-11G>A) (defect de splicing)
5.3%
(intronul 10 - IVS10, in situsul acceptor, poziția -11 substituția G cu A)
c.194T>C p.Ile65Thr 4.1%
c.782G>A p.Arg261Gln 3.6%
c.842C>T p.Pro281Leu 2.9%
c.1315+1G>A (IVS12+1G>A) (defect de splicing)
2.8%
(intronul 12 - IVS12, in situsul donor, poziția +1 substituția G cu A)
c.473G>A p.Arg158Gln 2.7%
Mutațiile PAH reduc activitatea fenilalaninei hidroxilazei, împiedicând-o să prelucreze
eficient fenilalanina. Drept urmare, acest aminoacid (Phe) poate crește până la niveluri toxice în
sânge și alte țesuturi. Deoarece celulele nervoase din creier sunt deosebit de sensibile la nivelurile
de fenilalanină, cantități excesive din această substanță pot provoca leziuni ale creierului.

PKU clasică, cea mai severă formă a tulburării, apare atunci când activitatea de
fenilalanină hidroxilază este grav redusă sau absentă. Mutațiile genei PAH care permit enzimei
să păstreze o anumită activitate duc la versiuni mai blânde ale acestei afecțiuni.
Semnele și simptomele PKU variază de la ușor la sever. Cea mai severă formă a acestei
afecțiuni este cunoscută sub numele de PKU clasic. Bebelușii cu PKU clasic par normali până la
vârsta de câteva luni. Fără tratament, acești copii dezvoltă un handicap intelectual permanent.
Sunt frecvente convulsiile, dezvoltarea întârziată, problemele de comportament și tulburările
psihiatrice. Persoanele netratate pot avea un miros musculos sau asemănător unui șoarece, ca
efect secundar al excesului de fenilalanină din organism. Copiii cu PKU clasică tind să aibă
pielea și părul mai deschis decât membrii familiei neafectați și, de asemenea, sunt susceptibili să
aibă tulburări ale pielii, cum ar fi eczema.

Formele mai puțin severe ale acestei afecțiuni, uneori numite varianta PKU și
hiperfenilalaninemia non-PKU, au un risc mai mic de leziuni cerebrale. Este posibil ca
persoanele cu cazuri foarte ușoare să nu necesite tratament cu o dietă cu fenilalanină scăzută.

PKU este moștenită într-un model recesiv autosomal, ceea ce înseamnă că ambele copii
ale genei din fiecare celulă au mutații. Părinții unui individ cu o afecțiune recesivă autosomală
poartă fiecare o copie a genei mutate, dar de obicei nu prezintă semne și simptome ale afecțiunii.
 Gena FBN1 (15q21.1)
Gena FBN1 codifică proteina fibrilina-1. Această proteină este transportată din celule în matricea
extracelulară, care este o rețea complexă de proteine și alte molecule care se formează în spațiile dintre
celule. În această matrice, moleculele fibrilinei-1 se leagă între ele și de alte proteine (ex.: fibrilina-2,
produsul genei FBN2) pentru a forma microfibrile. Microfibrilele formează fibre elastice, care permit
pielii, ligamentelor și vaselor de sânge elasticitate. Microfibrilele oferă, de asemenea, suport țesuturilor
mai rigide, cum ar fi oasele și țesuturile care susțin nervii, mușchii și lentilele ochilor.
Microfibrilele stochează factorul de creștere TGF-β, un factor de creștere critic. TGF-β contribuie la
controlul creșterii și proliferării celulelor, diferențierii, migrării și apoptozei celulelor. Microfibrilele ajută la
reglarea disponibilității TGF-β, care este inactivată atunci când este stocată în microfibrilele și este
activată atunci când este eliberată.
Cercetătorii au identificat peste 1.300 de mutații ale genei FBN1 care provoacă sindromul Marfan,
o afecțiune care afectează țesutul conjunctiv. Majoritatea mutațiilor care provoacă sindromul Marfan
schimbă un singur aminoacid în proteina fibrilină-1. Restul mutațiilor genei FBN1 au ca rezultat o
proteină anormală de fibrilină-1 care nu poate funcționa corect. Mutațiile genei FBN1 care determină
sindromul Marfan reduc cantitatea de fibrilină-1 produsă de celulă, modifică structura sau stabilitatea
fibrilinei-1 sau afectează transportul fibrilinei-1 din celulă. Aceste mutații duc la o reducere severă a
cantității de fibrilină- 1 disponibilă pentru formarea microfibrilelor. Fără suficientă microfibrilă, excesul
de factori de creștere a TGF-β este activat și elasticitatea în multe țesuturi este scăzută, ceea ce
duce la supraaglomerarea și instabilitatea țesuturilor și la semnele și simptomele sindromului Marfan.
Sindromul Marfan este o afecțiune care afectează țesutul conjunctiv în multe părți ale corpului
precum oasele, ligamentele, mușchii, vasele de sânge și valvele inimii. Semnele și simptomele sindromului
Marfan variază foarte mult în severitate, momentul debutului și rata progresiei. Cele două trăsături
principale ale sindromului Marfan sunt problemele de vedere cauzate de o lentilă dislocată (ectopia lentis)
într-unul sau ambii ochi și defecte ale aortei - anevrismul și disecția aortică pot pune viața în pericol. Multe
persoane cu sindrom Marfan au probleme cardiace suplimentare, prolapsul valvei mitrale sau regurgitarea
valvei aortice. Indivizii cu sindrom Marfan sunt de obicei înalți și subțiri, au degetele și degetele alungite
(arachnodactyly), articulații libere și au un braț care depășește înălțimea corpului. Alte caracteristici
comune includ o față lungă și îngustă, dinți aglomerați, o curbură anormală a coloanei vertebrale (scolioză
sau cifoză), vergeturi (striații) care nu au legătură cu creșterea sau pierderea în greutate și fie un piept
scufundat (pectus excavatum), fie o proeminentă piept (pectus carinatum).

Caracteristicile sindromului Marfan pot deveni aparente oricând între copilărie și vârstă adultă. În
funcție de debutul și severitatea semnelor și simptomelor, sindromul Marfan poate fi fatal la începutul
vieții; cu toate acestea, cu un tratament adecvat, multe persoane afectate au trai de viață normale.
Această afecțiune este moștenită într-un model dominant autosomal, ceea ce înseamnă că o copie
a genei modificate din fiecare celulă este suficientă pentru a provoca tulburarea. Cel puțin 25 % din
cazurile de sindrom Marfan rezultă dintr-o mutație de novo a genei FBN1. Aceste cazuri apar la persoane
fără istoric de tulburare în familia lor.
 Gena F8 (Xq28)
Gena F8 codifică proteina factorul de coagulare VIII. (Factorii de coagulare sunt un grup
de proteine înrudite care sunt esențiale pentru formarea cheagurilor de sânge. După o accidentare,
cheagurile protejează corpul prin sigilarea vaselor de sânge deteriorate și prevenirea unor pierderi
de sânge).
Factorul VIII de coagulare este expresat în principal de celulele din ficat. Această
proteină circulă în fluxul sanguin sub formă inactivă, legată de o altă moleculă numită
factorul von Willebrand, până când apare o vătămare care traumează vasele de sânge. Ca
răspuns la accidentare, factorul VIII de coagulare este activat și se separă de factorul von
Willebrand. Proteina activă (factor de coagulare VIIIa) interacționează cu un alt factor de
coagulare - factor IX. Această interacțiune declanșează un lanț de reacții chimice suplimentare care
formează un cheag de sânge. Mutațiile genei F8 provoacă hemofilia A, cea mai frecventă formă a
acestei tulburări de coagulare. Au fost identificate peste 1.300 de mutații ale acestei gene. Unele
dintre aceste mutații perechi de baze unine în genă, în timp ce altele șterg sau introduc mai multe
perechi de baze. Cea mai frecventă mutație la persoanele cu hemofilie severă A este o inversare
ce implică un segment
mare al genei F8.
Mutațiile genei F8 conduc la producerea unei versiuni anormale a factorului VIII de
coagulare sau reduc cantitatea acestei proteine. Proteina modificată sau lipsă nu poate participa
eficient la procesul de coagulare a sângelui. Drept urmare, cheagurile de sânge nu se pot forma
corect ca răspuns la accidentare. Aceste probleme cu coagularea sângelui duc la sângerare
excesivă care poate fi dificil de controlat. Unele mutații, cum ar fi inversiunea mare descrisă mai
sus, elimină aproape complet activitatea factorului VIII de coagulare și rezultă în hemofilie
severă. Alte mutații reduc activitatea proteinei rezultând în hemofilie ușoară sau moderată.
Hemofilia A este moștenită într-un model recesiv X lincat. La bărbații (care au un singur
cromozom X), o copie modificată a genei în fiecare celulă este suficientă pentru a provoca
afecțiunea. La femei (care au doi cromozomi X), ar trebui să se producă o mutație în ambele
copii ale genei pentru a provoca tulburarea. Deoarece este puțin probabil ca femelele să aibă două
copii modificate ale acestei gene, este foarte rar ca femeile să aibă hemofilie. O caracteristică a
moștenirii legate de X este că tații nu pot transmite fiilor lor trăsături legate de X.
În moștenirea recesivă legată de X, o femeie cu o copie modificată a genei în fiecare celulă este
numită purtătoare. Femelele purtătoare au aproximativ jumătate din cantitatea obișnuită de factor
de coagulare VIII, care este în general suficient pentru coagularea normală a sângelui. Cu toate
acestea, aproximativ 10 la sută dintre femeile purtătoare au mai puțin de jumătate din cantitatea
normală a unuia dintre acești factori de coagulare; acești indivizi sunt expuși riscului de sângerare
anormală, în special după o accidentare, o intervenție chirurgicală sau o extracție a dinților.
 Gena F9 (Xq27.1)

Gena F9 codifică pentru proteina factorul de coagulare IX. Factorul IX de coagulare se

sintetizează în celulele ficatului. Această proteină circulă în fluxul sanguin în formă inactivă, ca
răspuns la accidentare, factorul IX de coagulare este activat de un alt factor de coagulare XIa.
Proteina activă IXa interacționează cu factorul VIII de coagulare și alte molecule itr-un lanț de
reacții chimice suplimentare.

Mutațiile genei F9 determină hemofilia B. Au fost identificate peste 900 de modificări ale
acestei gene. Cele mai frecvente mutații sunt substituțiile nucleotidice în genă. Un procent mic de
mutații șterge sau introduce mai multe perechi de baze sau rearanjează segmente de ADN în
genă. Mutațiile genei F9 conduc la producerea unei versiuni anormale a factorului IX de
coagulare sau reduc cantitatea acestei proteine. Mutatiile care elimina complet activitatea
factorului IX de coagulare au ca rezultat o hemofilie severa. Mutațiile care reduc, dar nu elimină
activitatea proteinei, provoacă de obicei hemofilie ușoară sau moderată.

Câteva mutații în apropierea secvenței genice F9 provoacă o formă neobișnuită de

hemofilie cunoscută sub numele de hemofilia B Leyden. Persoanele cu aceste mutații se nasc cu
un nivel foarte scăzut al factorului IX de coagulare funcțional, dar modificările hormonale
determină creșterea treptată a nivelului acestei proteine în timpul pubertății. Drept urmare, adulții
cu hemofilie B Leyden întâmpină rar episoade de sângerare anormală.

Hemofilia B se moștenește într-un model recesiv X-lincat.

 Gena ABL1 (9q34.12)

Gena ABL1 codifică pentru o proteină ABL1 ce funcționează ca o kinază, care este o
enzimă ce schimbă activitatea altor proteine prin adăugarea unui grup fosfat în poziții specifice.
În mod normal, kinasa ABL1 este inactivă și trebuie activată pentru a-și îndeplini funcțiile. ABL1
kinaza poate fi activată de un număr de declanșatori diferiți. Această diversitate permite ABL1 să
fie implicat într-o mare varietate de procese celulare, incluzând creșterea și proliferarea celulelor,
diferențierea și migrarea. Poate ajuta fie în supraviețuirea celulelor, fie în declanșarea apoptozei, în
funcție de condițiile celulare. ABL1 kinasa interacționează cu mai multe proteine ale
citoscheletului actinic. Aceste interacțiuni ajută la controlul migrației celulelor și la adeziunea
intercelulară, printre multe alte procese. ABL1 poate ajuta și la reglarea activității altor gene.
Gena ABL1 aparține unei clase de gene cunoscute sub numele de oncogene. Când sunt
mutați, oncogenele au potențialul de a provoca cancerul. O rearanjare genetică t (9; 22) care
implică gena ABL1 determină leucemia mieloidă cronică. Caracteristicile comune ale afecțiunii
includ oboseala excesivă (oboseală), febră, scădere în greutate și o splină mărită. t (9; 22)
fuzionează o parte a genei ABL1 din cromozomul 9 cu o parte a genei BCR din cromozomul 22,
creând o genă anormală de fuziune numită BCR-ABL1. Proteina produsă din gena anormală de
fuziune, numită BCR-ABL1, funcționează ca o kinază. Cu toate acestea, spre deosebire de kinasa
ABL1, nu necesită semnale în celulă pentru a o activa. Proteina BCR-ABL1 permanent activă
semnalează celulele să continue diviziunea anormală și le împiedică să se autodistrugă, ceea ce
duce la supraproducția celulelor anormale. Crs 22 anormal, care conține gena de fuziune BCR-
ABL1, este denumit în mod obișnuit cromozomul Philadelphia. Prezența cromozomului
Philadelphia oferă o țintă pentru terapiile moleculare.

Translocarea este dobândită pe parcursul vieții unei persoane și este prezentă numai în
celulele anormale ale sângelui. Acest tip de schimbare genetică, numită mutație somatică, nu este
moștenită.
 Gena CFTR (7q31.2)

Gena CFTR codifică pentru o proteină regulator de conductanță transmembranar al

fibrozei chistice. Această proteină funcționează ca un canal de Cl- pe membrana celulelor care
produc mucus, transpirație, salivă, lacrimi și enzime digestive. Transportul ionilor de clor ajută la
controlul mișcării apei în țesuturi, care este necesară pentru producerea de mucus subțire, care
curge liber, lubrifiază și protejează mucoasa căilor respiratorii, sistemul digestiv, sistemul
reproducător și alte organe și țesuturi.

Peste 1.000 de mutații ale genei CFTR au fost identificate la persoanele cu fibroză
chistică (mucoviscidoză). Majoritatea acestor mutații schimbă un singur aminoacid din proteina
CFTR (mutații missense) sau șterg o cantitate mică de ADN din gena CFTR (del nucleotidice).
Cea mai comună mutație, numită delta F508 (F508), este o deleție a unui aminoacid la poziția
508 în proteina CFTR. Canalul anormal rezultat se descompune la scurt timp după ce a fost
sintetizat, astfel încât nu ajunge niciodată la membrana celulară pentru a transporta ioni de
clorură.
Mutațiile cauzatoare de boli în gena CFTR modifică producția, structura sau stabilitatea
canalului clorurii. Toate aceste modificări împiedică funcționarea corectă a canalului, ceea ce
afectează transportul ionilor de clor și mișcarea apei în și în afara celulelor. Drept urmare, celulele
care tapetează căile de respiratorii ale plămânilor, pancreasului și altor organe produc mucus
anormal de vîscos și lipicios. Mucusul anormal obstructioneaza caile respiratorii si glandele, ceea
ce duce la semnele si simptomele caracteristice ale fibrozei chistice.

Cele mai frecvente semne și simptome ale CF includ

leziuni progresive ale sistemului respirator și probleme
cronice ale sistemului digestiv. Acest mucus anormal poate
înfunda căile respiratorii, ceea ce duce la probleme severe
cu respirația și infecțiile bacteriene din plămâni. Aceste infecții
provoacă tuse cronică, respirație șuierătoare și inflamație.
Majoritatea persoanelor cu fibroză chistică au, de
asemenea, probleme digestive. Unii bebeluși afectați au
meconiu ileus, un blocaj al intestinului care apare la scurt
timp după naștere. La persoanele cu fibroză chistică,
mucusul adesea dăunează pancreasului, afectând
capacitatea sa de a produce insulină și enzime digestive.
Problemele cu digestia pot duce la diaree,
malnutriție, creștere slabă și pierdere în greutate. În adolescență sau la vârsta adultă, un deficit de
insulină poate provoca diabet zaharat legat de fibroza chistică (CFRDM). Caracteristicile
tulburării și gravitatea acestora variază în rândul persoanelor afectate.
Fibroza chistică era considerată o boală fatală a copilăriei. Cu tratamente îmbunătățite și
modalități mai bune de a gestiona boala, multe persoane cu fibroză chistică trăiesc acum bine la
vârsta adultă. Adulții cu fibroză chistică prezintă probleme de sănătate care afectează sistemul
respirator, digestiv și reproductiv. Majoritatea bărbaților cu fibroză chistică au absența bilaterală
congenitală a vas deferens (CBAVD), o afecțiune în care tuburile care transportă spermatozoizi
(vas deferentele) sunt blocate de mucus și nu se dezvoltă corect. Bărbații cu CBAVD sunt
infertili, femeile cu fibroză chistică pot avea complicații în sarcină.
Fibroza chistică este moștenită într-un model recesiv autosomal, ceea ce înseamnă că
ambele copii ale genei din fiecare celulă au mutații. Părinții unui individ cu o afecțiune recesivă
autosomală poartă fiecare o copie a genei mutate, dar de obicei nu prezintă semne și simptome
ale afecțiunii.
 Gena COL1A1 (17q21.33)

Gena COL1A1 codifică lanțul pro-α1 (I) pentru proteina colagen de tip I. Colagenul - o
familie de proteine care întăresc și susțin multe țesuturi din corp, inclusiv cartilaj, os, tendon,
piele și sclera. Colagenul de tip I este cea mai abundentă formă de colagen din corpul uman.
Colagenul de tip I este compus din două lanțuri pro-α1 (I) și un lanț pro-α2 (I) (care este produsul
genei COL1A2).
Moleculele de procollagen cu trei catene sunt prelucrate de enzime într-o serie de etape în
interiorul și în afara celulei pentru a crea colagen matur. Moleculele de colagen se aranjează apoi
în fibrilele lungi și subțiri care formează interacțiuni stabile (legături încrucișate) între ele în
spațiile dintre celule. Legăturile încrucișate duc la formarea de fibre de colagen de tip I foarte
puternice

Osteogeneza imperfectă este cea mai frecventă tulburare cauzată de mutațiile genei COL1A1.
Persoanele cu această afecțiune au oase fragile, adesea la traume ușoare sau fără o cauză aparentă.
În plus, persoanele afectate pot avea o nuanță albastră sau gri a sclerei, statura joasă, pierderea
auzului, probleme respiratorii și dentinogeneză imperfectă. Au fost identificate sute de mutații ale
genelor COL1A1 care determină osteogeneza imperfecta. Majoritatea mutațiilor care sunt
responsabile de osteogeneza imperfecta de tip I, cea mai ușoară formă a acestei tulburări, reduc
producția de lanțuri pro-α1 (I). Cu mai puține lanțuri pro-α1 (I) disponibile, celulele pot face doar
jumătate din cantitatea normală de colagen de tip I.

Câteva tipuri de mutații ale genei COL1A1 determină forme mai severe de osteogeneza
imperfecta, inclusiv tipurile II, III și IV. Unele deleții nucleotidice din gena COL1A1, determină
un lanț pro-α1 (I) scurtat anormal. Alte modificări genetice modifică secvența aminoacizilor din
lanțul pro-α1 (I), de obicei înlocuind aminoacidul glicină cu un aminoacid diferit. În unele cazuri,
substituțiile de aminoacizi ce modifică capăt C-terminus interferează cu ansamblarea moleculelor
de colagen.

Mutațiile în gena COL1A1 sau COL1A2 determină osteogeneza imperfecta cu transmitere

autosomal dominantă, ceea ce înseamnă că o copie a genei modificate în fiecare celulă este
suficientă pentru a provoca afecțiunea. Multe persoane cu imperfecta de tip I sau tip IV de
osteogeneză moștenesc o mutație de la un părinte care are tulburarea. Majoritatea sugarilor cu
forme mai severe de osteogeneză imperfectă (cum ar fi tipul II și tipul III) nu au antecedente de
afecțiune în familia lor. La acești sugari, afecțiunea este cauzată de mutații de novo (sporadice) în
gena COL1A1 sau COL1A2.
 Gena COL4A5 (Xq22.3)
Gena COL4A5 codifică pentru lanțul alfa5 (IV) de colagen de tip IV, care este o proteină
flexibilă. Acest lanț se combină cu alte două tipuri de lanțuri alfa (IV) (lanțurile alfa3 și alfa4)
pentru a realiza o moleculă completă de colagen de tip IV., pentru a forma rețele de proteine
complexe ce alcătuiesc o mare parte din membranele bazale din rinichi, urechea internă și ochi.
Peste 400 de mutații ale genei COL4A5 s-au descoperit că provoacă sindromul Alport.
Majoritatea acestor mutații sunt missense (substituția unui singur aminoacid). Alte mutații ale
genei COL4A5 scad sever sau împiedică producerea de lanțuri alfa5 (IV). Drept urmare, există o
deficiență gravă colagen alfa 3-4-5 de tip IV în membranele bazale ale rinichilor, urechii interne
și ochiului.
Sindromul Alport este o afecțiune genetică caracterizată prin boli de rinichi, pierderea
auzului și anomalii ale ochilor. Persoanele cu sindrom Alport prezintă o pierdere progresivă a
funcției renale. Aproape toate persoanele afectate au sânge în urină (hematurie), ceea ce indică o
funcționare anormală a rinichilor. Persoanele cu sindrom Alport dezvoltă frecvent pierderea de
auz senzorială, care este cauzată de anomalii ale urechii interne, în timpul copilăriei târzii sau
adolescenței timpurii. Persoanele afectate pot avea, de asemenea, lentile cu formă
necorespunzătoare la nivelul ochilor (lenticonus anterior) și colorarea anormală a retinei. Aceste
anomalii ale ochilor duc rareori la pierderea vederii.
Sindromul Alport poate avea modele de moștenire diferite.
Aproximativ 80% din cazuri sunt cauzate de mutații ale genei COL4A5 și sunt moștenite
dominant X-lincat.
În aproximativ 15 % din cazuri, sindromul Alport rezultă din mutații în ambele copii ale genei COL4A3 sau
COL4A4 și este moștenit într-un model recesiv autosomal.
În aproximativ 5% din cazuri Sindromul Alport are moștenire autosomală dominantă. Persoanele cu această
formă de sindrom Alport au o mutație fie în gena COL4A3, fie în COL4A4 din fiecare celulă.
 Gena TP53 (17p13.1)

”Gardianul genomului”

Gena TP53 codifica pentru o proteină numită proteină tumorală p53 (sau p53). Această
proteină acționează ca un supresor tumoral, ceea ce înseamnă că reglează diviziunea celulară prin
păstrarea celulelor de la creștere și divizare (proliferare) prea rapid sau într-un mod necontrolat.
Proteina p53 este localizată în nucleul celulelor din întregul corp, unde se atașează direct de
ADN. Când ADN-ul dintr-o celulă devine deteriorat de agenți cum ar fi substanțele chimice
toxice, radiațiile sau razele ultraviolete (UV), această proteină joacă un rol esențial în
determinarea dacă ADN-ul va fi reparat sau dacă celula deteriorată se va autodistruge (suferă
apoptoza). Dacă ADN- ul poate fi reparat, p53 activează alte gene pentru a remedia daunele.
Dacă ADN-ul nu poate fi reparat, această proteină împiedică celula să se dividă și o semnalează
să sufere apoptoză. Prin oprirea divizării celulelor cu ADN mutat sau deteriorat, p53 ajută la
prevenirea dezvoltării tumorilor.

Deși mutațiile somatice din gena TP53 se găsesc în multe tipuri de cancer, sindromul Li-
Fraumeni pare a fi singurul sindrom de cancer asociat cu mutațiile moștenite ale acestei gene.
Această afecțiune crește mult riscul de a dezvolta mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de
sân; cancer osos; și cancerele de țesuturi moi (cum ar fi mușchiul) numite sarcoame de țesuturi
moi, în special la copii și adulți tineri. Cel puțin 140 de mutații diferite în gena TP53 au fost
identificate la indivizii cu sindrom Li-Fraumeni.

Multe dintre mutațiile asociate cu sindromul Li-Fraumeni modifică un singur aminoacid în

domeniul proteinei p53 care se leagă de ADN. Alte mutații deletează secvențe nucleotidice din
genă și au ca rezultat o proteină p53 modificată care nu poate regla în mod eficient proliferarea
celulară și nu este în măsură să declanșeze apoptoza în celule cu ADN-ul mutat sau deteriorat. Ca
urmare, deteriorarea ADN-ului se poate acumula în celule. Astfel de celule pot continua să se
dividă într-un mod necontrolat, ceea ce duce la dezvoltarea tumorilor.

Cancerile asociate cel mai adesea cu sindromul Li-Fraumeni includ cancerul de sân, o formă de
cancer osos numit osteosarcom și cancerele de țesuturi moi (cum ar fi mușchiul) numite sarcoame
ale țesuturilor moi. Alte tipuri de cancer frecvent întâlnite în acest sindrom includ tumori
cerebrale, leucemi) și un cancer numit carcinom adrenocortical care afectează stratul exterior al
glandelor suprarenale. Mai multe alte tipuri de cancer apar și mai frecvent la persoanele cu
sindrom Li- Fraumeni.

Sindromul Li-Fraumeni este moștenit într-un model dominant autosomal, ceea ce înseamnă că o
copie a genei modificate în fiecare celulă este suficientă pentru a crește riscul de dezvoltare a
cancerului. Majoritatea persoanelor cu sindrom Li-Fraumeni mostenesc o copie modificata a
genei de la un parinte afectat. În 7 până la 20 % din cazuri, însă, gena modificată este rezultatul
unei noi mutații a genei care a apărut în timpul formării celulelor reproducătoare sau foarte
devreme la dezvoltare.

Pentru ca un cancer să se dezvolte în sindromul Li-Fraumeni, o mutație care implică cealaltă

copie a genei TP53 trebuie să apară în celulele corpului în timpul vieții unei persoane. Celulele
cu două copii modificate ale acestei gene nu fac proteine TP53 funcționale, ceea ce permite
dezvoltarea tumorilor. Aproape toți cei care moștenesc o mutație a genei TP53 vor dobândi în
cele din urmă o mutație în a doua copie a genei în unele celule. A doua mutație apare adesea în
celulele din sânul, oasele sau țesutul muscular, ducând de obicei la tumorile comune în sindromul
Li-Fraumeni.
 Gena HBA (16p13.3)

Gena HBA1 codifică pentru proteina alfa-globină. Această proteină este, de asemenea,
produsă dintr-o genă aproape identică numită HBA2. Aceste două gene sunt localizate într-un
haplotip pe crs 16 - locusul alfa-globinei.

Alfa-globina este componentă a hemoglobinei, care este proteina din eritrocite care
transportă oxigenul către celule și țesuturi din întregul corp. Hemoglobina este formată din patru
subunități: două subunități de alfa-globină și două subunități de beta- globină. Alfa-globina este o
componentă a atât a hemoglobinei fetale, care este activă numai înainte de naștere și în perioada
nou-născutului, precum și a hemoglobinei adulte, care este activă tot restul vieții.

Fiecare din cele patru subunități proteice ale hemoglobinei poartă o moleculă de hem -
necesare pentru a fixa oxigenul în plămâni și să-l livreze în țesuturile organismului. O proteină
completă de hemoglobină este capabilă să transporte patru molecule de oxigen simultan.
Deleția genelor HBA1 și / sau HBA2 este cea mai frecventă cauză de alfa-talasemie.
Rareori, mutațiile din aceste gene sau în apropierea lor pot fi, de asemenea, responsabile pentru
boală. Semnele și simptomele alfa-talasemiei tind să fie mai severe atunci când boala rezultă din
mutații ale genelor alfa-globină decât atunci când este cauzată de deleția acestor gene.

Oamenii au două copii ale genei HBA1 și două copii ale genei HBA2 în fiecare celulă.
Pentru fiecare genă, o alelă este moștenită de la tatăl unei persoane, iar cealaltă este moștenită de
la mama unei persoane. Drept urmare, există patru alele care produc alfa-globină. Diferitele
tipuri de alfa-talasemie rezultă din pierderea unora sau a tuturor acestor alele.

Sindromul Hb Bart, cea mai severă formă de talasemie alfa, rezultă din pierderea tuturor
celor patru alele alfa-globine. Această afecțiune se caracterizează printr-o acumulare de exces de
lichid în organism înainte de naștere (hidrops fetalis), anemie și un ficat și splină mărită
(hepatosplenomegalie).

Boala HbH, care este mai ușoară, este cauzată de pierderea a trei din cele patru alele alfa-
globină. Boala HbH se caracterizează prin anemie ușoară până la moderată, hepatosplenomegalie
și îngălbenire a ochilor și a pielii (icter).

În sindromul Hb Bart și în boala HbH, un deficit de alfa-globină împiedică celulele să

facă hemoglobină normală. În schimb, celulele produc forme anormale de hemoglobină numită
hemoglobină Bart (Hb Bart) sau hemoglobină H (HbH). Aceste molecule anormale de
hemoglobină nu pot transporta eficient oxigenul în țesuturile corpului. Persoanele cu alfa-
talasemie pot avea eritrocite neobișnuit de mici, de culoare roșie pal și anemie ușoară. Moștenirea
de alfa-talasemie este recesiv autosomală.
 Gena HBB (11p15.4)
Gena HBB codifică pentru proteina beta-globina. Beta-globina este o componentă a
hemoglobinei eritrocitare.
Anemia S cu eritrocite în formă de seceră, este cauzată de o mutație particulară a genei
HBB. Această mutație are ca rezultat producerea unei versiuni anormale de beta-globină numită
hemoglobină S sau HbS. Mutația modifică un singur aminoacid în beta-globină, Glu6Val sau
E6V. Înlocuirea acidului glutamic cu valina face ca subunitățile S anormale ale hemoglobinei să
formeze molecule lungi și rigide care determina forma de secera (semiluna) a eritrocitelor.
Celulele în formă de secera mor prematur, ceea ce poate duce la un deficit de eritrocite (anemie).
Celulele în formă de secera sunt rigide și pot bloca vasele mici de sânge, provocând dureri severe
și leziuni ale organelor.

Mutațiile genei HBB pot provoca, de asemenea, alte anomalii ale beta-globinei, ceea ce
duce la alte tipuri de boli ale celulelor secera. Aceste forme anormale de beta-globină sunt
deseori desemnate cu literele alfabetului sau uneori cu un nume.
În boala cu hemoglobină SC (HbSC), subunitățile beta-globinei sunt înlocuite de
hemoglobina S și hemoglobina C. Rezultă hemoglobina C când Glu6Lys sau E6K. Severitatea
bolii SC cu hemoglobină este variabilă, dar poate fi la fel de severă ca anemia cu HbS.
Hemoglobina E (HbE) este cauzată când Glu26Lys sau E26K. În unele cazuri, mutația
hemoglobinei E este prezentă cu Hb S. În aceste cazuri, o persoană poate avea semne și
simptome mai severe asociate cu anemia HbS, cum ar fi episoade de durere, anemie și funcție
anormală a splinei.
Alte afecțiuni, cunoscute sub denumirea de HbSBetaThal, sunt cauzate atunci când apar
mutații care produc hemoglobină S și beta-talasemie. Mutațiile care combină HbS cu talasemia
beta-zero (B0) duc la boli severe, în timp ce boala cu HbS combinată cu talasemia beta-plus (B
+) este mai ușoară.
Anemia S este moștenită într-un model recesiv autosomal, ceea ce înseamnă că ambele
copii ale genei din fiecare celulă au mutații. Părinții unui individ cu o afecțiune recesivă
autosomală poartă fiecare o copie a genei mutate, dar de obicei nu prezintă semne și simptome
ale afecțiunii.
 Gena PKD1 (16p13.3) polycystin 1, transient receptor potential channel interacting
Gena PKD1 codifică pentru proteina polichistină-1. Această proteină este cea mai activă în
celulele renale înainte de naștere; mult mai puțină proteină se produce în rinichii adulți normali. Deși funcția
sa exactă nu este bine înțeleasă, polichistina-1 pare să interacționeze cu o proteină mai mică, oarecum
similară numită polichistină-2 (produsul genei PKD2, 4q22.1).
Polycystin-1 se localizează pe membrana celulară a celulelor renale, primește semnale care ajută
celula să răspundă la mediul său. Când o moleculă-semnal se leagă de polichistină-1 pe suprafața celulei,
proteina interacționează cu polichistina-2 pentru a declanșa o cascadă de reacții chimice în interiorul celulei.
Aceste reacții chimice instruiesc celula să sufere anumite modificări, cum ar fi diferențierea pentru a-și
asuma funcții specializate. Polycystin-1 și polycystin-2 funcționează probabil pentru a ajuta la reglarea
creșterii și diviziunii celulare (proliferare), mișcarea celulelor (migrație) și interacțiunile cu alte celule.
Interacțiunea polistiștinei-1 și a polichistinei-2 în tubulii renali promovează dezvoltarea normală și funcția
rinichilor.
Peste 250 de mutații ale genei PKD1 au fost identificate la persoanele cu boală polichistică renală.
Aceste mutații sunt responsabile pentru aproximativ 85 % din cazurile de boală polichistică renală
dominantă autosomală (ADPKD), care este cel mai frecvent tip de tulburare. Mutațiile din gena PKD1
includ delețiii sau inserții de perechi de baze și modificări ale uneia sau mai multor perechi de baze. Cele
mai multe mutații PKD1 determină producerea unei versiuni anormal de mică, nefuncțională a proteinei
polistiștină-1, ce perturbă funcția de semnalizare a proteinei în interiorul celulei și în cilii primari.
Ca urmare, celulele epiteliului tubulilor renali se divid anormal, ceea ce duce la formarea a numeroase
chisturi caracteristice bolii polichistice renale.

Boala polichistică a rinichilor este o afecțiune care afectează rinichii și alte organe. Chisturi pline
de lichid se dezvoltă în rinichi și interferează cu abilitatea lor de a filtra metaboliții din sânge. Creșterea
chisturilor determină mărirea rinichilor și poate duce la insuficiență renală. Chisturile se pot dezvolta și în
alte organe, în special în ficat.
Complicațiile frecvente ale bolii renale polichistice includ hipertensiunea arterială periculoasă,
dureri în spate, hematurie, infecții ale tractului urinar recurente, pietre la rinichi și anomalii ale valvelor
cardiace. În plus, persoanele cu boală renală polichistică au un risc crescut de apariție a unui anevrism
într- un vas de sânge mare - aortă sau în vasele de sânge de la baza creierului. Anevrismele pot pune viața
în pericol dacă se se rup.
Majoritatea cazurilor de boală polichistică a rinichilor au un model autosomal dominant de
moștenire. Persoanele cu această afecțiune se nasc cu o copie mutată a genei PKD1 sau PKD2 în fiecare
celulă. În aproximativ 90% din aceste cazuri, o persoană afectată moștenește mutația de la un părinte
afectat. Celelalte 10% din cazuri rezultă dintr-o mutație de novo.
Deși o copie modificată a unei gene în fiecare celulă este suficientă pentru a provoca tulburarea, o
mutație suplimentară în a doua copie a genei PKD1 sau PKD2 poate face ca chisturile să crească mai
repede și să crească severitatea bolii. Rata cu care chisturile se măresc și provoacă o pierdere a funcției
renale variază mult și poate fi influențată de mutații ale altor gene care nu au fost identificate.
Forma autosomală dominantă (uneori numită ADPKD) are semne și simptome care încep de
obicei la vârsta adultă, deși chisturile la nivelul rinichilor sunt adesea prezente de la naștere sau copilărie.
Boala renală polichistică dominantă autosomală poate fi împărțită în tipul 1 și tipul 2, în funcție de cauza
genetică
– mutații în gena PKD1 sau PKD2.
 Gena LDLR (19p13.2)

Gena LDLR codifică proteina receptor de lipoproteină cu densitate mică. Lipoproteine de

densitate mică (LDL) sunt purtătorii primari ai colesterolului în sânge obținut din alimentele care
provin de la animale.

Receptorii LDL de pe suprafața exterioară a multor tipuri de celule, recrutează LDL-uri

care circulă în fluxul sanguin și le transportă în celulă. Odată ajuns în celulă, LDL este
descompus pentru a elibera colesterolul. Colesterolul este apoi utilizat de celulă, depozitat sau
eliminat din organism.

Receptorii LDL un rol esențial în reglarea cantității de colesterol din sânge, sunt deosebit
de abundenti în ficat, care este organul responsabil pentru eliminarea majorității excesului de
colesterol din organism. Numărul receptorilor lipoproteinelor cu densitate scăzută de pe suprafața
celulelor hepatice determină cât de repede este eliminat colesterolul din fluxul sanguin.

Mutațiile genei LDLR provoacă o formă de hipercolesterolemie familială. Peste 2.000 de

mutații au fost identificate în această genă. Unele dintre aceste mutații reduc numărul de receptori
LDL, alte mutații perturbă capacitatea receptorului de a fixa LDL-urile din sânge. Ca urmare,
persoanele cu mutații ale genei LDLR au un nivel ridicat de colesterol din sânge. Pe măsură ce
excesul de colesterol circulă prin fluxul sanguin, acesta este depus anormal în țesuturi, cum ar fi
pielea, tendoanele și arterele coronariene. O acumulare de colesterol în pereții arterelor coronare
crește mult riscul unei persoane de a avea un atac de cord.

Majoritatea persoanelor cu hipercolesterolemie familială sunt heterozigote - moștenesc o

copie modificată a genei LDLR de la un părinte afectat și o copie normală a genei de la celălalt
părinte. Aceste cazuri sunt asociate cu un risc crescut de boli cardiace precoce, începând de
obicei la vîrsta de 40-50 de ani. Rar, o persoană cu hipercolesterolemie familială se naște cu două
copii mutate ale genei LDLR. Prezența a două mutații ale genelor LDLR – homozigoția -
determină o formă mai severă de hipercolesterolemie care apare de obicei în copilărie.

Hipercolesterolemia familială rezultată din mutații ale genei LDLR are un model
autosomal dominant de moștenire. Moștenirea dominantă autosomală înseamnă o copie a unei
gene modificate în fiecare celulă este suficientă pentru a provoca tulburarea. O persoană afectată
moștenește de obicei o copie modificată a genei de la un părinte afectat și o copie normală a genei
de la celălal
 DMD (Xp21.2-p21.1)

Gena DMD, cea mai mare genă umană cunoscută, codifică pentru proteina distrofina. Această
proteină este localizată în principal în celulele mușchilor scheletici și în mușchiului cardiac. Cantități mici
de distrofină sunt prezente în celulele nervoase din creier.
În mușchii scheletici și cardiaci, distrofina face parte dintr-
un un complex proteic care consolidează fibrele
musculare și le proteja de vătămări pe măsură ce mușchii
se contractă și se relaxează. Complexul de distrofină
acționează ca o ancoră, conectând citoscheletul cu
matricea extracelulară. Complexul de distrofină poate
juca, de asemenea, un rol în semnalizarea celulelor,
interacționând cu proteinele care trimit și primesc
semnale chimice. Se știe puțin despre funcția
distrofinei în celulele nervoase. Cercetările
sugerează că proteina este importantă pentru structura și
funcția normală a sinapselor.
Peste 2.000 de mutații ale genei DMD au fost
identificate la persoanele cu forme de distrofie musculară
Duchenne și Becker. Aceste afecțiuni apar aproape
exclusiv la bărbați și se caracterizează prin slăbiciune
musculară progresivă, atrofie musculară și o afecțiune
a inimii numită cardiomiopatie dilatativă. Majoritatea
mutațiilor care provoacă aceste afecțiuni reprezintă del nucleotidice, alte mutații duplică anormal o parte a
genei sau modifică un număr mic de nucleotide din genă.
Mutațiile care provoacă distrofia musculară Becker, care de obicei are caracteristici mai blânde și
apare la o vârstă mai târzie decât distrofia musculară Duchenne, duc de obicei la o versiune anormală a
distrofinei care păstrează o anumită funcție. Mutațiile care provoacă distrofia musculară mai severă
Duchenne împiedică de obicei producerea distrofinei funcționale.
Celulele musculare scheletice și cardiace fără suficientă distrofină funcțională sunt
deteriorate, slăbesc și mor în timp, determinând slăbiciunea musculară caracteristică și probleme cardiace
observate în distrofia musculară Duchenne și Becker.
Distrofia musculară Duchenne și Becker este moștenită într-un model recesiv X lincat. La bărbații
hemizigoți (care au un singur cromozom X), o copie modificată a genei în fiecare celulă este suficientă
pentru a provoca afecțiunea. La femei (care au doi cromozomi X), ar trebui să se producă o mutație în
ambele copii ale genei pentru a provoca tulburarea. Deoarece este puțin probabil ca femelele să aibă două
copii modificate ale acestei gene, bărbații sunt afectați de tulburări recesive legate de X, mult mai frecvent
decât femelele. O caracteristică a moștenirii legate de X este că tații nu pot transmite fiilor lor trăsături
legate de X.
Ocazional, însă, femeile care poartă o mutație a genei DMD pot avea slăbiciune musculară și crampe.
Aceste simptome sunt, de obicei, mai ușoare decât slăbiciunea musculară severă și atrofia observată la
bărbații afectați. Femeile care poartă o mutație a genei DMD prezintă, de asemenea, un risc crescut de a
dezvolta anomalii cardiace, inclusiv cardiomiopatie.
 Gena HD sau HTT (4p16.3) huntingtin
Gena HTT codifică proteina hunttin. Deși funcția exactă a acestei proteine nu este cunoscută, se
pare că joacă un rol important în celulele nervoase din creier și este esențială pentru dezvoltarea normală
înainte de naștere. Huntingtin se găsește în multe dintre țesuturile corpului, cu cele mai mari niveluri de
activitate în creier. În cadrul celulelor, această proteină poate fi implicată în semnalizarea chimică,
transportarea materialelor, atașarea la proteine și alte structuri și protejarea celulelor de apoptoză.
O regiune a genei HTT conține un segment de ADN o secventă repetată a trinucleotidelor CAG.
În mod normal, segmentul CAG se repetă de 10 până la 35 de ori în interiorul genei.
Mutația moștenită care cauzează boala Huntington este cunoscută sub numele de expansiune
a trinucleotidelor CAG. Persoanele cu boala Huntington au 36 până la mai mult de 120 de repetări CAG.
Persoanele cu 36 până la 39 de repetări CAG pot dezvolta sau nu semnele și simptomele bolii Huntington,
în timp ce persoanele cu 40 sau mai multe repetări dezvoltă aproape întotdeauna tulburarea.
Segmentul CAG extins duce la producerea unei versiuni anormal de lungi a proteinei hunttin.
Proteina alungită este clivată în fragmente mai mici, toxice, care se leagă și se acumulează în neuroni,
perturbând funcțiile normale ale acestor celule. Acest proces afectează în special regiunile creierului care
ajută la coordonarea mișcării și la controlul gândirii și emoțiilor (striatul și cortexul cerebral). Disfuncția și
moartea eventuală a neuronilor din aceste zone ale creierului stau la baza semnelor și simptomelor bolii
Huntington.
Pe măsură ce gena HTT modificată este transmisă de la o generație la alta, dimensiunea repetării
trinucleotidelor CAG crește adesea ca mărime. Un număr mai mare de repetări este de obicei asociat cu
un debut mai precoce al semnelor și simptomelor. Acest fenomen se numește anticipație. Persoanele cu
forma de debut la adulți a bolii Huntington (care apare la vârsta mijlocie de adult) au, de obicei, 40 - 50
CAG repetări în gena HTT, în timp ce persoanele cu forma mai puțin comună, minoră a tulburării (care
apare în copilărie sau adolescență) tind să aibă mai mult de 60 de repetări CAG.
Persoanele care au între 27 și 35 de repetări CAG în gena HTT nu dezvoltă boala Huntington, dar
riscă să aibă copii care vor dezvolta tulburarea. Pe măsură ce gena este transmisă de la părinte la copil,
numărul de repetării trinucleotidelor CAG se poate mări spre domeniul asociat bolii Huntington (36 de
repetări sau mai mult).

Boala Huntington cu debut adult, cea mai frecventă formă a acestei afecțiuni, apare de obicei la treizeci sau
patruzeci de ani. Semnele și simptomele timpurii pot include iritabilitate, depresie, mici mișcări involuntare, o
coordonare deficitară și probleme de învățare a informațiilor noi sau de a lua decizii. Multe persoane cu boala
Huntington dezvoltă mișcări involuntare, cunoscute sub numele de coreea. Pe măsură ce boala progresează, aceste
mișcări devin mai pronunțate. Persoanele afectate pot avea probleme cu mersul, vorbirea și înghițirea. De asemenea,
persoanele cu această tulburare suferă modificări ale personalității și o scădere a abilităților de gândire și raționament.
Persoanele cu forma de debut la adult a bolii Huntington trăiesc de obicei aproximativ 15-20 de ani de la începerea
semnelor și simptomelor.
O formă mai puțin obișnuită a bolii Huntington cunoscută sub numele de formă juvenilă începe în copilărie
sau adolescență. De asemenea, implică probleme de mișcare și schimbări mentale și emoționale. Semnele suplimentare ale
formei juvenile includ mișcări lente, oboseală, cădere frecventă, rigiditate, vorbire încețoșată și drool. Performanța
școlară scade pe măsură ce abilitățile de gândire și raționament devin afectate. Crizele apar la 30% la 50 la sută dintre
copiii cu această afecțiune. Boala Huntington juvenilă tinde să progreseze mai repede decât forma debutului la
adulți; persoanele afectate trăiesc, de obicei, între 10 și 15 ani după apariția semnelor și simptomelor.
Boala Huntington este o tulburare cerebrală progresivă care provoacă mișcări necontrolate, probleme
emoționale și pierderea capacității de gândire (cogniție). Această afecțiune este moștenită într-un model dominant
autosomal.
 Gena IGF2 (11p15.5)
insulin like growth factor 2
Gena IGF2 codifică o proteină numită factor de creștere asemănător insulinei. Această
proteină joacă un rol esențial în creștere și dezvoltare înainte de naștere. Studiile sugerează că
IGF2 promovează creșterea și divizarea (proliferarea) celulelor în multe țesuturi diferite. Deși gena
IGF2 este foarte activă în timpul dezvoltării fetale, este mult mai puțin activă după naștere.

Oamenii mostenesc o copie din majoritatea genelor de la mama lor si o copie de la tatal
lor. Ambele copii sunt de obicei active sau „activate”, în celule. Cu toate acestea, activitatea
genei IGF2 depinde de la ce părinte a fost moștenită. Doar copia moștenită de la tatăl unei
persoane (copia moștenită paternal) este activă; copia moștenită de la mamă (copia moștenită
matern) nu este activă. Această diferență specifică în activarea genelor dependentă de originea
parentală este cauzată de un fenomen numit amprentarea genomică.

IGF2 face parte dintr-un grup de gene de pe brațul scurt (p) al cromozomului 11 care suferă amprentare
genomică. O altă genă din acest cluster, H19, este implicată și în creștere și dezvoltare. O regiune din apropiere a
ADN-ului cunoscută sub numele de centru de imprimare 1 (IC1) sau regiunea metilată H19 (H19 DMR) controlează
amprentarea genomică specifică atât pentru genele IGF2 cât și pentru genele H19. Metilarea regiunei IC1, care apare
în timpul formării unui ovul sau a unui spermatozoid, este o modalitate de a marca sau „a ștampila” originea
parentală. Regiunea IC1 este în mod normal metilată numai pe copia moștenită patern a cromozomului 11.

Sindromul Beckwith-Wiedemann, o afecțiune Modificările în metilarea regiunii IC1 sunt, de

caracterizată prin supracreștere și alte semne și
simptome care afectează multe părți ale
corpului, poate rezulta din modificări care
afectează regiunea IC1. La unii oameni cu
această afecțiune, copia moștenită matern a
regiunii IC1 este metilată împreună cu copia
moștenită patern. Mai exact, metilarea
anormală a regiunii IC1 duce la creșterea
activității genice IGF2 și la o pierdere a
activității genei H19 care în mod normal
restricționează creșterea în multe țesuturi. În
câteva cazuri, sindromul Beckwith-
Wiedemann a fost cauzat de deleții ale unei
secvențe scurte de ADN din regiunea IC1. La
fel ca metilarea anormală, aceste deleții
modifică activitatea genelor IGF2 și H19.
Rareori, sindromul Beckwith-Wiedemann
rezultă din DUP 11.
asemenea, responsabile pentru unele cazuri de
sindrom Russell-Silver, o tulburare
caracterizată prin creștere lentă înainte și după
naștere. Modificările sunt diferite decât cele
observate în sindromul Beckwith-Wiedemann
și au efect opus asupra creșterii.
În sindromul Russell-Silver, copia moștenită
paternal a regiunii IC1 are adesea prea puține
grupe metil (hipometilare). Hipometilarea
regiunii IC1 duce la o pierdere a activității
genei IGF2 și o activitate crescută a genei
H19 în multe țesuturi. O pierdere a activității
genice IGF2, care în mod normal promovează
creșterea și o creștere a activității genei H19,
care restricționează creșterea, duc la o creștere
slabă și la o statură scurtă la persoanele cu
sindromul Russell-Silver.

In aproximativ 85 % din cazurile de sindrom Majoritatea cazurilor de sindrom Russell-

Beckwith-Wiedemann sun sporadice.
Alte 10-15% din persoanele cu sindrom
Beckwith-Wiedemann fac parte din familii cu
mai mult de un membru al familiei afectate,
moștenirea dominantă autosomală Ocazional,
o persoană care moștenește gena modificată nu
va avea niciunul dintre semnele și simptomele
caracteristice ale afecțiunii.
Silver sunt sporadice.
Rareori, sindromul Russell-Silver poate să
apară în familii, moștenirea dominantă
autosomală. În alte familii, afecțiunea pare să
aibă un model autosomal recesiv de moștenire.
 Sindromul Beckwith-Wiedemann este o afecțiune care afectează multe părți ale corpului.
Este clasificat ca sindrom de supracreștere, ceea ce înseamnă că copii afectați sunt considerabil
mai mari decât normalul (macrosomia), creșterea încetinește pe la vîrsta de 8 ani, iar adulții
cuaceastă afecțiune nu sunt neobișnuit de mari. La unii copii cu sindrom Beckwith-Wiedemann,
anumite părți ale corpului pot crește anormal de mari, ceea ce duce la un aspect asimetric sau
inegal. Acest model neobișnuit de creștere, cunoscut sub numele de hemihipperplasie, devine de
obicei mai puțin evident în timp.

Semnele și simptomele sindromului Beckwith-Wiedemann variază în rândul persoanelor

afectate. Unii copii cu această afecțiune se nasc cu omfalocel, sunt frecvente și alte defecte ale
peretelui abdominal (hernie ombilicală). Unii sugari cu sindromul Beckwith-Wiedemann au o
limbă anormal de mare (macroglossia), care poate interfera cu respirația, înghițirea și vorbirea.
Alte caracteristici majore ale acestei afecțiuni includ organe abdominale anormal de mari
(visceromegalie), hipoglicemie la început și anomalii renale.

Copiii cu sindrom Beckwith-Wiedemann prezintă un risc crescut de a dezvolta mai multe

tipuri de tumori canceroase și necanceroase, în special o formă de cancer la rinichi numită
tumoare Wilms și o formă de cancer hepatic numită hepatoblastom. Tumorile se dezvoltă la
aproximativ 10 % dintre persoanele cu această afecțiune și apar aproape întotdeauna în copilărie.

Majoritatea copiilor și adulților cu sindrom Beckwith-Wiedemann nu au probleme

medicale grave asociate cu afecțiunea. Speranța lor de viață este de obicei normală.
 FMR1 (Xq27.3) fragile X mental retardation 1
Gena FMR1 codifică pentru proteina FMRP. Această proteină este prezentă în multe
țesuturi, inclusiv în creier, testicule și ovare. În creier, poate juca un rol în dezvoltarea
conexiunilor între celulele nervoase (sinapsele), sinapsele se pot schimba și adapta în timp, ca
răspuns la experiență (o caracteristică numită plasticitate sinaptică). FMRP poate ajuta la reglarea
plasticității sinaptice, care este important pentru învățare și memorie. Rolul proteinei în testicele
și ovarele nu este bine înțeles.
FMRP acționează ca o exportină de molecule ARNm din nucleu către zonele celulei în
care sunt asamblate proteinele necesare pentru funcționarea nervilor, testiculelor sau a ovarelor.
O regiune a genei FMR1 conține un anumit segment de ADN microsatelitic cu repetarea
trinucleotidelor CGG. La majoritatea oamenilor, numărul de repetări CGG variază de la mai
puțin de 10 la aproximativ 40.
Alelele FMR1 sunt clasificate în funcție de numărul de repetări ale trinucleotidelor CGG
Alele normale, aproximativ 5-44 repetări - Alelele de această dimensiune au o mică instabilitate meiotică sau
mitotică și sunt transmise de obicei fără o creștere sau scădere a numărului de repetări. Cu toate acestea, a fost
raportată o anumită instabilitate în repetările normale, alelele care nu conțin intersecții AGG având o probabilitate
mai mare de a fi instabile
Alele intermediare (denumite și „zonă gri” sau „linie de frontieră”), Aproximativ 45-54 de repetări. Alelele
intermediare nu provoacă FXS. Cu toate acestea, aproximativ 14% din alelele intermediare sunt instabile și se
pot extinde în intervalul de premutație atunci când sunt transmise de mamă.
Alelele de premutație, aproximativ 55-200 de repetări. Alelele de această dimensiune nu sunt asociate cu FXS,
dar transmit un risc crescut pentru FXS. Din cauza potențialelor instabilități de repetare la transmiterea alelelor de
premutare, femeile cu alele din acest interval sunt considerate a fi expuse riscului de a avea copii cu FXS, deși
acest risc depinde în mare măsură de numărul de intersecții AGG pentru alele de premutare mică.
Alele cu mutație completă, mai mult de 200 de repetări CGG, cu câteva sute până la câteva mii de repetări fiind
tipice și, în cele mai multe cazuri, asociate cu hipermetilarea aberantă a promotorului FMR1 și inactivarea genei.

Aproape toate cazurile de sindrom X fragil (FXS) sunt cauzate de o expansiune a repetării
trinucleotidelor CGG în gena FMR1, CGG se repetă anormal de la 200 la mai mult de 1000 de
ori, ceea ce face ca această regiune a genei să fie instabilă. Drept urmare, gena FMR1 este
inactivată. O pierdere sau deficit de FMRP perturbă funcțiile normale ale celulelor nervoase și, în
consecință, sistemul nervos, cauzând probleme severe de învățare, dizabilitate intelectuală și
celelalte caracteristici ale sindromului X fragil. Aproximativ o treime dintre bărbații cu mutație a
genei FMR1 și semnele caracteristice ale sindromului X fragil au, de asemenea, caracteristici ale
tulburărilor din spectrul autismului care afectează comunicarea și interacțiunea socială.
De obicei, bărbații sunt mai grav afectați de această tulburare decât femeile. Majoritatea
bărbaților și aproximativ jumătate dintre femelele cu sindromul X fragil au caracteristici fizice
caracteristice care devin mai evidente odată cu vârsta. Aceste caracteristici includ o față lungă și
îngustă, urechi mari, o maxilară și o frunte proeminente, degete neobișnuit de flexibile, picioare
plate, iar la bărbați, testicule mărite (macroorhidie) după pubertate.
Mai puțin de 1% din toate cazurile de sindrom X fragil sunt cauzate de alte mutații ale
genei FMR1.
Sindromul X fragil este moștenit într-un model dominant X-lincat.
 Gena PAX3 2q36.1 paired box 3
Gena PAX3 aparține unei familii de gene PAX care joacă un rol critic în formarea
țesuturilor și organelor în timpul dezvoltării embrionare. Familia de gene PAX este importantă și
pentru menținerea funcției normale a anumitor celule după naștere. Pentru a îndeplini aceste
roluri, genele PAX codifică proteine care se atașează la anumite zone ale ADN-ului, proteinele
PAX ajută la controlul activității anumitor gene, numite factori de transcripție.
În timpul dezvoltării embrionare, gena PAX3 este activă în celulele din creasta neurală.
Aceste celule migrează din măduva spinării în curs de dezvoltare spre regiuni specifice din
embrion. Proteina obținută din gena PAX3 direcționează activitatea altor gene care semnalează
celulele crestei neurale să formeze țesuturi sau tipuri de celule specializate, cum ar fi unele
țesuturi nervoase și celule producătoare de pigmenți numite melanocite. Melanocitele produc
melanina pigmentară, care contribuie la culoarea părului, a ochilor și a pielii. Melanocitele se
găsesc și în anumite regiuni ale creierului și urechii interne. Studiile sugerează că proteina PAX3
este necesară și pentru dezvoltarea normală a oaselor craniofaciale și pentru formarea țesutului
muscular (miogeneză)
Câteva zeci de mutații ale genelor PAX3 au fost identificate la persoanele cu sindrom
Waardenburg, cu pierderi de auz și modificări ale pigmentării părului, pielii și ochilor.
Unele dintre aceste mutații modifică un singur aminoacid în proteina PAX3, alte mutații
duc la o versiune anormal de mică a proteinei PAX3. Cercetătorii cred că toate mutațiile genelor
PAX3 au același efect: împiedică proteina PAX3 să se lege de ADN și să reglementeze activitatea
altor gene. Ca urmare, melanocitele nu se dezvoltă în anumite zone ale pielii, părului, ochilor și
urechii interne, ceea ce duce la pierderea auzului și pierderea neplăcută a pigmentării care sunt
caracteristici ale sindromului Waardenburg. În plus, pierderea funcției proteice PAX3 perturbă
dezvoltarea anumitor oase și mușchi, producând anomalii ale brațelor și mâinilor la persoanele cu
sindromul Waardenburg.
Sindromul Waardenburg este de obicei moștenit într-un model dominant autosomal. Un
procent mic de cazuri rezultă din mutații de novo ale genei.

O rearanjare a materialului genetic care implică gena PAX3 este asociată cu un cancer de
țesut muscular numit rabdomiosarcom alveolar, care afectează de obicei adolescenții și adulții
tineri. Această mutație este somatică, ceea ce înseamnă că nu este moștenită și apare doar în
celulele care dau naștere cancerului. Rearanjarea face ca gena PAX3 să fie fuzionată cu gena
FOXO1A (numită și FKHR) pe cromozomul 13. Gena PAX3-FOXO1A fuzionată are o
capacitate crescută de a activa genele implicate în miogeneză și poate preveni apoptoza celulelor.
Ca urmare, inmulțirea celulelor musculare devine necontrolată, ceea ce poate duce la acest cancer
al țesutului muscular.