Metamizol – 97 de ani de utilizare

farmacoterapeutică

Simona Negreș
Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică
Facultatea de Farmacie
UMF„Carol Davila”, Bucureşti
22 octombrie, 2016
Agenda
I. Metamizol-un medicament analgezic, antipiretic şi antispastic, introdus în
terapie de 97 de ani
II. Metamizol - profil de siguranţă
III. Studii clinice de eficacitate cu metamizol
IV. Unde este autorizat metamizolul astăzi? Date recente de farmacovigilenţă
în grupa analgezicelor antipiretice
V. Concluzii
I. Metamizol-un medicament analgezic, antipiretic şi antispastic,
introdus în terapie de 97 de ani

Fenil hidrazina - sintetizată
de Emil Fisher (1875)
Piramidon – de 3 ori mai activ
faţă de antipirină (1890)
Prima încercare de sinteză a unei chinolone (1880).
Derivat pirazolic – primul derivat
pirolic sintetizat de Ludwig Knorr Fenazonă (antipirină) – „compusul părinte” al
(1875) analgezicelor antipiretice moderne–Ludwig Knorr
(1887)
Melubrina – Hoechst sintetizează Metamizol – aprobat în
melubrina (aprobare în 1913) Germania 1922
• Brune, K (1997). "The early history of non-opioid analgesics". Acute Pain. 1: 33. doi:10.1016/S1366-0071(97)80033-2.
• Enrique Ravina. The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. John Wiley & Sons, 2011 ISBN 9783527326693
• New and Nonofficial Remedies: Melubrine. JAMA 61(11):869. 1913
 Metamizol în România

In Romania povestea metamizolului a inceput in 1962 – cand a inceput fabricarea

Novalgin (prima denumire cu care s-a comercializat metamizol in Romania);

• Metamizol se produce in Romania de peste 50 de ani;

 Metamizol-farmacocinetică

• Administrat oral hidrolizează complet în tubul digestiv şi formează 4-metilamino-antipirină

(4-MAA) şi 4-acetilamino-antipirina (4-AA) -metaboliţi activi, care se absorb;
• Legare redusă de proteinele plasmatice cu difuziune înaltă în ţesuturi, inclusiv în laptele
matern;
• Cei 2 metaboliţi se biotransformă în ficat prin acetilare şi se elimină majoritar renal (90%);
• T½ al 4-MAA este de 3 ore la adult, iar la vârstnici este de cca. 4,5 ore;
• T½ creşte în insuficienţa renală (cu tendinţă la cumulare);
• În insuficienţa hepatică severă scad procesele de metabolizare prin demetilare şi
acetilare;

https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1732_24.06.09.pdf
Don Santos GG. The analge si c e ffe ct of di pyr one i n pe r i phe r al ti ssue i nvolve s two di ffe r e nt me chani sms:N e ur onalK TPchanne l ope ni ngandC
A B1r e ce ptor acti vati on.
E ur ope anJ our nalofPhar macology741(2014)124–131
 Metamizol – mecanisme de acţiune

• acţiuni farmacologice: analgezic, antipiretic, antispastic, antiinflamator slab;

• metamizolul şi metabolitul său principal (4-N-metil-amino-antipirina) au
mecanism analgezic central şi periferic;
• efectul se instalează în 30-60 minute după administrarea orală şi în aproximativ
30 minute după administrarea parenterală (durata efectului 4 ore);
• mecanisme de acţiune multiple, neelucidate complet;

https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1732_24.06.09.pdf
 I. Metamizol – scade sinteza de prostaglandine LEUCOTRIENE

LOX
PL A2
Acid arahidonic - Fosfolipide
ACID ARAHIDONIC
membranare Inhibiţie COX2 Inhibiţie COX3
Inhibiţie COX1

Metamizol - inhibiţie competitivă a COX,COX

COX1 constitutivă in vitro şi in vivo
2 constitutivă şi inductibilă COXMecanism
3 constitutivă
de
Rol fiziologic – enzima constitutivă Rol patologic - enzima inductibilă acţiune?
Sinteza
PGE2 PGF2 PGI2 TXA2 prostaglandine
• Secreţie de renină • Durere (PGE2)
Secreţie de Efect Antiagregant Proagregant • Funcţia reproductivă • Inflamaţie Cornul dorsal
ocitocic plachetar plachetar feminină
mucus gastric medular
• Febră
Bronhoconstrictor • Metabolism osos
Vasodilataţie
• Ischemie
renală, inhibiţia • Protecţie vasculară
reabsorbţiei Na • Boala Alzheimer
• Cancer
Scăderea sintezei de prostaglandine susţine în parte acţiunea analgezică a metamizol.
Efectul antiinflamator este slab.
Nu există corelaţie directă între inhibiţia COX şi intensitatea efectului analgezic al metamizol.

Vane J .R ., Botti ng R
.M . (1997) Se mi n. A
r thr i ti s R
e um., 26, 2-10.
G e i ssli nge r G ., Bocke r R ., L e vy M . (1996) Phar macol. R e s., 13, 1272-1275.
Eldor A., Zylber-Katz E., Levy M. (1984) Eur. J. Clin. Pharmacol., 26, 171-176.
 II. Metamizol – scade sinteza de prostaglandine
la nivelul cornului posterior medular
Metamizol – inhibiţia COX3

Clonarea enzimei COX3 – variantă a COX1 în creier de câine.

Anne-Marie Malfait, Thomas J. Schnitzer

Nature Reviews Rheumatology 9, 654–664 (2013)

1.Simmons DL. Variants of cyclooxygenase-1 and their roles in medicine. Thromb Res 2003; 110: 265-268.
2. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/ antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci
USA 2002; 99: 13926-13931.
 Inhibiția COX permite creșterea concentrației acidului arahidonic
disponibil pentru biosinteza eicosanoidelor.

Activarea receptorilor CB1 în țesuturile

periferice (efect atribuit aminoantipirinei)
– non clinic, inducere durere cu PGE2.

III. 4-MAA şi 4-AA activează receptorii CB1 la nivel

neuronal prezentând efect antihiperalgic.

Vane gasH ., Schai ble H .G . (2001) Pr og. N e ur obi ol., 64, 327-363.
Vane gasH ., Tor tor i ci V. (2002) C e llul. M ol. N e ur obi ol., 22, 655-661.
1. Jasiecka, T. Maślanka, J.J. Jaroszewski. Pharmacological characteristics of metamizole. Polish Journal of Veterinary Sciences Vol. 17, No. 1 (2014), 207–214
2. Don Santos GG. The analge si c e ffe ct of di pyr one i n pe r i phe r al ti ssue i nvolve s two di ffe r e nt me chani sms:N e ur onalK ATPchanne l ope ni ngandC B1r e ce ptor acti vati on.
E ur ope anJ our nalofPhar macology741(2014)124–131
Eliberarea opioidelor endogene; în hipotalamus eliberează Scade activarea sistemului L arginină / NOS / Canale K
beta endorfine. (periferie, măduvă) [1,2]
Efect blocat de naloxon [nonclinic: 3,4]. A1R
Reduce consumul de opioide, administrat înainte de chirurgie
[clinic:5]
NO
Kv Oxid Nitric + L citrulină
Ro B2 NOS
IV. Creşte
s
activitatea sistemului opioid endogen.
KCa KATP PKC Larginină
SP
V. Scade activarea sistemului L arginină
EP1 / NOS / Canale K.
Glut
PGE 2 TRVP1
Ca 2+
2+
Ca
AMPA Ro
PGE 2 NMDA
5HT
5HT
α2
A1R

3. Hernánde z-D e lgadi lloG .P., C r uz S.L . (2006) E ur . J . Phar macol., 546, 54-59.
1. Alzaga A.G., Cerdan M., Varon J. (2006) Resuscitation, 70, 369-80. 4. Vasquez E., Vanegas H. (2000) Brain Res., 854, 249-252.
2. Ortiz M.I., Castañeda-Hernández G., Granados-Soto V. (2003) Pharmacol. Biochem. Behav., 74, 465-470. 5. Te mpe l G ., vonH unde lshause nB., R
e e ke r W. (1996) I nte nsi ve C ar e M e d., 22, 1043-1047.
 VII. Scade agregarea plachetară prin scăderea
sintezei TXA2 (efect doză dependent):
- pacienţi trataţi cu enoxaparină înainte operaţiei la
menisc [4]
- Pacienţi cu hemoragie subarahnoidiană [5]

4. Graff J., Arabmotlagh M., Cheung R., Geisslinger G., Harder S. (2007) Clin. Ther., 29, 438-447.
5. Parkhutik V., Lago A., Tembl J.I., Rubio C., Fuset M.P., Vallés J., Santos M.T. (2011) J. Stroke Cerebrovasc.

VI. Inhibă legarea glutamatului pe R

(cerebral, rozătoare- teste: capsaicină,
formalină, PG, alte subst algogene) [1,2,3] VIII. Efect antispastic (mecanisme variate).

1.Beirith A, Santos AR, Rodrigues AL, Creczynski-Pasa TB, Calixto JB. Spinal and supraspinal antinociceptive action of
dipyrone in formalin, capsaicin and glutamate tests. Study of the mechanism of action. Eur J Pharmacol. 1998 Mar
26;345(3):233-45.
2. Godoy M.C., Fighera M.R., Souza F.R., Flores A.E., et al. (2004) Eur. J. Pharmacol., 496, 93-97.
3. Siebel J.S., Beirith A., Calixto J.B. (2004) Brain Res., 1003, 61-67.
II. Metamizol – profil de siguranţă
 Metamizol – reacţii adverse (RA)

• RA hematologice şi limfatice: anemie aplastică, agranulocitoză și pancitopenie,

leucopenie și trombocitopenie.
• Manifestările agranulocitozei: leziuni inflamatorii ale mucoaselor (oro-
faringiană, perianală şi genitală), dureri în gât, febră (chiar persistentă sau
recurentă), frisoane.
• La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice tratamentul simptomele
agranulocitozei pot fi mascate.

Se întrerupe tratamentul imediat!

https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1732_24.06.09.pdf
 Metamizol – reacţii adverse (RA)

• RA anafilactice cu manifestări uşoare: prurit, arsuri, eritem, urticarie, edeme,

dispnee care pot deveni severe: şoc anafilactic. Aceste RA pot să apară de la
prima doză sau după mai multe administrări.
• Hipotensiune arterială.
• Crize astmatiforme mai ales la pacienţii cu intoleranţă la acid acetilsalicilic.
• Foarte rar: insuficienţă renală acută, mai ales la pacienţi cu antecedente de
patologie renală.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin
intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1732_24.06.09.pdf
 METAMIZOL – Interacţiuni medicamentoase
Substanţa cu care interacţionează Efect advers înregistrat

Medicamente mielotoxice: metotrexat, Creşte efectul deprimant medular.

antitumorale, neuroleptice, cloramfenicol etc.

Antihipertensive, diuretice (excepţie furosemid) Scade eficacitatea acestora.

Ciclosporina Scade concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Se supraveghează atent tratamentul.

http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5728_05.10.05.pdf, Algifen comprimate, rezumatul caracteristicilor produsului, data revizuirii textului septembrie 2005, accesat 13 iunie, 2016
 2006, directiva EMA pentru producătorii de metamizol – întocmirea unui plan de management
al ricului (inducerea agranulocitozei)
Utilizarea metamizolului în nordul Suediei şi estimările riscului de agranulocitoză (Backstrom şi
colab în 2002).
S-au identificat cazurile de agranulocitoză raportate de Comitetul Consultativ Suedez
pentru Reacţii Adverse (SADRAC) între 1996 şi 1999.
• Investigarea a scanat 3567 fişe de caz: din 10 secţii spitaliceşti + reţetele depozitate la 6
farmacii pe o perioadă de 3 luni (durata studiului).
• Raportare SADRAC: 10 cazuri de agranulocitoză pe durata tratamentului cu metamizol / 3 ani.
• Pe durata de 3 luni a studiului metamizolul a fost prescris la 666 pacienţi internaţi (19%):
• 96% au primit medicamentul pentru mai puţin de o săptămână,
• 7,2 % l-au utilizat şi anterior.
Bäckström M1, Hägg S, Mjörndal T, Dahlqvist R. Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates of agranulocytosis. Pharmacoepidemiol Drug
Saf. 2002 Apr-May;11(3):239-45.
 2006, directiva EMA pentru producătorii de metamizol – întocmirea unui plan de management
al ricului (inducerea agranulocitozei)

• La farmaciile monitorizate s-au găsit 112 reţete pe metamizol pentru pacienţi trataţi în
ambulator. Durata tratamentului:
• mai puţin de 1 săptămână în 34% cazuri,
• 7-15 zile pentru 28% cazuri,
• mai mult de 15 zile pentru pentru 38% cazuri.
Media dozei prescrise zilnic: 2,7 g.
Risc de agranulocitoză estimat:
 1 / 31000 pacienţi internaţi;
 1 / 1400 pacienţi trataţi ambulator.
 Studiul IAAS (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study) desfăşurat în Europa
între aniii 1980-1984, a atribuit metamizolului un risc de 0,6 cazuri/milioane de pacienţi trataţi.
Riscul agranulocitozei nu a fost identificat în 4 regiuni din Europa, concluzionându-se că
această reacţie adversă este legată de reactivitatea biologică demografică.
Frecvenţa apariţiei agranulucitozei în Europa
Incidenţa apariţiei
Tara agranulocitozei (cazuri/număr Referinţa
utilizatori)
Spania Ibanez et al, 2005
1/1 786 000
Italia, Israel, Ungaria, Hedenmalm et al, 2002
Germania, Bulgaria 1/294 117

Spania 1/106 000 Marquez et al, 1998

Germania German Federal Health Office, 2003
1/20 000
Suedia Hedenmalm et al, 2002a
1/1 439
 Mecanisme agranulocitoză:
- Toxic pe linia celulară mieloidă;
- Mediat imun – formare de anticorpi
antineutrofile circulante;
Au fost identificaţi factori genetici de risc –
antigene de histocompatibilitate (HLA).
Ex.
 HLA B28 – creşte incidenţa agranulocitozei induse de
clozapină; HLA B35 previne efectul;
 HLA B27 – creşe riscul agranulocitozei induse de
levamisol;
 HLA-DQwl - asociat cu agranalucitoza dată de
arznei-telegramm 2011; 42: 47 metamizol (5/5; 100%);
 HLA-A2 a fost absent la 4 din 5 cazuri cu agran.asoc.cu
metamizol (20%) în timp ce la grupul martor a fost
prezent la 56%.

Pick KA et al. Nonchemotherapy Drug-Induced Neutropenia and Agranulocytosis: Could Medications be the Culprit? Journal of Pharmacy Practice 2014, Vol. 27(5) 447-452
 Medicamentele cu metamizol, interzise în țări din
Uniunea Europeană, prezente în continuare în
România. „Sunt bine tolerate dacă se urmează
indicațiile din prospect”

„Există medicamente despre care s-a dovedit că fac

mai mult rău decât bine, motiv pentru care au fost
interzise deja de ani buni în țări din Uniunea Europeană,
dar nu și în România, scrie libertatea.ro.”

https://www.antena3.ro/actualitate/sanatate/

Anderson F et al. Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs. Ann

Intern Med. 2007;146(9):657-665.
 Adaptat - Ibanez L, Vidal X, Ballarin E, et al. Arch Intern Med, 2005, 165,
869-874.

Amy M. Pick, Kelly K. Nystrom. Nonchemotherapy Drug-Induced Neutropenia and Agranulocytosis:Could Medications be the Culprit? Journal of Pharmacy Practice
2014, Vol. 27(5) 447-452

Tesfa D et al. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis: Possibl mechanisms and management. J. Hematol. 84:428–434, 2009.

Days to recovery from agranulocytosis from cotrimoxazole-sulfametoxazole or sulfasalazine. As a comparison, the mean recovery ra
in the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS)
 Metamizol - contraindicaţii
 hipersensibilitate la substanţa activă, excipienţi, derivaţi de pirazolonă (fenazonă,
propifenazonă) sau la pirazolidine (fenilbutazonă, oxifenbutazonă),
 antecedente de agranulocitoză de diverse cauze,
 granulocitopenie (<1500/mm3),
 insuficienţă a măduvei hematoformatoare (după administrarea de citostatice) sau tulburări ale
sistemului hematopoietic,
 antecedente de bronhospasm sau alte reacţii anafilactoide (urticarie, rinită, angioedem) la
analgezice: acid acetilsalicilic, paracetamol, diclofenac, ibuprofen, indometacin, naproxen,
 porfirie hepatica
 deficit congenital de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (risc de hemoliză),
 insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă severe;
 primul şi ultimul trimestru de sarcină şi alăptare,
 copii cu vârsta sub 3 luni sau greutate mai mică de 5 kg.
https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1732_24.06.09.pdf
III. Studii clinice de eficacitate cu metamizol
 Metamizol-indicaţii terapeutice

 Dureri acute severe postlezionale sau postoperatorii.

 Durere din colica renală.
 Dureri de cauză tumorală.
 Alte dureri severe acute sau cronice, atunci când alte mijloace terapeutice nu sunt
indicate.
 Combaterea febrei, atunci când aceasta este refractară la alt tratament.

https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1732_24.06.09.pdf
 Metamizol-posologie
 Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani: 500-1000 mg metamizol sodic în priză unică. La nevoie,
se poate repeta până la cel mult 4 ori pe zi.

 Doza în 24 ore nu trebuie să depăşească 5 g metamizol sodic (aproximativ 70 mg/kg).

 Copii cu vârsta sub 15 ani: se recomandă forme farmaceutice şi concentraţii adecvate

vârstei).

 Vârstnici sau pacienţi cu stare generală alterată: se administrează doze minime eficace.

 Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică: nu se administrează doze mari (în cazul unei
administrări de scurtă durată, nu este nevoie să se reducă doza).

https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1732_24.06.09.pdf
 De ce este indicat metamizol în durere?

Durerea (lat. dolor) sau algia (algeo) este " o experienţă senzorială şi emoţională
dezagreabilă, dată de o leziune tisulară veritabilă sau potenţială sau de o descriere cu
termeni ce se referă la o asemenea leziune“
[definiţie acceptată în 1994, de Comitetul de Taxonomie al IASP- International Ass. for the
Study of Pain; cit.Sandu L., 1996].
Pragurile durerii, delimitări ale senzaţiei dureroase, sunt:
– pragul perceperii durerii, ce reprezintă cea mai mică intensitate a unui stimul,
recunoscută ca durere;
– pragul reacţiei la durere, ce reprezintă intensitatea senzaţiei dureroase, ce
antrenează reacţii psihice (agitaţie, anxietate), vegetative (tulburări de puls şi tensiune
arterială, transpiraţie), somatice (contracţia unor muşchi faciali, a pleoapelor).
 CAUZELE DURERII

 traumatisme;
 temperaturi extreme (sub -15˚C; peste +50˚C);
 presiune sau tracţiune excesivă asupra nociceptorilor, ce se întâlneşte în contracturi
musculare, distensii ale viscerelor cavitare, vasoconstricţie, tumori;
 substanţe chimice iritante, de origine exogenă sau endogenă (de exemplu pH- ul acid
din inflamaţii).
 hipoxie şi anoxie, cu acumulare de metaboliţi iritanţi, situaţii întâlnite în stări de ischemie
prin vasoconstricţie prelungită, embolie sau tromboză;

Laurence L. Brunton, Keith L. Parker, Donald K. Blumenthal, Iain L.O. Buxton. Goodman and Gillman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw - Hill
Medical, 2008.

Bertram G. Katzung. Basic and Clinical Pharmacology, Ediţia a X – a, McGraw – Hill Lange, San Francisco, 2006.
 EVALUAREA DURERII ACUTE SAU CRONICE

METODE PENTRU EVALUARE COMPORTAMENTALĂ SAU A INTENSITĂŢII DURERII.

SISTEME DE SCALARE:
• vizuală;
• numerică;
• verbală;
• descriptivă;
• de tonalitate;
• picturală;
• mixte.
TERAPIA DURERII ACUTE DURERE SEVERĂ
SVA>7
POSTOPERATORII MORFINA
FENTANIL
REMIFENTANIL
OXICODON
DURERE HIDROMORFONA
MODERATĂ PETIDINA
SVA: 4 – 6 BUPRENORFINA
TRAMADOL METADONA etc.
DURERE UŞOARĂ CODEINA
SVA: 1 – 3 DIHIDROCODEINA
METAMIZOL OXICODON
PARACETAMOL PETIDINA
AINS NESELECTIVE Terapie de control pentru reacţiile adverse induse de
PENTAZOCINA
COX1/2: +/- TREAPTA I
opiacee.
DICLOFENAC
ADJUVANTE Protocol de terapie simptomatică pentru greaţă şi
INDOMETACIN
KETOROLAC
vomă.
IBUPROFEN etc. Elecţia AINS pe criteriul risc / beneficiu.
AINS SELECTIVE Protocol pentru utilizarea inhibitorilor selectivi COX2.
COX2:
CELECOXIB
ETORICOXIB
http://www.arsd.ro/recomandari/Ghid%20durere%20postoperatorie%202010.pdf, accesat 13 iunie 2016
 Metamizol-doză unică în durerea postoperatorie

Obiectiv: Evaluarea eficacităţii şi siguranţei metamizolului la pacienţi cu durere

postoperatorie (analiză din bazele de date: Embase, Cochrane Library, LILACs,
Oxford Pain Relief Database).

Studii: 15 studii incluse în metaanaliză:

 8 cu comparator placebo,
 7 cu comparator activ: dexketoprofen oral 12,5 - 25 mg; ketorolac oral 10 mg;
petidină 100 mg i.m; ketorolac 30 mg i.m; tramadol 100 mg i.v; ibuprofen 300 mg
rectal.
Eficacitate: reducerea intensităţii durerii cu 50% după 4- 6 ore.

Reacţii adverse raportate: disconfort gastric, somnolenţă, vomă.

Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, McQuay HJ. Single-dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD003227.
 Metamizol-doză unică în durerea postoperatorie
80
69

Procent pacienti cu reducerea

durereii postoperatorii 50%
70
60
50
40
30
20
20
80 74
73 10

Procent pacienti cu reducerea

80

durereii postoperatorii 50%

70
Procent pacienti cu reducerea

0
durereii postoperatorii 50%

70
60
60 2 studii (113 pacienti) 46
50
50 Metamizol/Placebo 40
40 32 metamizol 1g oral placebo 30
30
20
20
10
10
0
0
1 studiu (70 pacienti)
5 studii (288 pacienti)
Metamizol/Placebo
Metamizol/Placebo
metamizol 2 g i.m placebo
metamizol 500 mg oral placebo

Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, McQuay HJ. Single-dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD003227.
 Metamizol-doză unică în durerea postoperatorie
Obiectiv: Evaluarea eficacităţii metamizolului la pacienţi cu durere postoperatorie (analiză din bazele de date:
Embase, Cochrane Library, LILACs, Oxford Pain Relief Database).

Studii: 15 studii incluse în metaanaliză:

 500 mg metamizol oral (173 pacienţi),
 2,5 g metamizol i.v (101 pacienţi)
 2,5 g metamizol i.m (99 pacienţi)
 Comparatori activi: dexketoprofen, ketoprofen, petidină, tramadol, ibuprofen, paracetamol, acid
acetilsalicilic
Eficacitate: reducerea intensităţii durerii cu 50% în intervalul 4- 6 ore postoperator.

Metamizol a redus intensitatea durerii la > 70% dintre pacienţi. Doza de 2,5 g metamizol i.v a
fost echivalentă cu doza de 100 mg tramadol i.v (scăderea intensităţii durerii la 70%, respectiv
65% pacienţi).
Edwards J1, Meseguer F, Faura C, Moore RA, McQuay HJ, Derry S. Single dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Sep 8;(9):CD003227.
 Metamizol-doză unică în durerea postoperatorie
Obiectiv: Evaluarea eficacităţii metamizolului la pacienţi cu durere
postoperatorie medie/severă (analiză din bazele de date: Embase,
Cochrane Library, LILACs, Oxford Pain Relief Database).
80
70
Studii:

Procent pacienti cu reducerea

durereii postoperatorii 50%
70

 7 studii tratament cu: 500 mg – 1g metamizol oral (143 60

pacienţi) 50
40
 1 studiu: tratament cu 2 g metamizol i.m (35 pacienţi) 30
30
 Comparator: placebo (236 pacenţi) 20
 Comparatori activi: ibuprofen, paracetamol, aspirină, 10

flurbiprofen (338 pacienţi) 0

Eficacitate: reducerea intensităţii durerii cu 50% în intervalul 4- 6 ore 5 studii (288 pacienti)
Metamizol/Placebo
postoperator.
metamizol oral sau i.m placebo

.
. Hearn L1, Derry S, Moore RA. Single dose dipyrone (metamizole) for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 20;4:CD011421
 2017 - Metamizol este considerat medicaţie de primă alegere pentru
durerea postoperatorie la pacienţi cu contraindicaţie pentru alte AINS

Konijnenbelt-Peters J, van der Heijden C, Ekhart C, Bos J, Bruhn J, Kramers C.

Metamizole (Dipyrone) as an Alternative Agent in Postoperative Analgesia in Patients
with Contraindications for Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Pain Pract. 2017
Mar;17(3):402-408. doi: 10.1111/papr.12467.
 Metamizol-doză unică în colică renală
Obiectiv: Evaluarea eficacităţii şi siguranţei metamizolului (administrat în doză unică) la
pacienţi cu colică renală (analiză din bazele de date: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane
Library, LILACS).

Studii: 1053 pacienţi, 550 trataţi cu metamizol.

Eficacitate: reducerea intensităţii durerii cu 50% după: 15-30 minute, 2 ore, 6 ore.
Rezultate: efect analgezic mai intens în administrarea intravenoasă faţă de cea
intramusculară.

Efecte adverse raportate: uscăciunea gurii şi somnolenţă.

NICI UNUL DINTRE STUDII NU A RAPORTAT AGRANULOCITOZĂ.

Edwards JE, Meseguer F, Faura C, Moore RA, McQuay HJ. Single dose dipyrone for acute renal colic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD003867.
 Metamizol-doză unică în colică renală

Evaluarea eficacităţii metamizolului (2g i.v) şi diclofenacului (75 mg i.m) în colica renală a
arătat o eficacitate comparabilă. Metamizol a avut efect intens de reducere a durerii după
15 minute de la administrare. [Prcić A, Aganović D, Junuzović D, Kulovac B. Comparative efficiency study, safety and usage of tested drugs in patients with renal colic.
Med Arh. 2006;60(6 Suppl 1):37-40.}

Analgezicele non-opioide sunt utilizate ca terapie de primă linie în colică renală (rata de
respondenţi este de 81%). Metamizolul este utilizat în 64% din cazuri. Terapia de primă
linie este administrată intravenos în 65% din cazuri. [Engeler DS, Schmid S, Schmid HP. The ideal analgesic treatment for acute renal colic--theory and
practice. Scand J Urol Nephrol. 2008;42(2):137-42.]

Asocierea mixturii de oxid nitric şi oxigen (N2O/O2 50/50) la terapia analgezică standard
în colica renală: dexketoprofen, metamizol, opioide (petidină), a scăzut semnificativ
intensitatea durerii.
[Aguilar Mulet JM, Álvarez Rodríguez V, Borobia Pérez AM, Velayos Rubio R, Ochoa Mazarro MD, Del Arco Galán C. Multicenter, triple-blind randomized placebo controlled trial of adjuvant nitrous oxide 50% in oxygen 50%:
efficacy for reducing pain and increasing satisfaction in patients treated for renal colic in the emergency departmentEmergencias. 2016 Oct;28(5):305-312.]
 Meta analiză publicată în 2018
Metamizol în durerea cronică din neoplasm în asociere cu morfina
Schüchen RH, Mücke M, Marinova M, Kravchenko D, Häuser W, Radbruch L, Conrad R. Systematic review and meta-analysis on non-opioid analgesics in palliative medicine. J Cachexia Sarcopenia Muscle.
2018 Dec;9(7):1235-1254. doi: 10.1002/jcsm.12352.

Morfina + metamizol 500 mg, oral a redus semnificativ intensitatea durerii (p<0,001)
comparativ cu asocierea morfină+placebo. [Duarte Souza JF, Lajolo PP, Pinczowski H, del Giglio A. Adjunct dipyrone in association with oral morphine for
cancer‐related pain: the sooner the better. Support Care Cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer 2007;15:1319–1323.]

Metamizol 1000 mg, oral sau metamizol 2000 mg oral + morfină 10 mg, oral au redus semnificativ
intensitatea durerii la pacienţi cu neoplasm. [Rodríguez M, Barutell C, Rull M, Gálvez R, Pallarés J, Vidal F, et al. Efficacy and tolerance of oral dipyrone versus oral morphine for cancer
pain. Eur J Cancer 1994;30A:584–587. ]
 Metamizol – eficacitate în febră

Studiu clinic:
copii cu vârsta: 6 luni - 6 ani cu febră (temperatura rectală: 38,3 -39,8 grade C)
internaţi în secția de urgență din februarie până în iunie 2003
75 de copii au fost repartizați aleatoriu pentru a primi o singură doză de
ibuprofen oral (10 mg / kg), metamizol oral (15 mg / kg) sau metamizol i.m
(15 mg / kg).
Febra a scăzut cu aproximativ 0,5 grade C după 45 de minute și cu
aproximativ 1,0 grade C după 120 minute în toate cele trei grupuri. Eficacitatea
metamizolului administrat oral sau intramuscular a fost similară ibuprofenului.

Prado J, Daza R, Chumbes O, Loayza I, Huicho L. Antipyretic efficacy and tolerability of oral ibuprofen, oral dipyrone and intramuscular dipyrone in children: a randomized controlled trial. Sao Paulo Med J. 2006 May 4;124(3):135-40.
 Metamizol – eficacitate în febră

Studiu clinic randomizat 1:1:

copii cu vârsta: 6 luni - 8 ani cu febră (temperatura axilară: 38 – 40,3 grade C)
80 băieţi şi fete
tatament: doză unică de ibuprofen 10 mg/kg, sau metamizol 15 mg/kg.

Rezultate:
 Din cei 80 de copii, 31 au ramas febrili in timpul celor 8 ore (38,8%);
 Toţi copiii (100%) au avut o scădere a temperaturii în primele 2 ore dupa administrarea
ambelor medicamente.
 În grupul cu metamizol febra a scăzut după primele 3 ore, iar în grupul ibuprofen
reducerea temperaturii s-a realizat după 5 ore de la administrare.

Ana Maria Magni, Daniel Kashiwamura Scheffer, Paula Bruniera. Antipyretic effect of ibuprofen and dipyrone in febrile children. J. Pediatr. (Rio J.) vol.87 no.1 Porto Alegre Jan./Feb. 2011
 IV. Unde este autorizat metamizolul astăzi?
Date recente de farmacovigilenţă în grupa analgezicelor antipiretice
European Metamizol Map
Islanda
With Country Names Suedia Finlanda
Rusia

Norvegia
Estonia
Letonia

Danemarca Lituania
Irlanda
Belarus
Marea Olanda
Polonia
Britanie Germania Ucraina
Belgia Republica
Slovaci
Ceha
a Moldova
Austria Ungaria
Elvetia Romania
Franta Slovenia Croatia
Bosnia Serbia
Bulgaria
Italia Muntenegru
Macedonia Turcia
Portugalia Spania Albania

Grecia
Cipru
EMA – autorităţi naţionale
EMA – autorităţi naţionale
Articole identificate (CENTRAL, Articole din alte surse RA ale metamizol / placebo,
MEDLINE, EMBASE, CINAHL) n= 31
n= 8242 paracetamol, AINS, opioide -
metaanaliză
Excluderea duplicatelor
n= 8145

Excluse
n= 7449

Articole full text Articole excluse

eligibile n= 617
n= 696  Nu includeau metamizol: 36
 Non clinice:1
 Copii: 1
 Editoriale:64
 Review:97
Studii incluse în  NU RTC: 312
analiză  Combinaţii metamizol:25
n= 79  Fără aspecte de siguranţă: 82

Kötter T, da Costa BR, Fässle r M , Blozi k E , Linde K, Jüni P,e t al. (2015) M e tami zole -A
ssoci ate d A
dve r se E ve nts: AS
yste mati c R
e vi e w and M e ta-
A
nalysi s. PL oSO
N E 10(4): e 0122918 ..
 82 AE – 619 pacienţi metamizol
73 AE – 520 pacienţi placebo

2 SAE – leucopenie (septicemie)

- hemoragie postoperatorie
(prostată)
1 SEA – leucopenie (dehiscenţa liniei
de sutură în anastomoză)

Kötter T, da Costa BR, Fässle r M , Blozi k E , Linde K, Jüni P,e t al. (2015)
M e tami zole -Associ ate d A
dve r se E ve nts: AS
yste mati c R
e vi e w and M e ta-
A
nalysi s. PL oSO
N E 10(4): e 0122918 ..
 36 AE – 164 pacienţi metamizol
23 AE – 166 pacienţi paracetamol

13 pacienţi – hipotesiune, metamizol

i.v
2 pacienţi –hipotensiune paracetamol

Kötter T, da Costa BR, Fässle r M , Blozi k E , Linde K, Jüni P,e t al. (2015)
M e tami zole -Associ ate d A
dve r se E ve nts: AS
yste mati c R
e vi e w and M e ta-
A
nalysi s. PL oSO
N E 10(4): e 0122918 ..
 20 AE – 227 pacienţi metamizol
19 AE – 149 pacienţi aspirină

Kötter T, da Costa BR, Fässle r M , Blozi k E , Linde K, Jüni P,e t al. (2015)
M e tami zole -Associ ate d A
dve r se E ve nts: AS
yste mati c R
e vi e w and M e ta-
A
nalysi s. PL oSO
N E 10(4): e 0122918 ..
 213 AE – 858 pacienţi metamizol
295 AE – 1086 pacienţi AINS

Metamizol:
9 SAE
AINS
24 SEA

Efecte neurologice: cefalee, vertij

Metamizol: 49 pacienţi
AINS: 87 pacienţi

Kötter T, da Costa BR, Fässle r M , Blozi k E , Linde K, Jüni P,e t al. (2015)
M e tami zole -Associ ate d A
dve r se E ve nts: AS
yste mati c R
e vi e w and M e ta-
A
nalysi s. PL oSO
N E 10(4): e 0122918 ..
 19 AE – 279 pacienţi metamizol
115 AE – 290 pacienţi opioide

Kötter T, da Costa BR, Fässle r M , Blozi k E , Linde K, Jüni P,e t al. (2015)
M e tami zole -Associ ate d A
dve r se E ve nts: AS
yste mati c R
e vi e w and M e ta-
A
nalysi s. PL oSO
N E 10(4): e 0122918 ..
 Concluzii studiu

Siguranţa utilizării: aspirina, diclofenac, paracetamol, metamizol, estimată prin mortalitate dată de
agranulocitoză, anemie aplastică, anafilaxie, RA gastrointestinale severe:
 25 / milion metamizol;
 592 / milion diclofenac;
 185 / milion aspirină;
 20 / milion paracetamol;

Kötter T, da Costa BR, Fässle r M , Blozi k E , Linde K, Jüni P,e t al. (2015)
M e tami zole -Associ ate d A
dve r se E ve nts: AS
yste mati c R
e vi e w and M e ta-
A
nalysi s. PL oSO
N E 10(4): e 0122918 ..
 METAMIZOLE - 5,132 (up to Jul 2016)
Nr. cazuri RA raportate la EUDRAVIGILENCE

DICLOFENAC - 27,232 (up to Jul 2016)

PARACETAMOL - 36,288 (up to Jul 2016)

IBUPROFEN - 24,316 (up to Jul 2016)
 Nr. cazuri / sex METAMIZOLE - 5,132 (up to Jul 2016)
RA raportate la EUDRAVIGILENCE
DICLOFENAC - 27,232 (up to Jul 2016)

PARACETAMOL - 36,288 (up to Jul 2016)

IBUPROFEN - 24,316 (up to Jul 2016)

 Nr. cazuri / origine geografică METAMIZOLE - 5,132 (up to Jul 2016)
RA raportate la EUDRAVIGILENCE
DICLOFENAC - 27,232 (up to Jul 2016)

PARACETAMOL - 36,288 (up to Jul 2016)

IBUPROFEN - 24,316 (up to Jul 2016)

 V. Concluzii

1. Metamizol a fost şi este un medicament analgezic, antipiretic şi

antispastic cu multiple mecanisme de acţiune şi cu efecte terapeutice
remarcabile:
 Inhibiţia sintezei de prostaglandine prin blocarea ciclooxigenazei;
 Activarea sistemului opioid endogen;
 Stimularea receptorilor canabinoidergici CB1;
 Scăderea activării sistemului L arginină / NOS / Canale K.

2. Aceste mecanisme sunt datorate formării celor doi metaboliţi activi 4-

MAA şi 4-AA.
 V. Concluzii

3. Date clinice de eficacitate au arătat că utilizarea metamizolului este sigură la

pacienţi cu durere postoperatorie, cu colică renală, cu durere cronică din neoplasm.
Este eficient în reducerea febrei la copii şi adulţi.

4. Utilizarea lui pe baza unui raport risc / beneficu corect poate reduce riscul
reacţiilor adverse severe, inclusiv al agranulocitozei.