1.

NOȚIUNI GENERALE DE FIZIOPATOLOGIE

1.1. DEFINIŢIA FIZIOPATOLOGIEI

Fiziopatologia este studiul funcţiei în condiţii de boală. Ea explică mecanismele
modifică rilor funcţionale şi ale consecinţelor clinice din boală .
Fiziopatologia se deosebeşte de anatomia patologică, care studiază modifică rile
morfologice în condiţii de boală. Cele două domenii se intersectează , pentru că nu se poate
descrie o funcţie alterată fă ră să se facă trimitere la consecinţele structurale şi nu pot fi descrise
alteră rile structurale fă ră a se face referire la mecanismul care le-a determinat.
Fiziopatologia bolii trebuie deosebită şi de patogeneza bolii, noţiune ce descrie etapele
progresiei şi evoluţiei bolii.

1.2. BOALA, COMPLEXUL ETIOLOGIC, REACTIVITATEA

Starea de sănătate necesită o stare de echilibru a mediului intern. Procesul de menţinere a
stă rii de să nă tate se numeşte homeostazie. Câ nd apare o tulburare severă a homeostaziei
organismului, se instalează starea de boală. Din acest motiv, boala este definită ca o tulburare a
homeostaziei organismului, ce duce la modificări funcţionale sau/şi structurale.

SĂNĂTATE BOALĂ

ECHILIBRU DEZECHILIBRU
HOMEOSTATIC HOMEOSTATIC

Figura: Starea de sănătate și starea de boală

Orice boală este determinată de o cauză numită agent etiologic sau etiologie. Iniţial
agenţii etiologici determină modificări localizate la nivelul unui ţesut sau organ. Acestea
declanşează reacţii de adaptare-apărare. Dacă ele pot compensa tulburarea determinată de
agenţii etiologici, se menţine starea de să nă tate. În cazul în care nu se poate compensa
tulburarea indusă de agenţii etiologici şi mecanismele de adaptare-apă rare sunt depă şite, se
instalează diferite tulburări funcţionale şi/sau structurale specifice bolii respective,
exprimate clinic prin semne şi simptome. Alteră rile apar iniţial la nivel celular, iar apoi se
exprimă la nivel de ţesut, organ sau sistemic şi pot fi recunoscute ca boală .
Nu întotdeauna există o corelaţie directă între modificările funcţionale şi cele
structurale. Pot exista modifică ri funcţionale severe fă ră asocierea unor alteră ri morfologice. De
exemplu, în infecţia cu Vibrio cholerae toxina specifică se comportă ca şi un mediator normal pe
celulele epiteliale din intestinul subţire şi stimulează adenilciclaza. Efectul este o hipersecreţie şi
diaree apoasă profuză , cu tulbură ri funcţionale determinate de deshidratare şi dezechilibru
electrolitic, fă ră modifică ri structurale. Doar în fazele avansate, complicaţiile pot induce şi
modifică ri morfologice ale mucoasei intestinale.

1
 De asemenea şi modifică rile structurale pot caracteriza boala fă ră a fi asociate cu modifică ri
funcţionale. Astfel se întâmplă în cazul unor tumori benigne care prin localizare sau dimensiune
nu tulbură funcţia locală .
Dacă procesul patologic este de amploare, se asociază şi modifică ri la nivelul întregului
organism, respectiv manifestări sistemice.

AGENT
ETIOLOGIC

CELULĂ REACŢII DE MODIFICĂRI

ŢESUT ADAPTARE FUNCŢIONALE
APĂRARE STRUCTURALE
ORGAN

EFECTE
SEMNE-SIM PTOM E SISTEMICE
DE BOALĂ
Figura: Apariția și evoluția bolii

Ansamblul semnelor şi simptomelor specifice unui grup de boli formează un sindrom. De

exemplu, semnele şi simptomele comune tuturor anemiilor formează sindromul anemic.
Dacă etiologia unei boli nu poate fi identificată , boala se numeşte idiopatică.
Factorii etiologici pot fi clasificaţi în funcţie de mai multe criterii:
1. momentul în care intervine raportat la ontogeneză :
a. genetici, respectiv informaţia genetică alterată (ex. fibroza chistică )
b. congenitali, acţionează asupra embrionului/fă tului în viaţa intrauterină
(ex. consumul de alcool de că tre mamă determină modifică ri congenitale la fă t)
c. dobândiţi, respectiv factori ce acţionează după momentul naşterii
(ex.infecţii, traumatisme)
2. natura agentului etiologic
a. chimici (ex. acizi, baze, să ruri, droguri)
b. fizici (ex. termici, electrici, radiaţii, mecanici)
c. biologici (ex. agenţi patogeni)
d. sociali (ex. stres, poluare)
3. provenienţa agentului etiologic
a. endogeni (ex. factori genetici)
b. exogeni (ex. infecţii)
4. momentul în care intervine agentul etiologic raportat la alte etiologii
a. primari (ex. virusul gripal pentru gripă )
b. secundari (ex. pneumonie bacteriană după o viroză respiratorie).
Factorii etiologici nu acţionează izolat, ci în asociere cu factorii predispozanţi şi cei de
risc, formâ nd impreună complexul etiologic.
Factorii predispozanţi sunt cei care cresc susceptibilitatea organismului, sistemului,
organului sau ţesutului faţă de un anumit agent etiologic. Câ teva grupe de factori predispozanţi
sunt:
 Constituţia genetică

2
  Factorii de mediu (ex. radiaţii, temperaturi extreme, substanţe toxice)
 Nutriţia (ex. malnutriţia, alimentaţie carenţiată, excese alimentare)
 Bioritmurile endogene şi exogene
!!! Bioritmul circadian (ceasul circadian) reprezintă o serie de bucle de feedback de
transcriere și translație autoîntreținute, care au o perioadă de funcționare
independentă de 24 de ore. Acestea sunt intrinseci celulei și persistă atunci câ nd
țesuturile și celulele sunt izolate sau cultivate in vitro. În urmă cu mulți ani s-a crezut
că neuronii nucleului suprachiasmatic controlează un ritm circadian unic al
țesuturilor periferice prin semnale neuronale și umorale. Clonarea și caracterizarea
genelor bioritmului circadian de mamifere a ară tat că acestea sunt exprimate în mod
circadian în tot corpul. Acum este acceptat faptul că celulele periferice conțin un ceas
circadian similar celui din SCN. Rezultatul general al acestor bucle de transcriere /
translație este expresia oscilantă a genelor ceasului și a proteinelor la o perioadă de
timp de aproximativ 24 ore.

Genele care sunt reglementate direct de componentele ceasului, dar care nu sunt
componente integrale ale ceasului, se numesc gene controlate de bioritmul circadian.
Ceasul central din SCN este antrenat de semnalele luminoase transmise de-a lungul
tractului retinohipotalamic, în timp ce oscilatoarele periferice sunt sincronizate prin
diferiți stimuli neuroumorali și alimente sau compuși metabolici.

 Sexul (ex. guta apare mai frecvent la bă rbaţi, osteoporoza apare mai frecvent la
femei)
 Vâ rsta (ex. nou nă scuţii şi vâ rstnicii sunt mai predispuşi la infecţii)
 Stresul
 Stilul de viaţă (ex. fumat, consum de alcool, activitate fizică ).
Factorii de risc sunt cei care creează condiţii favorabile pentru acţiunea factorilor
etiologici. Ei sunt grupaţi în două categorii:
1. factori de risc intrinseci
genotipici (ex. tipuri HLA asociate cu diabetul zaharat tip 1)
fenotipici (ex. obezitatea factor de risc pentru diabet zaharat tip 2)
epigenetici.
!!! Epigenetica este puntea dintre factorii genotipiti şi fenotipici, deoarece analizează
modifică rile cromozomiale şi ale locusurilor ce induc modificarea expresiei genelor sau ale
fenotipului celular, neînsoţite de modifică ri ADN. Cea mai mare parte a studiilor de epigenetică
vizează modificarea legă turilor covalente sau noncovalente dintre ADN şi histone.

2. factori de risc extrinseci

 profesionali (ex. pulberi cu Si pentru silicoză )
 geografici (ex. deficitul de iod pentru guşă )
 iatrogeni (ex. tratamente necorespunză toare).
Ansamblul ră spunsurilor organismului la stimulii interni sau externi reprezintă
reactivitatea. O reactivitate normală asigură menţinerea homeostazei organismului. Scă derea
reactivită ţii – hiporeactivitate (ex. deficite imune), sau creşterea reactivită ţii –
hiperreactivitate (ex. alergii), predispun la boală , influenţează apariţia şi evoluţia acesteia.
În concluzie, boala este rezultatul interacţiunii dintre reactivitatea individului şi
elementele complexului etiologic. De exemplu, în cazul agentul etiologic bacilul Koch, pe

3
fondul unei hiporeactivită ţi determinată de un deficit imun, la o persoană expusă la factori de
risc (munceşte fizic în mină ) şi predispozanţi (munca în condiţii de umiditate şi temperatură
scă zută ) determină apariţia tuberculozei.

Figura: Complexul etiologic

Patogeneza bolii stabileşte secvenţele specifice prin care aceasta evoluează. Pentru
stabilirea patogenezei se utilizează trei categorii de datele:
 istoricul bolii
 examenul obiectiv
 investigaţii paraclinice şi de laborator.
Cu ajutorul acestor date se stabilesc cele patru stadii ale patogenezei fiecă rei boli:
1. Stadiul de incubaţie a bolii este perioada dintre momentul în care a început să acţioneze
factorul etiologic şi momentul în care apar manifestă ri nespecifice
2. Stadiul de debut al bolii este perioada dintre momentul în care apar manifestă ri
nespecifice de boală (ex. febră , greaţă, inapetenţă , astenie) şi momentul în care apar
manifestă ri specifice
3. Stadiul de manifestare a bolii este perioada dintre momentul în care apar manifestă ri
specifice bolii respective (ex. durere epigastrică postprandial în ulcerul peptic)
4. Stadiul de sfârşit/prelungire al bolii poate evolua în trei moduri:
 Vindecare, prin înlă turarea agentului etiologic şi reluarea funcţiilor normale
 Cronicizare, prin progresia în continuare a bolii
 Moarte, câ nd funcţiile vitale nu mai pot fi menţinute.

1.3. FIZIOPATOLOGIA PRINCIPALELOR MECANISME PATOGENETICE

În condiţii normale celula tinde să menţină homeostazia printr-o serie de mecanisme, cum
sunt menţinerea unei structuri şi funcţii normale a ADN, pă strarea conţinutului normal de
enzime, conservarea integrită ții membranelor celulare şi a proteinelor transmembranare,
aportul adecvat de substrat şi oxigen la fiecare celulă. Fiecare dintre aceste mecanisme este
necesar şi în plus toate sunt strâ ns corelate, ceea ce face ca tulburarea celulară iniţială să fie
dificil de identificat. Efectele tulbură rilor celulare depind de tipul de mecanism patogenetic şi de
locul unde acesta acţionează .

1.3.1. MECANISME PATOGENETICE CELULARE

4
 Principalele tipuri de mecanisme patogenetice celulare sunt:
 deficitele
 toxicitatea
 traumatismele
 tulburările de reglare neuroendocrină.

Deficitele celulare
Pentru o viaţă celulară normală este necesar un aport corespunză tor de substanţe şi
energie. Deficitul total sau parţial al unei substanţe influenţează funcţia celulei şi poate chiar
altera structura acesteia. Cele mai importante cauze de deficite celulare sunt:
1. Deficitele nutriţionale – acestea pot fi deficite primare, dacă sunt determinate
de lipsa/scă derea unui principiu alimentar în dieta alimentară , sau secundare, dacă
sunt caracterizate de existenţa principiului alimentar în dietă şi imposibilitatea utiliză rii
sale corespunză toare.
!!! Deficitul de tiamina/vitamina B1 poate fi determinat de:
• Lipsa aportului de tiamina (ex. Dietele constâ nd în principal din orez alb, pește de apă
dulce crud, crustacee crude, ceai; alcoolism, înfometare)
• Creșterea consumului de tiamină (ex. dietele bogate in carbohidrați sau gră simi saturate,
sarcina, ală ptarea, hipertiroidismul, febra, exercițiile fizice)
• Creșterea pierderilor de tiamină ( ex. Diaree, terapii diuretice, dializa peritoneală ,
hemodializa).
Sindroamele cauzate de deficitul de tiamină includ beriberi și sindromul Wernicke-
Korsakoff. Beriberi umed este termenul utilizat pentru complicațiile cardiovasculare din
deficitul de tiamină . Forma cronică de beriberi umed începe cu vasodilatație periferică din
cauza deficitului de glucoză. Acest lucru duce la retenție de sare și apă mediate prin
sistemul renină -angiotensină -aldosteron, supraîncă rcare cu lichide și edem al
extremită ților. Forma de beriberi umed fulminant sau Shoshin beriberi este o insuficiență
cardiacă acută indusă de scă derea debitului cardiac prin vasodilatație acută și evoluează
fă ră edeme.
Celulele nervoase și alte celule (cum ar fi celulele gliale) din sistemul nervos necesită
tiamină . Beriberi uscată constă din neuropatie periferică caracterizată prin afectare
simetrică , senzorială și motorie a extremită ților, mai ales distal la nivelul membrelor
inferioare. Leziunile apar datorită degeneră rii mielinei.
Encefalopatia Wernicke-Korsakoff este o tulburare neuro-psihiatrică caracterizată prin
paralizia mișcă rilor oculare, postură și mers anormale și funcții cerebrale superioare
semnificativ alterate, ce apare în principal datorită deficitului de tiamina secundar abuzului
de alcool.

2. Defectele genetice - pot interesa reglarea sau sinteza unor metaboliţi.

!!! În anemia pernicioasă datorită unui defect genetic nu se sintetizează în mucoasa

gastrică factorul intrinsec şi fă ră el nu se poate absorbi corespunză tor vitamina B12.
Deficitul de vitamină B12 determină o dezvoltare anormală a hematiilor, reduce
capacitatea de transport a oxigenului şi induce hipoxie tisulară.

5
 3. Infecţiile - pot determina deficite pentru că agenţii patogeni utilizează
substanţele organismului pentru dezvoltarea şi proliferarea lor.
4. Hipoxia reprezintă deficitul de oxigen. În condiţii de oxigenare normală ,
majoritatea oxigenului este utilizat de mitocondrii pentru generarea de ATP prin fosforilare
oxidativă . Restul oxigenului este utilizat de enzimele nonmitocondriale.
Stresul hipoxic poate debuta acut sau cronic şi poate fi determinat de:
 aport exogen scă zut de oxigen = hipoxie hipoxică (ex. hipobarism, boli respiratorii)
 tulbură ri de perfuzie = hipoxie circulatorie (ex. ischemie, ateroscleroză )
 tulbură ri de transport al oxigenului = hipoxie de transport (ex. intoxicaţie cu monooxid
de carbon, anemie)
 tulbură ri de utilizare a oxigenului la nivel celular = hipoxie histotoxică (ex. Intoxicaţia
cu cianuri).
Hipoxia determină un deficit energetic celular. Iniţial are loc activarea mecanismelor
compensatorii (ex. creşterea vasodilataţiei, glicolizei, eritropoezei, fosforilă rii oxidative, utiliză rii
AMP). Pe mă sură ce presiunea O2 din celule scade, metabolismul celular virează spre
metabolism anaerob şi pH-ul celular scade prin acumularea de acid lactic. Deficitul de ATP
determină şi reducerea activită ţii pompei de  Na+/K+ dependentă de ATP-aza din membrană ,
ceea ce duce la reducerea K+ şi acumularea de Na+ şi apă intracelular. Pâ nă în acest
moment modifică rile celulare cauzate de hipoxie sunt reversibile dacă  oxigenarea este
restabilită . În cazul în care aportul de oxigen nu este restabilit, creşte permeabilitatea
membranei celulare şi apare o pierdere continuă  de enzime esenţiale, proteine şi ARN. 
Leziunile membranelor lizozomale determină ieşirea enzimelor lizozomale distructive în
citoplasmă  şi digestia enzimatică a componentelor celulare.

!!! Dozarea enzimelor migrate extracelular este utilizată pentru aprecierea severită ţii leziunilor
celulare: ex. ASAT şi ALAT în leziuni hepatocitare, creatin kinaza în leziuni miocardice.

În hipoxia ischemică se pot asocia şi alte mecanisme patologice:

• Leziunile de reperfuzie - creșterea duratei și a severită ții ischemiei poate dezvolta
tulbură ri asociate reperfuziei: celulele pot suferi modifică ri funcționale (ex. stunning
miocardic, disfuncții endoteliale), leziuni ireversibile sau necroză . Au fost descrise mai
multe mecanisme și mediatori ai leziunilor de reperfuzie:
o radicalii liberi de oxigen
o supraîncă rcarea intracelulară cu calciu prin mă rirea influxului de calciu prin
membrana celulară şi ieşirea calciului din depozitele celulare activează o serie de
enzime cu potenţial lezional asupra membranei celulare, proteinelor şi ADN.
o disfuncția endotelială și microvasculară (reducerea ră spunsului vasodilatator și
creșterea permeabilită ții)
o metabolism celular alterat.
 Hiperperfuzia postischemică poate determina edem sau hemoragii tisulare pe fondul
leziunilor vasculare hipoxice
 Hipoperfuzia secundară ca urmare a etapei de hiperperfuzie.

6
 Figura: Consecințele hipoxiei asupra celulelor

Toxicitatea celulară
Efectul toxic al unor compuşi este un important mecanism de inducere a tulbură rilor
celulare. În funcţie de provenienţa lor, toxicele pot fi exogene sau endogene.

Toxicele exogene sunt:

1. nonbiologice
 substanţe chimice exogene care nu pot fi tolerate la nici o concentraţie (ex. CCl4)
 substanţe chimice care devin toxice câ nd depă şesc doza maximă admisă (ex. Intoxicatiile cu
medicamente).

7
 2. biologice = toxine produse de organisme vii (ex. bacterii, fungi).
De exemplu, toxine bacteriene:
1. Exotoxinele:
 Ribozilează proteinele intracelulare (ex. toxinele din holeră, difterie)
 Lezează membranele celulare prin efect enzimatic (ex. Clostridium perfiringens)
 Interferează cu anumiţi neurotransmiţă tori (ex. C. Botulinum, C. Tetani).
2. Endotoxinele (lipopolizaharide):
 Determină generarea unor alți mediatori (ex. citokine, NO, derivaţii acidului
arahidonic)
 Acţionează direct asupra celulei.

CID

FEBRĂ
COAGULARE PLĂCUŢE
FIBRILOLIZA

IL-1
FACTOR ENDOTOXINE MACROFAGE TNF-α
HAGEMAN NO

NEUTROFILE COMPLEMENT

PROTEINE ENZIME
KALIKREINA CATIONICE LIZOZOMALE

DEGRANULAREA
KININE MASTOCITELOR

VASODILATARE

HIPOTENSIUNE

Figura: Mecanismul de acțiune al endotoxinelor

Toxicele endogene pot apare în diferite situaţii:

 Defecte genetice ce determină producerea unor compuşi toxici ce acţionează :
o Direct (ex. în boala Hartnup există un defect genetic de transport
membranar al triptofanului la nivel intestinal şi renal; deoarece acest aminoacid

8
 intră în compoziţia acidului nicotinic, în lipsa sa rezultă compuşi toxici ce
determină clinic pelagra)
o Indirect, câ nd defectul genetic duce la formarea unor compuşi ce nu sunt
toxici direct, dar activează alte că i metabolice ce duc la formarea de compuşi
toxici (ex. fenilcetonuria).
 Tulburări circulatorii, ce determină hipoxie şi acumularea de cataboliţi pâ nă la
nivele toxice
 Radiaţii ionizante, la doze mici pot interacţiona cu diverşi compuşi celulari şi
pot determina formarea de radicali liberi
!!! Toate tipurile de radiații pot fi dăună toare celulelor vii. Modifică rile celulare induse frecvent
de radiații sunt:
• alteră rii mecanismelor de transport ale sodiului și potasiului, ceea ce determină edeme
celulare acute
• acumulă ri de trigliceride în exces în celulele parenchimatoase (ficat, inimă , rinichi),
provenite din țesutul adipos.
Cele mai sensibile țesuturi sunt măduva osoasă , testiculele, ovarele, sâ nii (în copilă rie),
cartilajele de creștere și cristalinele.

 Radicali liberi
Radicalii liberi sunt atomi sau molecule care au un electron impar pe orbita exterioară .
Această proprietate le conferă o mare reactivitate. Prin interacţiunea cu molecule
intra/extracelulare determină formarea unor noi radicali liberi şi astfel se realizează un sistem
de amplificare a procesului de generare de radicali liberi. Prezenţa naturală a unor mecanisme
de neutralizare a radicalilor liberi (mecanisme de neutralizare enzimatice – ex. superoxid-
dismutaza, catalaze, peroxidaze, sau nonenzimatice – ex. vitamina E, acidul ascorbic, cisteina) în
mediul celular şi extracelular, sugerează faptul că generarea radicalilor liberi nu este un
fenomen ocazional, asociat unor circumstanţe anormale. Există în mod normal o sinteză de
radicali liberi. Cel mai bun exemplu este generarea de radicali liberi în macrofage în scopul
distrugerii unor bacterii (efect bactericid). În acelaşi timp însă , s-a demonstrat că producerea de
radicali liberi în exces (ex. Specii reactive ale oxigenului-SRO), depă şind posibilită ţile sistemelor
de neutralizare, este calea efectoare comună multor tipuri de tulbură ri celulare asociate
proceselor patologice (ex. inflamaţii, iradiere, toxicitatea ozonului şi a oxigenului, ateroscleroză ,
îmbă trâ nire, efectul toxic al unor substanţe chimice, leziunile induse de ischemie şi reperfuzie
din infarctul miocardic, fumat, carcerogeneză ).
Principalele mecanisme toxice ale SRO sunt:
 Peroxidarea lipidelor nesaturate din membranele celulare şi alterarea transportului de
calciu, cu acumulare intramitocondrială a calciului
 Alterarea structurii ADN şi a proteinelor
 Reacţia cu diverse molecule din compartimentele hidrice/ionice, intra/extracelulare şi
alterarea reacţiilor în care acestea erau implicate.
Hiperoxia apare câ nd se administrează oxigen exogen în exces. În astfel de situaţii excesul
de oxigen este utilizat mitocondrial şi se formează în exces SRO. În condiţii fiziologice celula se
adaptează la stresul oxidativ prin exprimarea genelor responsabile pentru mecanismele
antioxidante endogene. Dacă capacitatea acestora este depă şită , SRO pot leza direct celulele sau
pot iniţia activarea unui proces inflamator la nivelul epiteliului pulmonar.
Reoxigenarea apare câ nd după un episod de hipoxie (ex. Ischemie) se reface rapid aportul
de oxigen (ex. Reperfuzie). Leziunile de reoxigenare (ex. Leziunile de reperfuzie) seamană ca

9
mecanism cu cele din hiperoxie, deoarece se datorează formă rii în timp scurt a unor cantită ţi
prea mari de SRO, ce nu pot fi neutralizate de mecanismele antioxidante naturale.
Un nivel scă zut al stresului de reoxigenare/reperfuzie poate fi însă protector, deoarece
creşte rezistenţa faţă de eventuale episoade ischemice ulterioare, fenomen denumit
precondiţionare ischemică.
Episoadele repetitive de hipoxie-reoxigenare (ex. sindromul de apnee în somn) determină
eliberare repetitivă de SRO, ceea ce induce o activare a ră spunsului inflamator. Datorită
ră spunsului sistemic asociat inflamaţiei, ele reprezintă un factor de risc cardiovascular
semnificativ.
 Prionii
Prionii sunt particule subvirale ce nu posedă acizi nucleici. Ei provin din proteina normală
PrP , care modificată formează proteina prionică PrPsc-27-30. Gena umană pentru PrPc este pe
c

braţul scurt al cromozomului 20. PrP c este o glicoproteină ancorată pe membrana majorită ţii
celulelor, a că rei funcţie nu se cunoaşte. Prionii nu activează un ră spuns inflamator sau imun şi
nu sunt inactivaţi de mecanismele normale ce inactivează agenţii patogeni (rezistenţi la enzime
lizozomale). De aceea se acumulează în celule. În plus, determină transformarea în amiloid a
precursorilor proteinelor gazdei. Bolile prionice afectează sistemul nervos (unele encefalopatii
spongiforme transmisibile, ex. boala Creuzfeldt-Jakpbs, boala vacii nebune), au incubaţie
îndelungată (37-40 ani) şi au evoluţie lentă şi fatală . Prionii pă trund în sistemul nervos central
prin flux retrograd al veziculelor cu prioni de-a lungul axonilor. O altă cale de pă trundere este
cea sanguină , în celulele imune. Astrocitele şi celulele gliale pot produce şi ele prioni.

TULBURĂ RI DE REGLARE NEUROENDOCRINĂ

Activitatea sistemului imun şi ră spunsul inflamator sunt reglate neuro-endocrin. În
acelaşi timp, citokinele implicate în ră spunsul imun sau inflamator pot influenţa reglarea
neuro-endocrină .

Figura: Interacțiunile neuroendocrinoimune

10
 Din acest motiv acest mecanism bidirecţional poate fi tulburat de orice factor care
intervine prin exces/deficit în verigile neuro-endocrino-imune. De exemplu, în inflamaţii
pot apare secundar fenomene depresive sau medicamentele antiinflamatoare pot avea
asociat efecte antidepresive.

TRAUMATISME CELULARE
Agenţii fizici pot determina traumatisme celulare, ce pot afecta integritatea structurală
a celulei.
Exemple de agenţi fizici:
 Agenţii termici
 Temperaturile scă zute pot determina hipotermie (anomaliile celulare sunt
determinate de hipoxia tisulară ) sau degerături (anomalii celulare induse de
scă derea perfuziei locale şi formarea de cristale de apă în citoplasmă ).
 Temperaturile crescute pot determina modificarea structurii proteinelor sau
hipertermie cu depleţie hidroelectrolitică .
 Presiunea mecanică, peste un anumit nivel determină alteră ri structurale celulare
 Infecţiile cu microorganisme pot determina leziuni celulare prin diverse
mecanisme:
o Eliberarea de enzime ce au efect distructiv asupra ţesutului conjunctiv
o Virusuri care prin multiplicare intracelulară determină lezarea membranelor
celulare
o Microorganisme de talie mare care atacă celule individuale (ex. în malarie
parazitul pă trunde şi rupe hematiile).
 Reacţiile imune
o Reacţiile antigen-anticorp de pe suprafaţa celulelor pot determina
moartea celulei (ex. câ nd viruşii nou formaţi sunt eliberaţi din celula
infectată proteinele virale sunt incorporate în membrana celulară şi
recunoscute ca antigene de că tre anticorpii specifici) sau alterează
integritatea morfo-funcţională a membranei (ex. virusul hepatitic B formează
pori în membranele hepatocitelor).
o Reacţiile imune în care participă sistemul complementului - prin
activarea complexului litic determină liza locală a membranei celulare (ex.
incompatibilitatea de grup sanguin în transfuzii).

1.3.2. CONSECINŢELE MECANISMELOR PATOGENETICE CELULARE

Consecinţele diferitelor mecanisme patogenetice celulare depind de raportul dintre

reactivitate şi agentul etiologic. Iniţial, sunt activate diferite modificări adaptative. Acestea
sunt eficiente însă doar faţă de agenţi etiologici slabi sau moderaţi. Cei severi nu pot fi
contrabalansaţi de ră spunsurile adaptative şi generează modificări funcţionale şi/sau
structurale sau chiar moartea celulară.
Uneori este dificil de identificat modificarea iniţială, pentru că manifestarea iniţială
poate să nu coincidă cu începutul procesului sau modificările consecutive să anuleze pe cea
iniţială .

11
 CELULĂ CELULĂ MODIFICARE MODIFICARE MOARTE
NORMALĂ ADAPTATĂ REVERSIBILĂ IREVERSIBILĂ CELULARĂ

AGENT AGENT AGENT

ETIOLOGIC ETIOLOGIC ETIOLOGIC
BLÂND MODERAT SEVER

Figura: Consecinţele diferitelor mecanisme patogenetice celulare

MODIFICĂ RILE FUNCŢ IONALE

Modifică rile funcţionale sunt determinate de alteră ri la nivelul receptorilor sau a
transmiterii semnalelor intracelulare:
 Numă r anormal de receptori (ex. scă derea numă rului de receptori câ nd există o
creştere persistentă a concentraţiei de hormoni = reglare reductivă )
 Alterarea afinită ţii receptorilor (ex. afinitate scă zută pentru LDL în
hipercolesterolemia familială tip II)
 Tulburarea transmiterii intracelulare a semnalelor după ocuparea receptorilor
 Anomalii ale mesagerilor intercelulari (ex. toxina holerică determină creşterea cAMP
şi drept consecinţă creşte secreţia de NaCl în lumenul intestinal şi apare diareea
masivă ).
Iniţial modifică rile funcţionale sunt adaptative, dar apoi pot determina acumularea
intracelulară a unor substanţe.

1. Modificările funcţionale adaptative ajută la menţinerea homeostaziei celulare. Ele

sunt reversibile, deoarece pot fi activate la nevoie şi dezactivate câ nd solicitarea se întrerupe.
Principalele tipuri de modifică ri funcţionale adaptative celulare sunt:

a. Activarea unor căi metabolice alternative

În condiţii nefavorabile celula are posibilitatea de a activa căi metabolice alternative (ex. în
hipoxie se activează glicoliza anaerobă , în deficitul de glucoză unele celule utilizează ca sursă de
energie lipidele)

b. Modificarea numărului de celule poate apare ca o modificare adaptativă la

sub/suprasolicitare sau poate fi indusă de hormoni, factori de creştere şi diverse citokine.
o Hiperplazia, creșterea numă rului de celule, se realizează prin activarea mitozei şi formarea
de celule noi (ex. hiperplazia focală epidermală în zone cutanate de frecare sau presiune
crescută )
o Aplazia reprezintă reducerea numă rului de celule.

12
Obs. !!! Aplazia trebuie deosebită de metaplazie, care reprezintă transformarea reversibilă a
unei celule în alt tip de celulă , fă ră o reducere reală a numă rului total de celule. Dacă stimulul
care a determinat metaplazia persistă , poate duce la dezvoltarea unei tumori.

c. Modificarea dimensiunilor celulare poate fi determinată de supra/subsolicitare, de

diverşi hormoni sau tulbură ri de perfuzie.
o Hipertrofia este procesul de creştere a dimensiunilor celulelor (ex. celulele miocardice câ nd
trebuie să pompeze sâ ngele prin orificii valvulare stenozate, hipertofia rinichiului restant după
nefrectomie unilaterală )

Obs. !!! Doar hipertrofia fibrelor musculare striate sau miocardice creşte forţa de contracţie.

o Atrofia este o reducere a dimensiunilor celulare atunci câ nd stimulii normali necesari scad:
 Subutilizare (ex. pacienţii care stau în pat timp îndelungat, prezintă atrofie musculară
scheletică )
 Stimulare neuroendocrină necorespunzătoare (ex. în deficitul de TSH )
 Hipoperfuzie (ex. presiune crescută locală ).

d. Modificări la nivelul organitelor celulare (ex creşterea numă rului de mitocondrii câ nd

există o cerere susţinută crescută de energie).

e. Sinteza de proteine de stres

Proteinele de stres sau heat shock proteins sau chaperone, sunt produse de celule ca
ră spuns la factorii de stres, prin stimularea expresiei unor gene inductibile (ex. ischemia
miocardică scurtă stimulează sinteza proteinelor de stres). Ele sunt secretate fie activ de celulele
supuse stresului, fie sunt eliberate în cursul necrozei celulare. Proteinele de stres
interacţionează cu diferite tipuri celulare prin receptori specifici sau intră în circulaţie.
Principalele proprietă ţi ale proteinelor de stres sunt utile:
 Leagă proteinele alterate şi le fac mai accesibile pentru enzime.
 Stabilizează proteinele denaturate.
 Au proprietă ţi imunomodulatoare.
 Au proprietă ţi pro/antiinflamatoare.
 Sunt imunogene.
Există însă şi chaperonopatii dobâ ndite/genetice prin excess, deficit sau anomalii ale
proteinelor de stres:
 în anumite boli inflamatorii există reacţii imune faţă de proteine de stress
(ex. Poliartrită reumatoidă , diabet tip 1, ateroscleroză )
 au fost identificate mutaţii ale proteinelor de stress (chaperonopatii
genetice) asociate cu sindroame neurologice, cardiomiopatia dilatativă şi
altele.
 În unele tumori favorizează creşterea şi proliferarea celulară .

2. Acumulările intracelulare a unor substanţe sunt determinate de deficite energetice

sau tulbură ri ale metabolismului proteic celular.
De exemplu:
 Acumularea de apă în celulele lezate - datorită scă derii producţiei de energie, pompa de
sodiu nu mai poate scoate sodiul şi acesta are efect osmotic atră gâ nd apa intracelular; apa este

13
acumulată în vacuole, determină balonizarea celulei şi câ nd este în exces poate determina
ruperea celulei.
 Acumularea de lipide poate fi determinată de anoxie sau intoxicaţii, în celulele care
utilizează ca sursă de energie lipidele sau sunt implicate în metabolismul lipidic (ficat, miocard,
rinichi); determină tumefierea celulelor, iar câ nd este severă exercită presiune asupra
structurilor vecine şi chiar poate duce la ruperea membranelor celulare cu acumularea lipidelor
în spaţiile extracelulare.

MOARTEA CELULARĂ
În condiţii normale conţinutul crescut de proteine, aminoacizi şi alte substanţe organice din
celule este contrabalansat de concentraţia scă zută de ioni, datorită pompei Na+/K+, care scoate
sodiul din celule la schimb cu potasiul. Dacă acest echilibru este tulburat apar modifică ri
structurale. De exemplu, deficitul de ATP secundar hipoglicemiei sau hipoxiei, determină
scă derea activită ţii pompei Na+/K+ şi creşterea oxidanţilor, ceea ce duce la apariţia leziunilor
membranei celulare, permite ieşirea extracelulară a macromoleculelor cu activarea unui ră spuns
inflamator şi în final moartea celulară prin necroză.

Figura: Mecanisme de moarte celulară

Moartea celulară genetic programată , apoptoza, este opusă necrozei. Ea este determinată
de activarea unor gene specifice, care determină fragmentarea ADN, distrugerea proteinelor,
pierderi de electroliţi şi alţi osmoli, dar fă ră eliberarea extracelulară a macromoleculelor şi fă ră
ră spuns inflamator. Unii mediatori (TNF-α) şi hormoni (glucocorticoizi) pot activa apoptoza.
În condiţii patologice poate apare:
 exagerarea apoptozei, datorită eliberă rii locale de mediatori, expresia unor
receptori pentru mediatorii apoptozei sau alte cauze de stimulare a apoptozei (ex. în
infecţii, boli autoimune, iradiere, ischemie, defecte genetice)

14
  reducerea apoptozei datorită unor tulbură ri de reglare endocrină şi paracrină ,
defecte genetice, infecţii virale; scă derea apoptozei predispune la infecţii persistente,
boli autoimune, formarea unor tumori, hiperfuncţie.
În plus, a fost identificată necroptoza, o formă de necroză programată genetic,
nonapoptotică și independentă de caspază .
Piroptoza reprezintă o formă de moarte celulară , care este declanșată de semnale
proinflamatorii și care implică activarea caspazei-1. Acest tip de moarte celulară se produce în
principal în celulele inflamatorii, cum ar fi macrofagele și poate fi declanșată de infecții.
Un alt mecanism de moarte celulară ce poate funcţiona în paralel cu apoptoza sau ca
mecanism alternativ câ nd apoptoza este deficitară , a fost identificat la celule tumorale umane şi
se numeşte entoză. Acesta este un mechanism nonapoptotic, în care o celulă vie desprinsă de pe
matricea intercelulară este internalizată de altă celulă vecină (canibalism celular) şi apoi
degradată de enzimele lizozomale. Nu se cunosc încă efectele acestui proces asupra creşterii
tumorale, dar se pare că stimularea entozei ar putea fi benefică , iar inhibarea ei nocivă .

Figura: Entoza celulară

Premiun Nobel 2016 pentru medicină a fost acordat profesorului Yoshinori Ohsumi pentru
studiul autofagiei. Prin autofagie organitele celulare sau alte structuri intracelulare
modificate/lezate sunt incluse in autofagolizozomi și sunt distruse. Astfel, autofagia inhibă
mecanismele morții celulare, iar tulburarile autofagiei pot induce moartea celulară.

Figura: Autofagia celulară

15
 1.4. FIZIOPATOLOGIA SENESCENŢEI

Procesul de îmbă trâ nire limitează durata de viaţă a omului. Chiar dacă o singură ipoteză nu
explică pe deplin procesul de îmbă trâ nire, în acest moment au apă rut două abordă ri majore.
Prima se referă la cauze programate, care sunt dominate de teorii genetice. A doua se referă la
cauzele stocastice, în care influențele genetice sau de mediu limitează viabilitatea.

Teorii
Definiție Cauze
Programate
Îmbă trâ nirea rezultă din
Teoria
interferența genelor cu
senescenței Ceasul biologic
abilitatea celulelor de a se
programate
înmulți.
Ceasul biologic alterează Reducerea secreției de Insulin-like growth
Teoria hormonală secreția hormonală și rezultă factor, estrogeni, testosteron,
modifică ri tisulare . dehidroepiandrosteron și melatonină
Funcția celulelor T se reduce și
Teoria Alterarea citokinelor responsabile de
cresc riscurile de infecții și
imunologică comunicarea dintre celulele imune
cancer.
Scurtarea telomerelor din
Teoria scurtă rii
celulele somatice reduce Celulele nu se pot divide
telomerelor
capacitatea lor de diviziune.
Teorii Stocastice Definiție Cauze
Cu câ t rata metabolismului
Teoria Energia necesară menținerii metabolismului
bazal este mai mare cu atâ t se
metabolică bazal se reduce
scurtează durata de viață.
Glicarea proteinelor le face mai
Teoria glică rii Creșterea glicemiei
rigide și le alterează funcția.
Cu îmbă trâ nirea apar mutații
Teoria mutațiilor
somatice care pot reduce Erori de transmitere a informației genetice
somatice
funcția.
Teoria radicalilor Radicalii liberi de oxigen Radicalii liberi de oxigen oxidează ADN,
liberi de oxigen determină leziuni tisulare. lipide și proteine

16