FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR ȘI ERITROCITOZELOR

Cuprins

1. Definiție
2. Clasificarea anemiilor
3. Mecanisme de compensare în anemii
4. Fiziopatologia manifestărilor clinice în anemii
5. Fiziopatologia diverselor tipuri de anemii
6. Fiziopatologia eritrocizelor

1. DEFINIŢIE

Anemiile reprezintă o categorie de afecţiuni caracterizate prin scăderea concentraţiei sanguine a

hemoglobinei (Hb) sub 12 g % şi a hematocritului (Ht) sub 37%.
Excepţii:
- există posibilitatea apariţiei unei anemii severe, acute, cu Ht şi şi Hb normale, în
condiţiile unei hemoragii severe ; hematiile şi plasma se pierd rapid, înaintea activării
mecanismelor de compensare prin care organismul încearcă să corecteze volumul
plasmatic ; prin urmare, cantitatea de plasmă şi hematii pierdute sunt echivalente. În
practică, de cele mai multe ori aceste mecanisme se intrică.
- există posibilitatea existenţei unei Hb şi Ht scăzute, fără a fi vorba de anemie, la
persoanele hiperhidratate prin terapie intravenoasă (pseudoamenii).

2. CLASIFICAREA ANEMIILOR
Din punct de vedere etiopatogenetic anemiile sunt clasificate în mai multe subcategorii:
1. Anemii prin deficit nutriţional/metabolic
- anemii prin deficit de fier;
- anemii prin deficit de vit B12;
- anemii prin deficit de acid folic;
- anemii prin malnutriţie.
2. Anemii induse genetic/congenital
– hemoglobinopatii (talasemii, siclemia, porfirii);
– anomalii enzimatice intraeritrocitare;
– anomalii membranale (abetalipoproteinemia);
– anemia diseritripoietică congenitală;
– anemia Fanconi.
3. Anemii posthemoragice;
4. Anemii autoimune
5. Anemii hemolitice
6. Anemii aplastice;
7. Anemii asociate cu neoplazii sau afecţiuni cronice (renale, hepatice, infecţii cronice,
colagenoze)
8. Anemii asociate cu infecţii acute

Clasificarea fiziopatologică distinge două grupuri de anemii:

1. Anemii în care anomalia primară este incapacitate măduvei hematogene de a produce
hematii suficiente pentru a înlocui hematiile pierdute. Acestea pot fi determinate de:
 deficit de eritropoetină (anemii normocitare), deficit cantitativ de celule
progenitoare hematopoetice/eritropoetice (anemii normocitare),

1
 aplazie/hipoplazie medulară idiopatică, aplazie/hipoplazie medulară secundară
(toxine, infecţii, medicamente, radiaţii, malnutriţie), mielofibroze, mieloftizie
(înlocuirea măduvei cu celule neoplazice), mielodisplazii, hematurie paroxistică
nocturnă, aplazie pură a hematiilor (anticorpi anti precursori eritroizi, parvovirus
B19)
 tulburări de sinteză a ADN şi de diviziune a celulelor precursoare (anemii
macrocitare/megaloblastice): deficit de Vitamină B12, deficit de folaţi,
mielodisplazii, chemoterapie, imunosupresoare, unele amtimicotice
 tulburări de sinteză a hemului în procesul de diferenţiere eritrocitară (anemii
microcitare): deficit de fier – anemia feriprivă, anemia sideroblastică, anemia
inflamatorie
 tulburări de sinteză a globinelor din hemoglobină în procesul de diferenţiere
eritrocitară (anemii microcitare): talasemiile
2. Anemii determinate de distrugerea sau pierderea exagerată a hematiilor.
- Hemoragii
- Hemoliză exagerată
 cauze intrinseci
 anomalii de membrană eritrocitară (ex. sferocitoză,
eliptocitoză,acantocitoză, hematuria paroxistică nocturnă)
 enzimopatii
 hemoglobinopatii (ex. hemoglobina S, C....)
 cauze extrinseci
 autoimune
 nonautoimune (ex.traume, efect toxic, efect osmotic, efect termic,
infecţii, medicamente).

Figura : Clasificarea anemiilor în funcție de perturbarea sintezei de hemoglobină

3. MECANISME DE COMPENSARE ÎN ANEMII

2
 Funcţia hematiilor este de a transporta oxigenul de la plămâni la ţesuturi şi CO2 de la
ţesuturi spre plămâni. Aceasta este realizată de Hb (proteină tetramerică) formată din HEM şi
GLOBINA. În anemii este alterată capacitatea de transport a O2 de către hematii, iar
mecanismele de compensare au ca scop ameliorarea transportului de O2 în sânge. Mecanismele
de compensare diferă, în funcţie de patogenia şi severitatea anemiei.

1. Compensarea în Anemii cu instalare rapidă prin hemoragie acută importantă

induc hipoxie prin anemie și hipovolemie. Mecanismele de compensare urmăresc în primul
rand corectarea volumului plasmatic.

anemie hipoxie
HEMORAGIE ACUTA

 VOLUMULUI PLASMATIC
(HIPOVOLEMIE)

HIPOTENSIUNE ARTERIALA

STIMULAREA BARORECEPTORILOR IMPULSURI TRANSMISE PRIN

-bulbul carotidian, arcul aortic, cord, plamâni N.VAG SI GLOSOFARINGIAN

 ACTIVITATEA
CORTEX CEREBRAL MODELAREA PARASIMPATICA
HIPOFIZA ACTIVITATII
SNV IN TC
TRUNCHI CEREBRAL
(TC)  ACTIVITATEA
SIMPATICA
PRIN CONEXIUNILE SNV CU
HIPOTALAMUSUL→
-ELIBERARE DE NOREPINEFRINA DIN
 SECRETIA DE ADH TERMINATIILE NERVOASE SIMPATICE
-ELIBERAREA DE NOREPINEFRINA SI
EPINEFRINA DIN MEDULOSUPRARENALA
 REABSORBIA DE Na+ SI
APA
VASOCONSTRICTIE  REZISTENTA VASCULARA

TAHICARDIE REINTOARCEREA VOL.DIASTOLIC

VENOASA
 VOLUMUL BATAIE

 VOL.SANGUIN
CCIRCULANT
Figura: Mecanisme de compensare cardiovasculare în anemii cu instalare rapidă.
Refacerea volumului plasmatic scăzut:

3
- prin mecanisme cardiovasculare – scăderea volumului plasmatic determină
hipotensiune arterială care este detectată de baroreceptorii din bulbul carotidian, arcul aortic,
cord, plămâni ; stimularea acestora determină generarea de impulsuri nervoase, transmise spre
SNC; consecutiv, este stimulată sinteza de ADH şi sistemul nervos vegetative simpatic;
creşterea reabsorbţiei de apă, împreună cu vasoconstricţia, creşterea rezistenţei vasculare
periferice şi tahicardia, contribuie la refacerea volumului sanguin circulant
- prin mecanisme renale – scăderea perfuziei renale stimulează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron ; consecutiv, apare vasoconstricţie şi creşterea reabsorbţiei renale de
Na+ şi apă care corectează volumul plasmatic
- prin creşterea sintezei hormonilor de contrareglare – hipoxia hipovolemică
stimulează sinteza de hormoni de contrareglare (glucagon, cortizol şi epinefrină) ; consecutiv se
produce hiperglicemie cu trecerea apei din spaţiul intracelular spre spaţiul extracelular
(intravascular) pentru reglarea osmolarităţii plasmei și reglarea volumului plasmatic; acest
mecanism compensator are un aport mic în reglarea volumului plasmatic.

HEMORAGIE ACUTA  VOLUMULUI PLASMATIC

↓↓

 PERFUZIEI RENALE EFECT PRESOR PE MUSCULATURA

NETEDA ARTERIALA

ELIBERAREA DE VASOCONSTRICTIE
RENINA DIN CELULELE
JUXTAGLOMERULARE
ALE ARTERIOLELOR STIMULAREA ZONEI
AFERENTE GLOMERULARE A CSR

ANGIOTENSINA I  ANGIOTENSINA II  ALDOSTERONUL

ENZIMA DE CONVERSIE  REABSORBTIA DE APA SI Na+

A ANGIOTENSINEI

 VOLUMUL SANGUIN CIRCULANT

Figura : Mecanisme de compensare renale în anemiile cu instalare rapidă.

Pe de altă parte, în cadrul mecanismelor de compensare cardiovasculare, vasoconstricţia indusă

de stimularea SNV simpatic depăşeşte cu mult vasodilataţia indusă de hipoxie.
Refacerea masei eritrocitare are loc ulterior, când hipoxia stimulează eritropoieza.

2. Compensarea în Anemii cu instalare gradată

a. Scăderea afinităţii hemoglobinei pentru oxygen prin creșterea concentraţiei de
deoxihemoglobină din hematii și stimularea producţiei de 2,3- difosfoglicerat (2,3-DPG)
determină creșterea extracţiei de oxigen din sânge de către ţesuturi.

4
 cresterea 2,3-DPG determina deplasarea curbei de disociere
a O2 de Hb spre dreapta cu eliberarea mai facilă a O2 spre
țesutiuri

Figura: Curba de disociere a O2 in anemii.

b. Redistribuirea volumului sanguin

- prin vasoconstricţie selectivă se produce redistribuirea sângelui spre organele vitale
(creier şi cord). Organele care-şi sacrifică respiraţia aerobă sunt: pielea şi rinichiul (care
primeşte în condiţii normale o cantitate de sânge mult mai mare decât necesităţile lui
metabolice)
c. Creşterea debitului cardiac
- hipoxia tisulară determină activarea SNV simpatic şi a SRAA → vasoconstricţie +
creşterea reabsorbţiei de apă şi Na+ → creşterea debitului cardiac
!!! anemia trebuie să fie severă (Hb < 7 g % ) pentru a apare creşterea debitului cardiac.

Când toate mecanismele de compensare sunt depăşite, prin severitatea anemiei, prin efort fizic
intens sau prin prezenţa unor afecţiuni cronice concomitente care compromit suplimentar
perfuzia ţesuturilor, apar manifestările clinice caracteristice anemiei.

4. FIZIOPATOLOGIA MANIFESTĂRILOR CLINICE ÎN ANEMII

a. Anemii cu instalare gradată

- paloarea – prin redistribuirea volumului sanguin (şuntarea ţesutului cutanat şi a
mucoaselor) → paloarea pielii, a patului unghial şi a mucoaselor;
- tahicardia şi palpitaţiile – prin activarea SNV simpatic;
- murmur sistolic – prin scăderea vâscozităţii sanguine;
- ↑ debitului cardiac şi hipertrofie ventriculară stângă, prin activarea SNV simpatic şi a
SRAA ; pacienţii cu anemie severă pot prezenta simptome de insuficienţă cardiacă
congestivă.

5
Figura: Paloarea cutanată in anemii. Figura: Icter scleral

b. Anemii cu instalare rapidă

- apar şi manifestări clinice suplimentare faţă de cele de mai sus:
- hipotensiunea arterială ortostatică (poate duce la sincopă) - prin scăderea reântoarecerii
venoase la schimbarea posturii;
- în anemiile hemolitice → icter – prin creşterea bilirubinei neconjugate în sânge;
- în anemiile aplastice – peteşii şi purpură – prin scăderea numărului şi funcţionalităţii
plachetelor;
- în anemiile megaloblastice – pierderea sensibilităţii proprioceptive – prin afectarea tecii
de mielină.

petesii

purpura

Figura: Peteșiiile și purpura asociate anemiilor aplastice.

5. FIZIOPATOLOGIA DIVERSELOR TIPURI DE ANEMII

ANEMII MEGALOBLASTICE

Anemiile megaloblastice sunt anemii care rezultă din dezechilibrul dintre aportul de cofactori
necesari pentru sinteza ADN-ului şi necesităţile pentru producţia acestuia ; cei mai importanţi
cofactori pentru sinteza ADN-ului sunt vitamina B12 şi acidul folic. Vit. B12 intervine în
metabolismul folatului, cofactor esenţial pentru sinteza ADN-ului, catalizând reacţia de
transformare a homocisteinei în metionină; reacţia este necesară pentru transformarea folatului
din formă inactivă în formă activă.

6
 ANEMII MEGALOBLASTICE PRIN DEFICIT DE VITAMINA B12
(CIANCOBALAMINA)

Figura:. Absorbția vitaminei B12

Etiopatogenie

1. Deficit nutriţional de vit.B12 – o alimentaţie normală asigură un aport de 5-15 mg/zi

(necesar = 2 mg/zi); rezervele formate durează 2-5 ani în lipsa aportului ; grupe de risc crescut:
alcoolismul cronic, alimentaţia vegetariană.

2. Tulburări de absorbţie ale vit. B12

 orice proces care suprimă producţia de acid clorhidric la nivelul stomacului (gastrite
atrofice, cancere gastrice, gastrectomie, medicamente – alcalinizante ale secreţiei
gastrice)
 producţia inadecvată de factor intrinsec: distrucţia celulelor parietale gastrice prin
mecanism autoimun (anticorpi anti-celulă parietală gastrică = anemia pernicioasă);
gastrectomia ; absenţa congenitală a factorului intrinsec.
 afecţiuni ale intestinului – enterită regională, neoplasme intestinale, rezecţii intestinale
întinse, celiachie (sprue non-tropical), sprue tropical, boala Whipple, sindromul
Imerslung (deficit ereditar de absorbţie a vit. B12 + proteinurie), boala Crohn.
 deficitul ereditar de transcobalamină II
 sindomul Zollinger-Ellison – creşterea secreţiei de acid clorhidric şi gastrină determină
tulburări de absorbţie a vit B12.

7
Fiziopatologia sindroamelor clinice

Tulburările hematologice constă în megaloblastoză, caracteristică tuturor celor trei serii

celulare. Megaloblastoza apare printr-un asincronism de maturaţie nucleo-citoplasmatic,
nucleul rămânând în urmă cu maturaţia, comparativ cu citoplasma, care se maturează normal.
Maturarea asincronă a nucleului determină tulburări în diviziunea şi expulzia nucleului, ducînd
la mitoze atipice, poliploidie, apariţia de resturi nucleare în celulele mature. Măduva este
hipercelulară şi se asociază cu moartea prematură a celulelor hematopoietice incomplet
maturate (prin apoptoză), ceea ce defineşte hematopoieza ineficientă. La nivel periferic apare
pancitopenie. Dimensiunile mari şi lipsa formei biconcave determină liza intravasculară a
megalocitelor la trecerea prin capilare. Tendinţa de a compensa anemia face sa apară o
proliferare celulară intramenulară, care poate determina deformări osoase.

Tulburările nervoase se datorează demielinizării cordoanelor posterioare (mai ales prin deficit
de ARN) urmată de degenerescenţa axonului şi moartea neuronului. Sunt afectaţi neuronii
periferici, cordoanele posterioare şi laterale ale măduvei spinării (fasciculul piramidal
încrucişat) şi emisferele cerebrale. Rezultă parestezii, ataxie, tulburări de coordonare. Se pot
asocia și tulburări psihiatrice (tulburări de memorie, iritabilitate, depresie, rar psihoze).

Tulburările trofice afectează pielea, fanerele şi mucoasele. Se constată prezenţa glositei

Hunter: limbă roşie, palisată, ulcerată; prezenţa disfagiei esofaringiene: sindromul Plummer-
Vinson; atrofia mucoasei gastrice asociată cu aclorhidrie histaminorezistență.

Consecințe cardiovasculare – deficitul de vit B12 produce hiperhomocisteinemie, care

reprezintă un factor de risc crescut pentru ateroscleroză, cu creşterea frecvenţei infarctului
miocardic şi a AVC ischemic.

ANEMII MEGALOBLASTICE PRIN DEFICIT DE ACID FOLIC

Acidul folic joacă un rol important în sinteza ADN-ului prin intervenţia sa în sinteza
metioninei şi a bazelor purinice (timina şi pirimidina) şi în catabolismul histidinei. Lipsa
catabolismului histidinei duce la acumularea unui produs de metabolism intermediar = acidul
formimino-glutamic (FIGLU), a cărui determinare sanguină constituie marker de diagnostic.

Etiopatogenie

1.Aport inadecvat
 alimentaţie necorespunzătoare (acidul folic se găseşte în varză, brocoli, fasole, spanac
etc)
 necesităţi crescute fiziologice – gravide, copii, adolescenţi
 necesităţi crescute consecutive unor afecţiuni cu eritripoieză foarte activă (ex: anemii
hemolitice)
2.Tulburări de absorbţie
 sprue (tropical, non-tropical = celiachie)
 medicamente care inhibă absorbţia (ex: contraceptive orale, sulfasalazina, trimetoprim
etc)
3.Toxice care interferează cu metabolismul folatului
- alcoolul
- barbituricele

8
Fiziopatologia simptomelor clinice: în general, sunt aceleaşi ca şi la deficitul de vit. B12, dar
nu apar manifestări neurologice !

ANEMII MEGALOBLASTICE DE CAUZĂ MEDICAMENTOASĂ

După deficitul de vit B12 şi acid folic, cea mai comună cauză de producere a anemiilor
megaloblastice este ingestia unor medicamente:
1. Inhibitori direcţi ai sintezei ADN-ului
- chimioterapice – azatioprina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracil etc
- antivirale – acyclovir, zidovudin etc
2. Antagonişti ai folatului – metotrexat, trimetoprim
3. Antagonişti ai cobalaminei – anestezii generale repetate cu oxid nitros
4. Alte medicamente (mecanism necunoscut) – Fenitoinul şi Fenobarbitalul.

Figura: Megaloblastoza.

ANEMII FERIPRIVE

Anemiile feriprive sunt anemii datorate tulburărilor metabolismului fierului, produse prin
dezechilibrul dintre aportul, absorbţia şi eliminarea fierului.
Apar când deficitul de fier este suficient de sever pentru a produce scăderea eritropoiezei şi
pentru a produce un deficit de sinteză a hemoglobinei.
Sunt cele mai frecvente forme de anemii.

Figura: Metabolismul fierului

Etiopatogenie
1. Aport scăzut
- prin malnutriţie sau dietă inadecvată
- prin aport scăzut, comparativ cu necesităţile (sarcină, copilărie, adolescenţă)

9
2. Tulburări de absorbţie a fierului
- prin dietă bogată în substanţe care scad absorbţia fierului (fitaţi, oxalaţi, fosfaţi, carbonaţi,
tanaţi)
- prin hipo sau aclorhidrie (gastrite atrofice)- produc deficit de transformare a ionului feric în
ion feros, scăzând absorbţia acestuia
- prin tulburări psihice cu ingestie de argilă (pica) – argila leagă fierul în tractul
gastrointestinal, scăzându-i absorbţia
- prin rezecţii intestinale întinse, gastrectomii

3. Pierderi crescute – apar în hemoragii:

- acute – traumatisme, rupturi de varice esofagiene
- cronice – menometroragii, hemoragii ale tractului gastrointestinal (ulcer gastric, ulcer
duodenal, adenocarcinom gastric, adenocarcinom colo-rectal, hemoroizi, administrare de
medicamente – AINS, preparate cortizonice), hemoptizie (bronşiectazie, cancer pulmonar),
dieteze hemoragice (afecţiuni ale plachetelor)

4. Depozitare crescută a fierului

- apare în hemosideroza pulmonară

Anemiile feriprive sunt microcitare, hipocrome şi se tratează uzual cu preparate de fier.

Anemiile feriprive netratate parcurg următoarele stadii:
- depleţia depozitelor de fier – se pierd depozitele de fier, fără compromiterea aprovizionării
cu fier pentru eritropoieză ; puncţia medulară relevă absenţa fierului din histiocitele medulare ;
feritina serică este scăzută
- deficit de fier pentru eritropoieză – hematiile mature apar hipocrome şi microcitare
- anemie feriprivă severă – microcitoza şi hipocromia se accentuează → anulocite

Figura : Anemie feriprivă, hipocromă, microcitară. Figura: Aspectul limbii in anemia feripriva

10
Figura: Koilonichie in anemia feripriva.

ANEMIA SIDEROBLASTICĂ
Se caracterizează prin apariţia de sideroblaşti (precursori de eritrocite cu depozite
crescute de fier, care apar sub formă de inel albastrul – coloraţia cu albastru de Prusia) în
măduva osoasă.

Etiologie:
- Anemia sideroacrestică ereditară este foarte rară şi se datorează unui defect enzimatic
ce nu permite transformarea vitaminei B6 (piridoxină) în pirodoxal-fosfat, forma activă,
necesară utilizării fierului in sinteza hemului. Prin imposibilitatea utilizării fierului acesta se
acumulează (hipersideremie). Consecinţele fiind asemănătoare talasemiilor, mai este cunoscută
şi sub denumirea de "pseudotalasemie".
- Anemia sideroblastică idiopatică are cauze necunoscute, apare mai frecvent la
varstnici si are potential crescut de progresie spre leucemie (stare preleucemica).
- Anemia sideroblastica dobândită este destul de frecventa şi se datorează deficitului de
aport de vitamina B6, diverse toxice sau reacţii imune ce împiedecă acţiunea ALA-sintazei.

Patogenie
Mitocondriile sunt încărcate cu fier în exces → eritropoieză ineficientă; în sângele
priferic se constaă microcitoză, hipocromie (prin defect de sinteză a HEM-ului) ; fierul seric e
crescut; transferina e suprasaturată cu fier.

TALASEMIILE
Sindroamele talasemice se caracterizează prin sinteza deficitară a unuia din lanţurile
polipeptidice ale globinei (, , ) sau a două lanţuri controlate de gene apropiate, situate pe
acelaşi cromozom. (la nivelul cromozomului 11 – se află 5 gene care controlează sinteza
lanţurilor beta şi beta-like – beta, gama, delta.; la nivelul cromozomului 16 – se află 3 gene care
controlează sinteza lanţurilor alfa şi alfa- like – alfa, zeta).
Sinteza deficitară a unui lanţ polipeptidic este însoţită de stimularea sintezei altor lanţuri, având
ca urmare acumularea în eritrocite a unor hemoglobine normale, cu capacitate diferită de a
transporta şi elibera oxigen ţesuturilor. Tipul de hemoglobină care se sintetizează în diversele
talasemii explică diferenţa dintre formele clinice ale acestor afecţiuni.

Se cunosc mai mult de 150 de mutaţii la nivelul acestor cromozomi, care produc diferite tipuri
de talasemii.

Ipoteza malarică
– sugerează că mutaţiile genetice au apărut de-a lungul timpului, la indivizii care au
trebuit să supravieţuiască în ariile geografice în care malaria este endemică. Ipoteza este

11
argumentată de faptul că anemiile precum talasemiile, siclemia şi deficitul de glocozo-6-fosfat-
dehidrogenază sunt prezente aproape exclusiv în regiunile tropicale sau subtropicale.
– mutaţiile au apărut în scopul sintezei unei cantităţi cât mai mari de HbF, care inhibă
creşterea intraeritrocitară a parazitului malariei ;

Caracteristici generale

Talasemiile beta se caracterizează prin blocarea parţială sau totală a sintezei lanţurilor beta, iar
talasemiile alfa prin defici de sinteză a lanţurilor alfa.

Mecanismele patogenetice sunt multiple şi complexe:

- acumularea intracelulară a lanţurilor globinice favorizează agregarea, precipitarea şi
formarea unor incluziuni celulare ce generează leziuni oxidative la nivelul membranei, ducând
la moartea celulelor intramedular (eriptopoieză ineficientă)
- prezenţa incluziunilor în/pe eritrocitele periferice determină distrucţia prematură a
hematiilor în ficat şi splină (hemoliză extravasculară)
- stimulare compensatorie excesivă a măsuvei hematogene, cu apariţia deformărilor
osoase
- creşterea compensatorie a absorbţiei intestinale de fier, cu apariţia hemocromatozei

Consecutiv scăderii producţiei unor lanţuri de globină se produce scăderea Hb în hematii.

Microscopic apar:
- hipocromia
- microcitoza
- forma specifică a hematiilor in “semn de tras la tintă”.

Figura: Frotiu din sange periferic cu talasemie.

Talasemia beta majoră (anemia Cooley) prezintă simptome adeseori severe, prin următoarele
mecanisme:
- deficitul de HbA1 poate fi numai parţial compensat de creşterea producţiei de HbA2 şi
HbF;

12
 - lanţurile libere alfa, în exces, formează incluzii intraeritrocitare insolubile şi produc
leziuni ale membranei hematiei;
- încorporarea fierului în hematii este excesivă → sideroacrezia ; fierul se acumulează în
exces şi în organe → hemocromatoza ; acumularea fierului este agravată şi de
transfuziile terapeutice repetate;
- excesul de fier în cord şi ficat poate duce la insuficienţă cardiacă şi insuficienţă hepatică.
- deşi rezistenţa osmotică a hematiilor e crescută, vulnerabilitatea lor mecanică este mare
→ hemoliză rapidă în splină → splenomegalie şi hipersplenism (răspuns hematopoietic
excesiv la anemie).
- HbF produsă în cantităţi crescute are o afinitate crescută pentru oxigen → eliberare
dificilă a O2 spre ţesuturi → stimularea producţiei de eritropoietină (dar cu o
eritropoieză ineficientă datorată defectului genetic) → creşterea masei de ţesut
eritropoietic → hiperplazie medulară → expansiunea şi deformarea oaselor.
- deces înainte de pubertate prin insuficienţă cardiacă sau/şi hepatică.

Modificari ale oaselor craniului in talasemie

Figura: Modificări ale oaselor craniului si hepatosplenomegalie in talasemie.

ANEMIILE HEMOLITICE

Pot fi determinate de cauze intraeritrocitare şi extraeritrocitare. În primul caz

defectul este la nivelul hematiei, vizând: secvenţa aminoacizilor de pe lanţurile hemoglobinei,

13
structura membranei sau conţinutul enzimatic. În cazul anemiilor extraeritrocitare hematiile
sunt indemne, dar mediul de viaţă este hemolizant:
- distrucţia mecanică a hematiilor: anemia hemolitică microangiopatică
- liza hematiilor prin mecanism osmotic
- liza hematiilor prin mecanism imun (anemii hemolitice autoimune)
- liza hematiilor prin mecanism toxic direct (prin paraziţi, bacterii, medicamente, radiaţii,
radicali liberi toxici ai oxigenului)
Anemiile hemolitice de ambele tipuri pot fi congenitale sau dobândite în cursul vieţii.

Caracteristici
- hemoliza poate avea loc intravascular (în circuitul sanguin) sau extravascular (în
sistemul reticuloendotelial)
- eritropoieza este normală, dar ritmul său nu este corespunzător ritmului accelerat de
distrucţie a hematiilor
- anemiile hemolitice se însoţesc de reticulocitoză, fiind puternic regenerative
- hemoliza determină creşterea concentraţiei serice a bilirubinei indirecte şi a
urobilinogenului în ser şi urină
- se însoţesc de scăderea haptoglobinei serice (se leagă de hemoglobina rezultată din
hemoliză).

ANEMII HEMOLITICE PRIN ANOMALII STRUCTURALE ALE HEMOGLOBINEI

(HEMOGLOBINOPATII)
HEMOGLOBINOZA S (SICLEMIA, ANEMIA FALCIFORMĂ)

Siclemia este o anemie indusă genetic prin substituţia acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a
lanţului beta al globinei.
Deoarece siclemia protejează împotriva malariei (HbS inhibă creşterea parazitului
intraeritrocitar) şi apare mai frecvent la populaţia afro-americani (1:500), ipoteza malarică este
valabilă şi în această afecţiune.
HbS în stare redusă este de 50 de ori mai puţin solubilă decât HbA redusă. În condiţii de
hipoxie, moleculele de HbS deoxigenază (redusă) formează polimeri, apoi fibre lungi ce
deformează hematia într-o formă tipică „ de seceră”. Homozigoţii pentru HbS prezintă
fenomenul de „siclizare” la presiunea parţială normală a oxigenului din sângele venos.
Hematiile siclizate sunt mai puţin plastice, sunt mai rigide, induc fenomenul de încetinire a
circulaţiei („sludging”), hipervâscozitate sanguină cu obstrucţia vaselor mici şi mijlocii şi
infarcte tisulare consecutive.
Unele hematii sunt distruse intravascular cu eliberarea hemului, ceea ce determină:
 creşterea producerii de SRO
 scăderea disponibilităţii de NO şi apariţia vasoconstricţiei deoarece hemoglobina eliberată
de hematiile rupte leagă NO şi creşte nitrarea proteinelor;
 hematiile lizate eliberează şi arginază, care distruge arginina, substratul sintezei de NO.

Un aspect caracteristic al siclemiei la nou născut şi copilul mic este dactilita sau sindromul
mână-picior, care apare prin ocluzia arterelor nutritive de la nivelul metacarpienelor şi
metatarsienelor. Se caracterizează prin tumefacţii simetrice, dureroase şi neeritematoase la
nivelul mâinilor şi picioarelor, ce durează 10-14 zile. Crizele dureroase pot mima reumatismul
acut şi se pot complica cu sechestrare splenică, ce conduce la splenomegalie masivă, scăderea
volumului sanguin circulant efectiv şi instalarea şocului hipovolemic.
La tineri şi adulţi episoadele vaso-ocluzive repetate dau crize dureroase paroxistice, ce
afectează oasele, articulaţiile mari ale membrelor şi ale coloanei vertebrale. Siclemia poate

14
determina şi ulcere cronice ale gambelor (perimaleolar) şi fenomenul de „autosplenectomie”
prin infarcte splenice repetate.

Siclemia duce la deces prin:

- hemoliză acută masivă (criza hemolitică)
- sechestrare splenică masivă a hematiilor datorită splenomegaliei (criza de sechestrare
splenică)
- stoparea eritropoiezei din măduva osoasă de infecţii concomitente (criza aplastică).

Figura: Frotiu din sange periferic. Siclemie.

ANEMII HEMOLITICE INTRAERITROCITARE PRIN DEFECTE ALE

MEMBRANEI

Membrana hematiei conţine patru proteine structurale principale ataşate de citoschelet:

spectrina, actina, proteina 4,1 şi ankirina. Citoscheletul este elementul major ce menţine forma
normală, biconcavă a hematiei.
Sferocitoza ereditară se caracterizează printr-o reducere a cantităţii de spectrină şi un defect în
interacţiunea dintre spectrină şi proteina 4,1, hematiile luând aspect de microsferocite. Acestea
sunt mult mai puţin deformabile decât hematiile normale şi vor fi reţinute la nivelul
cordoanelor Billroth din splină (hemoliză extravasculară).
Eliptocitoza ereditară se caracterizează prin hematii ovale sau eliptice datorită absenţei
proteinei 4,1 sau a unor defecte ale spectrinei. La pasajele splenice sunt sechestrate de
macrofagele locale, ceea ce duce la scurtarea duratei de viaţă a hematiilor.

ANEMII PRIN ANOMALII ENZIMATICE INTRAERITROCITARE

Deficitul de fosfokinază (PK) – enzimă participantă la glicoliză produce anomalii ale

membranei hematiilor, care devin rigide (osmotic fragile) → hemoliză intensă cu icter şi
splenomegalie

Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază (G6P-DH) – enzimă participantă la şuntul

hexozo-monofosfat expune hematiile la acţiunea substanţelor oxidative → hemoliză prin
acumularea intraeritrocitară de peroxid de hidrogen în special prin expunere la unele substanţe

15
din fasolea fava (favism) sau din medicamente (sulfamide, acid nalidixic, unele antimalarice).
Severitatea anemiei e variabilă.

ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE

Anemiile autoimmune (AA) sunt anemii hemolitice în care anticorpii sunt îndreptaţi
împotriva unor antigene de pe membrana hematiilor.

Caractere generale

- dacă anticorpii sunt de tip IgG, hemoliza poate apare la orice temperatură ; se produc, în
general, la anumite medicamente.
- dacă anticorpii sunt de tip IgM, hemoliza apare la temperaturi scăzute (sindromul de
aglutinare la rece) ; acest sindrom poate avea 2 tipuri de manifestări : poate fi tranzitoriu, în
cazul în care însoţeşte mononucleoza infecţioasă sau infecţiile cu Mycoplasma pneumoniae. ;
poate apare sub forma hemoglobinuriei paroxistice la rece, când hemoliza are loc invariabil,
prin expunere la temperature scăzute.
- anemiile hemolitice alloimune – anticorpii de tip IgG sunt sintetizaţi împotriva unor
antigene de pe membrana eritrocitară (antigene non-self) – anemii prin incompatibilitate ABO
sau Rh (transfuzii sau sarcină cu incompatibilitate Rh – mama Rh -, tata Rh +).
- caracterele anemiilor autoimune se suprapun peste caracterele anemiilor hemolitice.

Figura: Test Coombs in anemii autoimmune.

16
Figura: Hemaglutinare in anemii hemolitice.

PORFIRII

Porfiriile sunt afecţiuni genetice determinate de tulburări ale sintezei protoporfirinei (necesară
pentru sinteza HEM-ului), prin defecte enzimatice ale enzimelor implicate în sinteza
protoporfirinei (are loc în măduva osoasă şi în ficat)
Sunt caracterizate de creşterea producţiei, acumularea excesivă şi excreţia produşilor
intermediari necesari sintezei HEM-lui.

Figura: Sinteza a HEM-lui

HEM-ul inhibă delta-ALA-sintetaza prin feedback negativ. Dacă sinteza HEM-ului e

redusă (prin diverse defecte enzimatice), inhibiţia delta-ALA-sintetazei nu mai are loc și astfel,
în ciuda defectului, se produc cantităţi suficiente de HEM, dar cu cantităţi aferente crescute de
produşi intermediari, acumularea de porfirine (uroporfirine, coproporfirine şi protoporfirine) în
ţesuturile eritropoietice şi excreţia lor prin urină şi fecale.

Există 2 grupuri de porfirii:

1. Porfirii eritropoietice
- porfiria eritropoietică congenitală (deficit al UPG III sintetazei) este o anemie hemolitică
severă – UP şi CP sunt prezente în cantităţi mari în hematii şi urină;
- protoporfiria eritropoietică (deficit de ferokelatază) – protoporfirina este crescută în
hematii, dar e normală în urină; poate apare anemie hemolitică intermitentă.

2. Porfirii hepatice
- porfiria acută întermitentă (deficit de PBG-deaminază) determină o anemie uşoară – cresc
ALA şi PBG în urină ;
- coproporfiria ereditară (deficit de CPG-oxidază) nu determină anemie (porfirinele
eritrocitare sunt normale) – creşte CP III în urină şi fecale;
- porfiria variegata (deficit de protoporfirinogen – oxidază) nu determină anemie (porfirinele
eritrocitare sunt normale) – creşte protoporfirinogenul şi CP în urină şi fecale ;

17
- porfiria cutanea tarda (deficit de UPG-decarboxilază) este singura care poate fi şi dobândită
(se poate asocial cu consumul de alcool, contraceptive sau expunerea la toxice industriale) și nu
determină anemie (porfirinele eritrocitare sunt normale); cresc UP şi CP în urină şi fecale.

Din punct de vedere clinic, porfiriile se pot însoţi de:

- sindrom neurologic – patogeneză neclară
- fotosenzitivitatea pielii – datorată acumulărilor de porfirine în piele și radiaţiile UV care
produc oxidarea acestora → compuşi care reacţionează cu dermul şi epiderma → pigmentări,
leziuni veziculare şi ulcerative.

Figura: Porfirie. Fotosensibilitatea pielii cu formare de vezicule/bule.

ANEMII POSTHEMORAGICE

Etiologie

- hemoragii acute – traumatisme, hemoragii alveolare după extracţii dentare, hemoragii

postpartum/postabortum, rupturi de anevrisme, tratamentul cu anticoagulante
- hemoaragii cronice – hemoragii gastrointestinale, hemoragii prin afecţiuni ale
hemostazei.

Răspunsul fiziopatologic în hemoragiile acute

1. Faza hipovolemică: tahicardie, scăderea TA, vasocontricţie periferică cu paloare,
oligoanurie ; şocul hipovolemic apare când există o pieredere acută > 15-20% din sangele
circulant ; răspunsul hematologic în faza hipovolemică – imediat după hemoragie se produce o
scădere proporţională a volumului sanguin circulant, a hematiilor, a hemoglobinei şi a
hematocritului ; în decurs de 3 ore posthemoragie se produce o creştere rapidă a volumului
sanguin circulant prin mecanism renal (oligurie) ; după 2-3 zile volumul plasmatic devine
normal, hematiile, hemoglobina şi hematocritul rămân scăzute.
2. Faza anemică: între 3- 14 zile – anemie normocromă, normocitară, cu H, Hb, Ht scăzute
; la 14 zile reticulocitele sunt normale; la 4-6 săptămani se normalizează nr. de H şi Ht ; la 6-8
săptamani – se normalizează Hb.

Răspunsul fiziopatologic în hemoragiile cronice

- hemoragiile cronice nu modifică volumul sanguin circulant, dar determină anemii feriprive
hipocrome, microcitare.

18
 Manifestările clinice ale anemiilor posthemoragice, în funcţie de severitate - sunt importante deoarece
parametrii de laborator pot fi normali în faza acută (Hb şi Ht ).
 clasa I – pierdere sanguină < 15 % din totalul volumului sanguin – tahicardie uşoară, TA =N;
 clasa II - pierdere sanguină 15 – 30 % din totalul volumului sanguin – tahicardie medie, tahipnee,
scădere uşoară a TA, scăderea amplitudinii pulsului;
 clasa III - pierdere sanguină 30- 40% din totalul volumului sanguin – tahicardie semnificativă, scădere
medie a TA, scădere medie a amplitudinii pulsului;
 clasa IV - pierdere sanguină > 40 % din totalul volumului sanguine, scădere semnificativă a TA şi a
amplitudinii pulsului.
 clasa V - pierdere sanguină > 50 % din totalul volumului sanguin – TA nemăsurabilă, pierderea
palpării pulsului; necesită măsuri de resuscitare, altfel se soldează cu deces.

ANEMII APLASTICE

Sunt afecţiuni caracterizate prin incapacitatea măduvei osoase de a forma precursori

eritroizi ; măduva osoasă este hipo sau acelulară, de aceea se produce pancitopenie (anemie,
leucopenie, trombocitopenie); rar, aplazia este selectivă, numai pe linia eritrocitară.

Etiologie

Anemia aplastică eritrocitară pură

- ereditară – sindomul Diamond-Blackfan
- dobândite – idiopatice, în cadrul limfoamelor, infecţiilor, timomului.
Anemii aplastice însoţite de trombocitopenie şi leucopenie
- ereditară – anemia Fanconi – autosomal recesivă, asociată cu anomalii cardiace, renale,
anomalii ale scheletului şi ale pielii
- dobândite:
– idiopatice
– prin agenţi fizico-chimici – radiaţii ionizante, radioterapia, chimioterapia,
insecticide, cloramfenicol
– imune – prin limfocite T citotoxice care produc IFN gama şi TNF alfa ce
induc apoptoza celulelor stem pluripotente
– prin infecţii – pot pare ca şi complicaţii deosebit de severe ale
mononuclozei infecţioase, hepatitelor, SIDA
– prin infiltrate medulare (anemii mileoftizice) – în tumori, limfoame etc.

Fiziopatologia manifestărilor clinice

- scăderea producţiei eritrocitelor → sindrom anemic
- scăderea producţiei trombociţilor → tulburări ale hemostazei primare (purpură, peteşii,
hemoragii uşoare)
- scăderea producţiei de leucocite → scăderea apărării împotriva infecţiilor.

ANEMII CARE ÎNSOȚESC BOLI CRONICE

Sunt anemii care însoţesc anumite categorii de afecţiuni cronice: infecţii cronice, boli
inflamatorii cronice non-infecţioase, neoplazii, insuficienţa renală cronică.

Caractere generale
Anemia apare după 1-2 luni de la debutul bolii cronice, poate fi asimptomatică sau cu
manifestări clinice variabile.

19
– gradul anemiei se corelează cu severitatea bolii cronice pe care o însoţeşte.

Etiopatogenie

Infecţii şi boli inflamatorii cronice non-infecţioase (colagenoze)

- hematiile sunt distruse prin hemoliză indusă de endotoxinele bacteriene şi de citokinele

proinflamatoare
- există o eritropoieză compensatoare dar ineficientă ; ineficienţa se datorează inhibitorilor
eritropoiezei eliberaţi din macrofagele şi neutrofilele activate în cursul procesului
inflamator.
- mediatorii endogeni leucocitari favorizează depunerea fierului plasmatic în ficat şi splină
→ scăderea concentraţiei fierului plasmatic şi scăderea cantităţii de fier transportată spre
măduva osoasă
- lactoferina (crescută în neutrofile) competiţionează cu transferina pentru legarea
fierului : în condiţii normale, transferina transportă fierul spre măduva osoasă ; fierul
legat de lactoferină este îndepărtat de sistemul reticuloendotelial → scăderea
concentraţiei fierului plasmatic şi a cantităţii transportate spre măduva osoasă.

Neoplazii

Hematiile sunt distruse prin hemoliză indusă de:

- hemolipine = agenţi hemolitici eliberaţi din hematii
- intrarea hematiilor în sistemul circulator al tumorii (neovase cu structură şi funcţie
diferită de a vaselor normale → hemoliză)
- mecanism imun – tumorile stimulează producţia de anticorpi anti-antigene de pe
membrane eritrocitară.
- distrucţia hematiilor de către macrofagele activate de factori eliberaţi de tumoră.

Insuficienţa renală cronică

Anemia apare prin:

- scăderea duratei de viaţă a hematiilor, datorită acţiunii toxinelor uremice
- scăderea aportului nutriţional asociat uremiei
- scăderea eritropoiezei datorită scăderii producţiei de eritropoietină
- pierderea de hematii prin hemoragii (hemoragiile apar prin disfuncţie plachetară indusă
de uremie).

ANEMII CARE INSOTESC INFECTII ACUTE

Sunt caracteristice infecţiilor virale acute si parazitare (malaria).

Mecanismele de producere sunt reprezentate de:
- scăderea aportului de factori nutriţionali
- activarea sistemului monocite/macrophage, cu eliberarea de mediatori
proinflamatori, care pot induce hemoliză
- invadarea măduvei osoase de către virusuri, fenomen care împiedică o
eritropoieză corespunzătoare.

20
Fiura: Parazit intraeritrocitar in malaria.

FIZIOPATOLOGIA ERITROCITOZELOR

Eritrocitozele sunt afecţiuni caracterizate prin creşterea numărului de hematii, a Hb şi a

Ht în sângele periferic.

Clasificare etiopatogenetică

Eritrocitoze relative

- apar când se produce scăderea volumului plasmatic (prin pierderi acute de plasmă)
- eritropoieza este normală

Eritrocitoze absolute

Primare (Policitemii)- Policitemia Vera

- este o afecţiune neoplazică sanguină caracterizată prin creşterea producţiei tuturor
liniilor celulare mieloide (cu creşterea hematiilor, leucocitelor şi trombociţilor în sângele
periferic);
- determină apariţia sindromului de hipervâscozitate sanguină, cu creştere riscului la
tromboze şi hemoragii: tromboze – prin activarea procesului de hemostază, hemoragii –
prin distensia peretelui vascular, cu creşterea riscului de rupturi vasculare.
- eritropoietina este normală sau scăzută → stimularea exagerată a eritropoiezei se
produce prin alt mecanism.

Secundare - Poliglobulii
- hipoxice (hipoxia stimulează eritropoieza) – în boli cardiace, pulmonare, la altitudini
înalte (policitemie fiziologică, de adaptare)
- tumori secretante de eritropoietină – carcinoame renale, hepatoame, hemangioblastom
cerebelos.

Consecinţele policitemiilor severe se pot grupa în trei categorii:

 vasomotorii (ex. cefalee, parestezii, eritromelalgii)
 trombohemoragice datorită hipervâscozităţii (tromboze recurente, hemoragii)
 nonvasculare (prurit, sidrom hipercatabolic).

21
!!! Grupul de studiu al Policitemiei Vera (PVSG) a stabilit criterii riguroase pentru
diagnosticul de policitemie vera (PV) organizate în două categorii, A și B.
Diagnosticul PV este stabilit dacă toate cele trei criterii de categoria A sunt prezente
sau dacă sunt prezente criteriile A1 plus A2 plus cele două criterii din categoria B.

Criteriile de categoria A sunt după cum urmează:

1. Masa totală a globulelor sanguine ≥36 ml / kg la bărbați sau ≥ 32 ml / kg la femei
2. Saturația arterială a oxigenului ≥92%
3. Splenomegalia.

Criteriile categoriei B sunt după cum urmează:

• Trombocitoză, cu număr de trombocite> 400.000 / μL
• Leucocitoză, cu un număr de celule albe din sânge> 12000 / μL
• Creșterea fosfatazei alcaline de leucocite (ALP) > 100 U / L
• Concentrația serică a vitaminei B12> 900 pg / mL sau o capacitate de legare> 2200
pg / mL.

Masa totală a celulelor roșii este măsurată prin marcarea celulelor cu Cr51.
Documentarea unei mase totale a globulelor roșii sanguine cu celule roșii marcate cu
Cr51 și, în mod ideal, o tehnică duală de volum de plasmă de I131 diferențiază
eritrocitoza adevărată de pseudoeritrocitoză (volum redus de plasmă).

Celulele stem normale sunt prezente în măduva osoasă a pacienților cu policitemie

vera (PV), dar sunt prezente și celule stem clonale anormale care interferează și inhibă
creșterea și maturarea.

22