Lucrarea practica nr 9

an III MG sem II 2029/2020

Curs:
9. Farmacologia sistemului endocrin. Hormonii sexuali – analogi şi antagonişti. Contracepţia
hormonală.
LP9 :
1. Seminar cu noţiuni din curs:
2. Seminar cu noţiuni din curs: hormonii sexuali
3. Redactarea de reţete tipizate: redactarea de reţete magistrale şi tipizate; asocieri
medicamentoase.

PREPARAT MAGISTRAT
CAȘETE
RALOXIFEN 60 mg/doză parțială.
Recomandări: 1 cașetă/zi, timp de 30 de zile. Revine la control.

Unguent medicamentos:
Hidrocortizon acetat 1%
Tetraciclină hidroclorică 3%
Cantitatea totală 6g
Se aplica la nivelul leziunilor de 2-4 ori pe zi

Poţiune:
Amoxicilină 100 mg /kgc/zi,
Sirop de codeină 12 g/dt
Acetaminofen 200mg/dp
Se administrează la un pacient de 20 kg, cite 4 linguri/zi, timp de 7 zile

Pachete:
Levodopa 400 mg/zi
Benserazidă 50 mg/dp
Amantadină 100 mg/dp
Se administrează câte 2 pachete/zi, 30 zile. Revine la control

REŢETE TIPIZATE
 REGULAR INSULIN (flacoane cu 5 ml soluţie apoasă injectabilă, conţinând
Insulină regula, din pancreasul de bovine, 200 ui, respective 40ui/ml), cutii cu
3 bucăţi.
Se administrează subcutanat, 8 ui cu 20 minute înaintea meselor principale, timp de
30 zile- revine la control.

 OVESTROL (ovule cu Hexestrol diacesta 50 mg, Sulfatiazol 250 mg, Acid

lactic 50 mg, cutii cu 10 bucăţi).
Se administrează câte 2 ovule /zi, timp de 10 zile

 FOSAVANCE® (1 comprimat conține: 70 mg ACID ALENDRONIC și 2800

UI COLECALCIFEROL SAU 70 mg ACID ALENDRONIC și 5600 UI
COLECALCIFEROL)

1
  Se recomandă 70 mg Acid alendronic /saptămână, timp de 4 săptămâni.
Revine la control.

ALENDRONATUL inhibă resorbția osoasă mediată de osteoclast. Ca toti bifosfonații, este

legată chimic de pirofosfat anorganic, regulatorul endogen al turnoverului osoas. Dar, în
timp ce pirofosfat inhibă atât resorbția osoasă osteoclastică, cât și mineralizarea osului nou
format de osteoblaste, alendronatul inhibă în mod specific resorbția osoasă fără niciun
efect asupra mineralizării în doze realizabile farmacologic. Inhibarea de resorbție osoasă este
dependentă de doză și de aproximativ 1000 de ori mai puternică decât efectul echimolar al
primului medicament bifosfonat, studronatul. Sub terapie, țesutul osos normal se dezvoltă și
alendronatul este depus în matricea osoasă într-o formă farmacologică inactivă. Pentru o
acțiune optimă, este nevoie de suficient calciu și vitamina D în organism pentru a promova
dezvoltarea normală a oaselor. Prin urmare, hipocalcemia trebuie corectată înainte de
începerea terapiei.

Etidronatul are același dezavantaj ca pirofosfatul în inhibarea mineralizării, dar toate

bifosfonații care conțin N, inclusiv alendronat, risedronat, ibandronat și zoledronat, nu.

 EUTHYROX ® (1 comprimat conține LEVOTIROXINĂ în următoarele

concentrații: 25 µg, 50 µg, 100 µg, 150 µg sau 200 µg) Recomandări: 25 µg
LEVOTIROXINĂ/zi timp de 14 zile, apoi 50 µg LEVOTIROXINĂ/zi, timp
de 14 zile. Revine la control.

 soluție pentru uz intern - VIGANTOL OIL ® ( 0,5 mg

COLECALCIFEROL/ml soluție uleioasă, 1 flacon=10 ml, 1ml soluție
uleioasă= 40 picături). Recomandări: 3 picături/zi, timp de 30 de zile. Revine
la control.

 NEURONTIN (capsule conţinând 100, 300 sau 400 mg Gabapentin)

Se administrează căte 2400 mg/zi, în 3 doze parţiale, timp de 30 zile.
Revine la control

 ZYFLO (comprimate conţinând 600mg/zileuton)

Se administrează câte 240 cg/zi, în 4 doze parţiale, timp de 30 zile. Revine la control

RALOXIFEN 60 mg/doză parțială. Recomandări: 1 cașetă/zi, timp de 30 de zile. Revine la control.

Raloxifenul este un modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM) și, prin urmare, este un
agonist și antagonist mixt al receptorului de estrogen (ER) în diferite țesuturi. Are activitate
estrogenică în unele țesuturi, cum ar fi osul și ficatul, și activitate antiestrogenică în alte țesuturi,
cum ar fi sânii și uterul. Afinitatea (Kd) pentru ERα este de aproximativ 50 pM, care este similară cu
cea a estradiolului . În raport cu estradiolul, sa raportat că raloxifenul are aproximativ 8 până la 34%
din afinitatea pentru ERa și 0,5 până la 76% din afinitatea pentru ERβ. Raloxifenul acționează ca un
agonist parțial al ERa și ca un antagonist pur al ERβ. [24] [25] Spre deosebire de ER-urile clasice,
raloxifenul este un agonist al receptorului de estrogen cuplat cu proteina G (GPER) (EC50 = 10–100
nM), un receptor de estrogen membranar.

2
Seminar – Efecte adverse ale contraceptivelor orale.

Metodele contraceptive hormonale sunt bazate pe acţiunea fie unei combinaţii de

progestative şi estrogeni, fie doar pe acțiunea progestativelor.

Mecanismele de acţiune prin care se obține efectul contraceptiv constau în următoarele:

- inhibarea ovulaţiei (a eliberării ovulelor din ovare) – în cazul asocierii
de estrogen cu progestativ, administrat zilnic, între zilele 5-24 ale
ciclului mentrual;
- producerea unor modificări ale endometrului, împiedicând implantarea
– în cazul administrării continue de progestativ;
- îngroşarea mucusului cervical, îngreunând trecerea spermatozoizilor în
uter şi trompe – în cazul administrării continue de progestativ.
Indicaţii ale contraceptivelor hormonale:
- planificarea familiei / anticoncepţia;
- endometrioză; dismenoree; mastoze; chisturi ovariene (funcţionale);
- afecţiuni cu transmitere ereditară;
- infecţii ce se transmit la făt (sifilis);
- boli la care adăugarea unei sarcini pune în pericol viaţa mamei
(cardiopatii) sau îi scad perioada de supravieţuire (cancer).
Efecte adverse ale contraceptivelor hormonale:
- efecte asupra ovarelor: deprimarea funcţiei ovariene (în
administrarea cronică), reducerea volumului ovarelor;
- efecte asupra uterului: hipertrofia colului uterin şi formarea de polipi
cervicali, scăderea secreţiei de mucus cervical, atrofie glandulară
intensă, reducerea sîngerărilor genitale până la amenoree (după
compuşi care conţin 19-nor-progestative, uneori amenoreea persistă
mulţi ani după oprirea tratamentului);
- efecte asupra sânilor: galactoree, creşterea de volum a sânilor, cu
senzație de tensiune a sânilor; în doze mari, combinaţiile de estrogeni
şi progesteron suprimă lactaţia, în doze mici, nu au acest efect;
- sângerări neregulate (mici sângerări între menstruaţii) după
monoterapia cu gestagen;
- stări depresive sau iritabilitate crescută;
- greţuri, cefalee;
- creştere în greutate, mai ales după progestative cu acţiuni androgene;
- efecte asupra pielii: hirsutism (mai ales după progestative cu acţiuni
androgene), acnee, hiperpigmentarea pielii;
- efecte cardiovasculare: accidente trombo-embolice cu o frecvenţă
proporţională cu cantitatea de estrogen a preparatelor folosite (mai ales
la fumatoare şi la femeile trecute de 35 de ani); infarcte de miocard,
mai frecvente la fumătoare; scăderea forţei de contracţie a cordului,
asociată cu o creştere puternică a presiunii arteriale sistolice şi
diastolice şi o creştere puternică a frecvenţei cardiace.
- efecte hematologice: anemii cu deficit de acid folic;
- efecte pe metabolismul lipidic: cresc concentraţia colesterolului în
bilă (ceea ce determină creșterea frecvenţei calculozelor biliare), cresc
trigliceridele serice şi colesterolul liber şi esterificat, cresc nivelele

3
 serice ale fosfolipidelor (cum ar fi, lipoproteinele cu densitate
crescută); preparatele cu cantităţi scăzute de estrogeni şi un progestativ
pot scădea concentraţiile de trigliceride şi lipoproteinele cu densitate
înaltă.
- efecte pe metabolismul glucidic: cresc rata de absorbţie a glucidelor
la nivelul tractului gastrointestinal; progesteronul creşte nivelul bazal
de insulină şi secreţia de insulină; preparatele cu progestative mai
puternice (de exemplu, Norgestrel) scad progresiv toleranţa la
carbohidraţi (reversibilă la întreruperea administrării).
- efecte la nivel hepatic: alterarea sintezei unor alfa2-globuline serice şi
a fibrinogenului; scăderea haptoglobinelor serice; alterarea clearance-
lui hepatic al sulfobromphtaleinei; scăderea fluxului biliar; creşterea
proporţiei acidului colic şi scăderea proporţiei acidului kenodeoxicolic
în acizii biliari  creşterea frecvenţei colelitiazelor; ictere colestatice,
după preparate ce conţin progestative.

Contraindicaţii ale contraceptivelor hormonale:

- sarcină; avort iminent;
- tumori hormono-dependente;
- boli trombo-embolice.
- Precauţii: insuficienţă hepatică; afecţiuni trombo-embolice în
antecedente.

1. Contraceptivele orale
1.1. Contraceptivele orale combinate
Sunt preparate de estrogeni şi progesteron sintetic, care conţin doze foarte mici de hormoni,
cu eficiență crescută în prevenirea sarcinii.

Contraceptivele orale combinate sunt disponibile sub formă de folii cu 21 de tablete sau cu 28
de tablete (21 de tablete active, care conţin de hormoni şi 7 tablete inactive).

Avantajele utilizării contraceptivelor orale combinate sunt:

- eficiență imediată, nu sunt legate de momentul actului sexual;
- menstruaţiile sunt regulate, sângerarea este în cantitate redusă şi durează mai puţine
zile;
- reduc durerile menstruale;
- previn sarcina ectopică.

Dezavantajele utilizării contraceptivelor orale combinate sunt:

- nerespectarea orarului înlătură efectul;
- eficienţa poate fi diminuată sau anulată în cazul interacţiunii cu alte medicamente.

1.2. Contraceptivele orale numai cu progestageni

Sunt preparate ce conţin un singur hormon (un progestativ), în cantităţi mai mici decât
preparatele combinate. Ele nu conţin estrogen.
Preparatele se administrează în fiecare zi, fără pauză şi fără să se ţină cont de momentul
apariţiei menstruaţiilor.
Observație: Important este ca administrarea să se facă în aceeaşi zi, aproximativ la
aceeaşi oră.

4
Avantajele utilizării acestui tip de preparate sunt:
- eficiență imediată, fără a fi legate de momentul actului sexual;
- nu determină efecte secundare estrogenice;
- reduc durerile menstruale;
- pot fi utilizate de femeile care alăptează.

Dezavantajele utilizării acestui tip de preparate sunt:

- pot apare modificări ale ciclurilor menstruale (mici sângerări între
menstruaţii, amenoree, sau menstruaţii prelungite sau abundente), posibil timp
de mai multe luni,
- modificări ale greutăţii corporale (creşteri sau scăderi ponderale).
- la femeile care alăptează, pot produce modificarea calităţii şi gustului laptelui
matern, uneori oprirea lactaţiei.

2. Patch-urile transdermice

Avantajele utilizării acestor forme medicamentoase sunt următoarele:

- administrare comodă (se înlocuieşte patch-ul în fiecare săptămână);
- ameliorează dismenoreea.

Dezavantajele utilizării acestor forme medicamentoase sunt următoarele:

- sunt vizibile pe piele;
- pot determina efecte iritative la locul administrării.

3. Implantele subcutanate

Acestea sunt reprezentate de 6 capsule subţiri (de dimensiunea unui chibrit), flexibile, care
conţin un derivat progestativ. Se implantează subcutanat, în partea superioară a braţului.
Substanța activă este eliberată din cele 6 capsule în sânge, lent, constant, în cantităţi foarte
mici.

Avantajele utilizării acestor forme medicamentoase sunt următoarele:

- previn sarcina pe perioadă foarte lungă, dar cu efect reversibil;
- administrarea nu este legată de momentul actului sexual;
- nu necesită administrare zilnică, la aceeaşi oră;
- efectul este anulat aproape imediat după extragerea capsulelor;
- nu determină efecte secundare estrogenice;
- previn sarcina ectopică;
- pot preveni apariţia cancerului endometrial.

Dezavantajele utilizării acestor forme medicamentoase sunt următoarele:

- pot apare modificări ale ciclurilor menstruale (mici sângerări între menstruaţii,
amenoree);
- pot produce creşterea dimensiunii ovarelor sau a chisturilor de ovar preexistente;
- femeile nu pot începe sau întrerupe singure tratamentul. Capsulele trebuie să fie
inserate şi extrase de personal medical instruit în acest sens.

4. Contraceptivele injectabile

5
Aceste preparate conţin un progestativ sau un progestativ şi un estrogen. Se administrează
câte o doză parțială în fiecare lună sau din 3 în 3 luni.

Avantajele utilizării acestor forme medicamentoase sunt următoarele:

- previn sarcina pe perioadă lungă de timp, dar cu efect reversibil,
- administrarea nu e legată de momentul actului sexual,
- nu necesită administrare zilnică.

Dezavantajele utilizării acestor forme medicamentoase sunt următoarele:

- pot apare modificări ale ciclurilor menstruale (sângerări între
menstruaţii, amenoree);
- pot determina creşterea în greutate,
- efectul este anulat după un timp mai îndelungat decât în cazul
celorlalte metode.

Contracepţia hormonală de urgenţă

În timp ce majoritatea metodelor contraceptive hormonale sunt utilizate înaintea contactului

sexual, câteva metode pot fi utilizate şi la scurt timp după contactul sexual neprotejat. Deşi
sunt cunoscute sub denumirea de ”pilula de a doua zi”, denumirea corectă este de
contraceptive secundare, contraceptive de urgenţă.
Deoarece implantarea oului (ovulul fecundat de spermatozoid) în uter se realizează abia
după aproximativ 6 zile de la fertilizare, această perioadă de timp permite utilizarea unor
metode contraceptive pentru prevenirea unei sarcini nedorite.

Acest tip de contracepţie presupune metode utilizate de urgenţă şi nu de rutină, fiind

indicată în următoarele situaţii:
- în cazul unui contact sexual neprotejat, întâmplător;
- în cazul eşecului metodei contraceptive folosite: utilizarea incorectă
sau ruperea metodelor contraceptive de barieră (prezervativ,
diafragmă), erori în calculul perioadei permise din cadrul abstinenţei
periodice.
Deşi reprezintă o alternativă preferabilă avortului şi mult mai puţin traumatizantă,
contracepţia de urgenţă trebuie să rămână doar o metodă utilizată ocazional.

În acest scop pot fi utilizate:

 preparate combinate, estroprogestative administrate în 2 prize la interval de 12
ore, tratamentul fiind iniţiat în primele 72 de ore de la contactul sexual
neprotejat;
 preparate numai pe bază de progestative: cel mai frecvent utilizat fiind
levonorgestrelul administrat în primele 48 de ore de la contactul sexual
neprotejat, doza repetându-se la 12 ore;
 estrogeni în doze mari: etinilestradiol în doze mari, timp de 5 zile, tratamentul
fiind iniţiat în primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat;
 antiprogestativele (de exemplu, Mifepristona este un antiprogestativ de
sinteză, care poate fi administrat în doză unică în primele 5 ore după contactul
sexual neprotejat).

Contracepţia hormonală masculină

6
Forma contraceptivă hormonală pentru bărbaţi (în curs de a fi comercializate) combină un
implant care eliberează lent progesteron, cu injectarea de androgen.
Acest implant progesteronic asigură protecţie contraceptivă timp de 12 luni, dacă este
suplimentat cu administrarea de androgeni la fiecare trei luni.
Mai multe studii clinice efectuate pentru a studia efectul acestei combinaţii a demonstrat că
metoda este eficientă şi complet reversibilă.
Combinaţia hormonală determină supresia producerii de spermatozoizi, aceasta revenind la
parametri normali la 6 luni de la oprirea utilizării metodei contraceptive.
Bărbatului i se administrează lunar trei doze de progesteron injectabil (hormon folosit şi în
contracepţia la femei).
Însă progesteronul, pe lângă inhibiţia spermatogenezei, mai are şi un rol secundar privind
hormonogeneza, scăzând concentraţia de testosteron, care va avea efecte negative atât
privind libidoul bărbatului, cât şi asupra mineralizării ososase. Pentru a evita aceste
inconveniente i se va face bărbatului, o data la 4 luni, un implant cu testosteron.

Efectele adverse sunt reprezentate de cele ale progestativelor, la care se adauga efectele
adverse ale androgenilor.
Această metodă are avantajul că nu trebuie administrată zilnic la o anumită oră, aşa cum
ar fi cazul contraceptivelor hormonale.

Hormonii sexuali: androgenii, estrogenii și progesteronul

Androgenii: analogi și antagoniști ai androgenilor

 Testosteron și Analogi ai androgenilor: în terapie, se folosesc produşi care sunt mai
greu inactivaţi la nivel hepatic:
Mecanism de acţiune: Testosteronul acţionează prin legarea la receptorii citosolici,
interacţiunea determinând complexe, care migrează în nucleu  legare de situsuri
nucleare şi sinteze proteice cu "ADN direcţionat" prin formarea unui mesager specific
ARNs.
 Testosteron și derivați de testosteron:
 Testosteron sub formă de esteri sau suspensii de microcristale (i.m.:
Testosteron propionat, Testosteron fenilpropionat, Testosteron enantat;
p.o.: Testosteron undecilat);
 Derivați: Metiltestosteron; Fluoximesteron; Mesterolona (nu poate fi
metabolizat în estrogeni, având avantajul de a nu provoca atrofii
testiculare), Danazol.
 Derivați de nandrolon: nandrolon (Fenpropionat sau Decanoat), Etilestrenol,
Trenbolone; Boldenone;
 Derivați de dihidrotestosteron: Stanozol; Oxandrolon; Drostanolone
propionate (Dromostanolone); Oximetholone.
 Antagoniști ai androgenilor (antiandrogeni):
 Antagoniști competitivi al receptorilor pentru androgeni
 Selectivi
 Derivați steroidieni: Cyproterona acetat: mecanisme de acţiune:
antagonist competitiv al receptorilor pentru androgeni; scăderea
producţiei de testosteron
 Derivați nesteroidieni: Flutamida, Nilutamida, Enzalutamida,
Bicalutamida: mecanism de acţiune: antagonist competitiv al
receptorilor pentru androgeni.

7
  Neselectivi: Spironolactona: mecanism de acţiune: antagonist
competitiv al aldosteronului și al receptorilor pentru androgeni.
 Inhibitori ai producției de androgeni:
 Inhibitori de 5-alfa-reductază
o Finasterida, Dutasterida: mecanism de acţiune: inhibitor de 5-
alfa-reductază
 Inhibitori ai sintezei de steroizi:
o Selectivi: Abirateron  inhibitor ireversibil de
17alfahidrogenaza și C-17,20-liază ( inhibitor al sintezei
deandrogeni);
o Neselectivi (inhibitor al sintezei de cortizol, aldosteron și
androgeni): Ketoconazol  inhibitor de 17alfa-hidrogenaza și
C-17,20-liază ( inhibitor al sintezei de androgeni), inhibitor
al sintezei de ergosterol din membrana fungică.
 Agoniști ai GnRH:
o analogi de GnRH: Buserelina, Nafarelin, Leuprolid, Deslorelin,
Goserelin, Triptorelin, Histrelin: mecanism de acțiune: agoniști ai
GnRH.

Estrogenii: analogi și antagoniști ai estrogenilor

 Estrogeni (Estradiol, estriol, estrona) și Analogi ai estrogenilor
 Mecanism de acţiune: similar cu cel al altor steroizi.
 Estradiol, estriol, estrona – sunt estrogeni naturali:
 Derivați:
 Derivați cu structură steroidiană: Etinil-estradiol; Mestranol;
 Derivați cu structură nesteroidiană: Dietilstilbestrol; Bisfenol A, Genistein;
Hexestrol; Fosfestrol; Clorotrianisen.
 Antagoniști ai estrogenilor:
 Modulatori selectivi ai receptorilor pentru estrogeni (SERM = selective
estrogen-receptor modulators):
 Antagoniști parțiali ai receptorilor pentru estrogeni: Tamoxifen,
Toremifen.
 Agoniști-antagoniști ai receptorilor pentru estrogeni: Raloxifen,
Ospemifen, Bazedoxifen.
 Antiestrogeni:
 Antagoniști selectivi ai receptorilor pentru estrogeni (SERDs =
selective estrogen-receptor downregulator): Fulvestrant
 Antagoniști selectivi ai receptorilor pentru estrogeni și inhibitori ai
estrogenilor endogeni: Clomifen (unul dintre metaboliți este slab
agonist al receptorilor pentru estrogeni, alt metabolit este puternic
antagonist al receptorilor pentru estrogeni). Unii autori încadrează
Clomifenul printre modulatorii selectivi ai receptorilor pentru
estrogeni.
 Inhibitori ai sintezei de estrogen:
 Inhibitori steroidieni de aromatază  inhibiție ireversibilă a enzimei:
o Formestan,
o Exemestan;
 Inhibitori nesteroidieni de aromatază  inhibiție reversibilă a enzimei:

8
 o Aminoglutetimida
o Anastrozol,
o Letrozol;
 Agoniști ai GnRH: Buserelina, Nafarelin, Leuprolid, Deslorelin, Goserelin,
Triptorelin, Histrelin.

Inductori ai ovulației
 Clomifen
 Menotropinele

Progestativele: analogi și antagoniști ai progestativelor

 Progesteron și Analogi ai progestativelor:
 Mecanism de acţiune: similar cu cel al altor steroizi.
 Progesteronul este folosit limitat ca medicament singur (folosit în asocieri).
 Progestative de sinteză (se clasifica în funcție de structură în pregnani, estrani
și gonani; se pot clasifica în funcție de generație: generația 1, 2, 3 sau 4)
 Derivați cu structură similară progesteronului (pregnani sau C21-
prosemnatura pentru comisia de eticane)
o Hidroxiprogesteron,
o Medroxiprogesteron,
o Ciproteron acetat
o Gestonorona (Norhidroxiprogesteron)
o Megestrol,
o Clormadinona,
o A patra generație: Nomegestrol.
 Derivați cu structură similară 19-nortestosteron (estrani)
o Prima generatie: Alilestrenol, Noretindron (Noretisteron),
Etinodiol.
o A doua generație: Linestrenol (Etinilestrenol),
o A patra generație: Dienogest.
 Derivați cu structură similară 19-norgestrel (gonani)
o Prima generație: Norgestrel,
o A doua generație: Levonorgestrel.
o A treia generație: Norgestimate, Norelgestromin, Desogestrel,
Gestodene, Etonogestrel.
 Derivați de Spironolactonă
 Drospirenona.
 Antagoniști ai progestativelor (antiprogestative):
 Mifepristona, Onapristona
 Mecanism de acţiune: antagonist competitiv al receptorilor pentru
progesteron și glucocorticoizi
 Danazol
 Mecanism de acţiune: antagonist competitiv al receptorilor pentru
progesteron, estrogeni, androgeni și glucocorticoizi.
 o Ulipristal
  Mecanism de acţiune: modulator al receptorilor pentru progesteron (în
 doze mari este agonist parțial al receptorilor pentru progesteron 
 inhibă eliberarea LH  inhibitor al ovulației).