FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC

Cuprins
1. Considerații generale
2. Dislipidemii
3. Aterogeneza
4. Obezitatea

GENERALITĂȚI
Lipidele din organism sunt reprezentate de: acizi grași liberi, trigliceride, colesterol, fosfolipide,
sfingolipide, eicosanoizi, vitamine liposolubile (A,D,E,K). În plasmă, datorită faptului ca
hidrofobe, lipidele sunt transportate sub formă de complexe macromoleculare, numite lipoproteine.
În funcție de densitatea lor, lipoproteinele au fost grupate în cinci categorii majore: chilomicroni,
lipoproteine cu densitate joasă (low-density lipoproteins = LDL), lipoproteine cu densitate
intermediară (intermediate-density lipoproteins = IDL), lipoproteine cu densitate foarte joasă (very
low-density lipoproteins = VLDL) și lipoproteine cu densitate foarte mare (high-density
lipoproteins = HDL).

Lipoproteinele (LP) au în compoziția lor proteine, numite apoproteine și lipide, în concentrații

diferite. Apoproteinele conferă stabilitate structurală și hidrosolubilitate, intervenind de asemenea în
metabolizarea lipoproteinelor, întrucât au rol de ligand, activator sau inhibitor. Componenta lipidică
este reprezentată de esteri ai colesterolului și trigliceride (în miezul hidrofobic) și din colesterol
liber și fosfolipide (pe suprafața hidrofilică alături de apoproteine).
O clasă particulară de LP este reprezentată de lipoproteina a (Lp a) formată din LDL asociate cu o
moleculă de glicoproteină numită apo(a). Densitatea ei este situată între cea a LDL şi HDL. Este
secretată de ficat, dar căile sale metabolice sunt încă incerte. Concentrația ei plasmatică este
condiționată genetic, existând diferențe individuale mari. Are o structură asemănătoare cu a
plasminogenului și a tPA (activatorul tisular al plasminogenului) și intră în competiție cu
plasminogenul pentru receptorii săi specifici, reducând fibrinoliza. Deoarece stimulează producția
de PAI-1 (inhibitorul activatorului plasminogenului) favorizează trombogeneza. Din cauza
conținutului bogat în colesterol favorizează aterogeneza.
Principalele enzime implicate în metabolismul lipoproteinelor sunt:
- LPL (lipoproteinlipaza) este sintetizată în țesutul adipos și mușchi, se secretă în spațiul
interstițial, este transportată prin celulele endoteliale și apoi se fixează pe proteoglicani de pe
suprafața luminală a endoteliilor capilare. Ea mediază hidroliza TG din chilomicroni și
VLDL. De aceea reducerea activității LPL determină hiperlipemie, în special după
prânzuri bogate în lipide.
- LH (lipaza hepatică) este sintetizată în ficat și interacționează cu lipoproteinele în
sinusoidele hepatice. Deficitul de LH determină acumularea plasmatică de resturi de
chilomicroni și IDL.
- LCAT (lecitincolesterolaciltransferaza) este sintetizată în ficat și secretată plasmatic, unde
se leagă pe suprafața HDL și mediază esterificarea colesterolului. Deficitul de LCAT scade
esterificarea colesterolului și predispune la ateroscleroză.

CLASIFICAREA DISLIPIDEMIILOR
Hiperlipoproteinemia – creșterea concentrației plasmatice a diferitelor fracțiuni lipoproteice,
incluzând hipertrigliceridemia și hipercolesterolemia;
- primare
- secundare
Hipolipoproteinemia - scăderea concentrației plasmatice a diferitelor fracțiuni lipoproteice ;
- primare ;
- secundare

1
HIPERLIPOPROTEINEMIILE au fost clasificate în mai multe moduri:
1. Clasificarea OMS este asemănătoare celei propuse de Fredrickson (conform tabloului separării
elecroforetice):
 Tipul I caracterizat prin creșterea predominantă a chilomicronilor
 Tipul IIa caracterizat prin creșterea predominantă a LDL
 Tipul IIb caracterizat prin creșterea predominantă a LDL şi VLDL
 Tipul III caracterizat prin creșterea predominantă a IDL
 Tipul IV, caracterizat prin creșterea VLDL
 Tipul V caracterizat prin creșterea chilomicronilor (trigliceride exogene) și VLDL
(trigliceride endogene).
 HLP tip VI – cresc alfa LP ; tipul VI nu face parte din clasificarea Fredrickson ( a fost
adăugat mai târziu).
Clasificarea Fredrickson a HLP

Caracteristici
HLP Sinonime Mecanism
de laborator

Sindromul Buerger-Gruetz ,
¯ lipoprotein lipaza (LPL) sau
Tipul I hiperlipoproteinemia familială, chilomicronii
alterarea ApoC2
hiperchilomicronemia familială

Hipercolesterolemia poligenică ,
Tipul IIa Deficit de receptori LDL LDL
Hipercolesterolemia familială

¯receptorilor pentru LDL şi

Tipul IIb Hiperlipidemia combinată LDL și VLDL
ApoB

Perturbarea catabolismului IDL

Tipul III Disbetalipoproteinemia familială prin apoE2 anormală şi deficit IDL
de lipază hepatică

producției de VLDL și ¯
Tipul IV Hiperlipemia endogenă VLDL
eliminării

ApoCIII anormală (CIII2);

scăderea raportului apoCII / VLDL și
Tipul V Hipertrigliceridemia familială
apoCIII; sinteza de apoE4 chilomicronii
anormală
2. Clasificarea genetică: înnăscute (primare) sau dobândite (secundare). Cele secundare sunt
mult mai frecvente decât cele primare și însoțesc o serie de boli, mai ales cu caracter cronic.
3. Clasificarea europeană:
mg/dl Colesterol Trigliceride
___________________________________
Group A 200-250 < 200
Group B 250-300 < 200
Group C < 200 200-500
Group D 200-300 200-500
Group E >300 >500

4. Clasificarea SUA:
mg/dl Colesterol LDL-colesterol
total
_______________________________
desirabil < 200 <130
de graniță 200-239 130-159

2
crescut  240  160

Având în vedere importanta fiecărei clasificări, în practică se utilizează o formă combinată.

HIPERLIPOPROTEINEMIILE PRIMARE
1. Hipercolesterolemii
2. Hipertrigliceridemii
3. Forme mixte

Hipercolesterolemii primare
 Hipercolesterolemia familială (homozigotă/heterozigotă) este determinată de un defect al
receptorului LDL, ceea ce induce o scădere a clearanceului LDL și o creștere a sintezei de
LDL (pentru că ficatul produce mai multe VLDL). Consecința va fi acumularea de
colesterol intracelular cu formarea de xantoame (xantoame tendinoase pe tendoanele
extensorilor membrelor inferioare, xantelasmă pe pleoape, xantoame tuberoase pe coapse
sau fese) și extracelular cu apariția precoce a aterosclerozei severe.
 Deficitul familial de apo B100 determină imposibilitatea recunoașterii LDL de receptorii
specifici și acumularea LDL. Consecințele sunt asemănătoare cu cele din
hipercolesterolemia familială.
 Hipercolesterolemia comună are un determinism poligenic și provoacă creșterea sintezei
LDL asociată cu reducerea catabolismului LDL. Pacienții au risc de ateroscleroză și nu au
xantoame. Acest tip de hipercolesterolemie este influențată și de factorii de mediu, stil de
viață (dietă, efort fizic), vârstă.
 Excesul familial de Lp (a)
 Hiperalfalipoproteinemia familială – cu/fără deficit de proteină de transfer a excesului de
esteri ai CST (CETP - cholesteryl ester transfer protein). CETP facilitează transferul
esterilor de CST de pe HDL pe LDL . În acest caz, hipercolesterolemia este datorată doar
creșterii fracțiunii HDL, care se regăsește și la alți membrii ai familiei.

Hipertrigliceridemii primare
Pot fi determinate de trei tipuri de modificări:
o Creșterea chilomicronilor
o Creșterea VLDL
o Creșterea chilomicronilor și a VLDL.
 Deficitul familial de LPL face imposibilă metabolizarea chilomicronilor și determină
acumularea chilomicronilor. Când aceștia trec prin pancreas, cantități mici din lipaza
pancreatică îi transformă în compuși toxici, care pot determina pancreatită. De aceea clinic
apar în copilărie dureri abdominale acute. Creșterea chilomicronemiei determină și
depunerea lor în macrofage, ceea ce duce clinic la hepato-splenomegalie, apariția celulelor
spumoase în măduva osoasă, formarea de opacități corneene. În tegumente depunerile de
chilomicroni formează xantoame.
 Hipertrigliceridemia familială este caracterizată prin sinteză crescută de TG și VLDL la
nivel hepatic, asociată cu scăderea catabolismului VLDL. Nivelul crescut al VLDL induce
risc moderat pentru cardiopatie ischemică.
 Deficitul familial de apo CII, coafator al LPL, determină o insuficiență funcțională a LPL,
cu acumulare de chilomicroni și VLDL. De aceea sindromul clinic este asemănător celui din
deficitul de LPL.

Forme mixte primare

3
 Hiperliporpoteinemia familială combinată evoluează sub forme fenotipice variabile, ce duc la
exces de VLDL şi LDL. Nu se știe care este defectul genetic, dar toți au risc crescut de
ateroscleroză și nu au xantoame.
 Disbetalipoproteinemia familială este determinată de un defect al apoE, ceea ce duce la
scăderea preluării hepatice a resturilor de chilomicroni şi IDL. Clinic crește riscul aterosclerotic
și apar depuneri de colesterol (xantoame, strii palmare).

 Excesul de CST, TG şi Lp (a) şi deficitul de HDL sunt factori de risc pentru ateroscleroză
(ATS) și manifestările ei clinice cum sunt : cardiopatia ischemică, boli cerebrovasculare,
arteriopatia obliterantă a membrelor inferioare și alte complicații ale ATS ;
 Excesul chilomicronilor predispune la pancreatite acute la vârste tinere, xantoame și
hepatosplenomegalie
 Excesul de HDL are rol antiaterogen

HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE
Creșteri ale TG – alcoolism cronic, obezitate, DZ, hipotiroidism, IRC, beta blocante, contraceptive
orale, sdr. Cushing
Creșteri ale chilomicronilor – excesul de alcool, DZ, dieta, mecanism autoimun
Creșteri ale LDL – hipotiroidism, sindrom nefrotic, colectează, afecțiuni hepatice cronice, etc.

Mecanism: vezi tabel următor

HLP secundară Mecanism
Diabet zaharat (cu control Se produce creșterea sintezei de VLDL la nivel hepatic (prin creșterea
inadecvat) aportului de AGL proveniți din lipoliza favorizată de deficitul/lipsa
insulinei) ; totodată lipsa/deficitul de insulină dar și creșterea rezistenței
la insulină produce o creștere a sintezei de apo B- 100 şi o scădere a
receptorilor periferici pentru LDL și VLDL, ceea ce determină creșterea
sintezei de LDL și scăderea degradării acestora la nivelul țesuturilor
periferice.
Creșterea apo B 100 se asociază cu activarea ATS deoarece se inițiază o
competiție pentru receptorii periferici ai apo B 100 (ex: pt LDL); în acest
mod LDL circulă în sânge un timp mai îndelungat crescând rata de
oxidare acestora (LDL oxidate sunt implicate active în aterogeneză)
Hipotiroidism Prin creșterea concentrației plasmatice a LDL datorită creșterii sintezei
de apo B și scăderii receptorilor periferici pentru LDL; hipertiroidismul
se asociază cu scăderea CST plasmatic dar este asociat cu o degradare
mai rapidă a HDL ceea ce duce la creșterea riscului aterogen
Afecțiuni hepatice Prin scăderea activității LCAT și scăderea esterificării CST, rezultând
prezenta unor LP cu structură anormală
Colestaza cronică Prin obstrucție biliară colesterolul crește și se induce astfel o HLP
secundară asemănătoare celei de tip III, prin mai multe mecanisme
patogenetice:
a) prin retenție, deoarece nu se poate elimina prin bilă;
b) prin creșterea fracțiunii sintetizate intestinal, deoarece imposibilitatea
drenării bilei în intestin (în absența acizilor biliari) produce desinhibarea
sintezei de colesterol din peretele intestinal;
c) în staza biliară cronică se sintetizează o apoproteină anormală numită
X, ce migrează electroforetic împreună cu lipoproteina IDL, în spatele
LDL și care nu mai este recunoscută de receptorii LDL.
Sindrom nefrotic Hipoalbuminemia rezultată prin pierderea de proteine pe cale renală
determină o inductie a sintezei de proteine la nivel hepatic. Aceasta nu
este selectivă, astfel încât pe lângă sinteza de albumine (care se vor
pierde in continuare pe cale renală) se vor sintetiza și alte globuline
inclusiv apoproteine. Nefiind fixați de albumine, acizii grași liberi pe de
o parte vor pătrunde rapid in ficat unde vor sta la baza sintezei de

4

Alcoolism cronic
Boala/sindr. Cushing
Autoimună
trigliceride și colesterol, iar pe de altă parte pot inhiba activitatea
lipoptoteinlipazei. În consecință, are loc atât o producție crescută de
lipoproteine (VLDL), cât și o degradare deficitară a acestora.
Consumul de alcool are ca și consecință creșterea sintezei hepatice de
NADH ce blochează oxidarea acyl-CoA la nivel mitocondrial și astfel
acumularea acestuia în exces duce la utilizarea lui în sinteza de
trigliceride. Se blochează implicit oxidarea AGL în ficat, care vor lua
calea esterificării sub formă de TG și implicit o sinteză crescută de
lipoproteine. De asemenea, alcoolul inhibă activitatea LPL, scăzând
catabolizarea plasmatică a lipoproteinelor.
Excesul de ACTH/glucocorticoizi, determină o creștere a cAMP din
adipocite cu o intensificare consecutivă a activității lipazei adipocitare și
o lipoliză accentuată. Are loc în paralel și o diminuare a sintezei de alfa-
glicerolfosfat (datorită deficitului de glucoză în adipocit prin
insulinorezistență) cu scăderea re-esterificării acizilor grași rezultați din
lipoliză. Ca urmare, mobilizarea plasmatică excesivă de acizi grași liberi,
reprezintă o sursa de sinteză hepatică crescută a lipoproteinelor (VLDL).
Prezența de autoanticorpi anti-apoproteine ce diminuă catabolizarea
plasmatică sau fixarea pe receptori specifici.
Autoanticorpii antiheparină diminua activitatea lipoproteinlipazei
(heparina fiind cofactor al eliberării endoteliale a LPL)

HIPOLIPOPROTEINEMIILE, pot fi de asemenea primare și secundare

Hipobetalipoproteinemia/Abetalipoproteinemia
Primare
Hipobetalipoproteinemia și abetalipoproteinemia sunt afecțiuni relativ rare, ereditare, ale
metabolismului lipidic care evoluează cu hipocolesterolemie.
Abetalipoproteinemia – chilomicronii, VLDL și LDL sunt absente; este cauzată de o mutație
autosomal recesivă la nivelul genei pentru proteina de transfer a trigliceridelor (PTT) care mediază
transportul intracelular al lipidelor la nivelul ficatului și intestinului, asigurând astfel transportul
adecvat al chilomicronilor (la nivelul intestinului) și al VLDL la nivelul hepatocitelor; boala se
caracterizează prin malabsorbţia lipidelor (inclusiv a vitaminelor A,D,E și K), degenerescență
spinocerebeloasă, anemie acantocitară și retinopatie pigmentară.
Hipobetalipoproteinemia – este o boală a metabolismului apo B, caracterizată prin nivele plasmatice
scăzute ale LDL și ale CST liber; apare printr-o mutație transmisă autosomal dominant la nivelul
genei care controlează sinteza apo B. Homozigoții prezintă aceeași simptomatologie ca și
abetalipoproteinemia, la vârste tinere; heterozigoții sunt asimptomatici (prezintă valori scăzute ale
LDL și o scădere a riscului pentru ATS)
Secundare
Pot apărea în cadrul afecțiunilor maligne, malnutriției și afecțiunilor hepatice cronice.

Hipoalfalipoproteinemiii
Primare - Hipoalfalipoproteinemii familiale
Varianta Mecanism Trans Defectul Anomaliile Caractere
miter Metabolic Lipoproteinelor Clinice
e

Deficitul Deficit complet de LCAT Ar catabolism HDL <10 mg/dL; Opacități

Familial de Determină scăderea esterificării rapid al TG=↑ corneene,
LCAT CST în esteri de CST (care se HDL anemie,
regăsesc în HDL) IR cu
Rezultă acumularea de CST liber proteinurie
(înglobat în LDL) în țesuturi cum
sunt corneea, glomerulii renali,
perete vascular și hematii

5
Boala Deficit LCAT (parțial) Ar catabolism HDL <10 mg/dL; Opacități
,,ochilor de Aceleași efecte ca și la deficitul rapid al TG = ↑ corneene
pește” complet de LCAT dar mai reduse HDL

Boala Mutații ale ATP-binding cassette AD catabolism HDL <5 mg/dL; Opacități
Tangier transporter ABCA1 – cu afectarea foarte rapid TG=↑ corneene
transportorului 1 intracelular al al HDL Tonsile mărite
CST (condiționează efluxul de CST
Hepato-
– transportul CST din celulă spre
spleno-
spațial extracelular)
megalie
Esterii de CST sunt depozitați în
Neuropatii
sistemul reticuloendotelial
periferice

Secundare
Apar în: IRC, insuficiența hepatică, doze mari de diuretice tiazidice, doze mari de beta-blocante,
malabsorbţie, malnutriție, afecțiuni inflamatorii severe.

FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZEI
Definiție, Caractere generale
Ateroscleroza (ATS) este o boală a arterelor de calibru mare și mediu, caracterizată prin disfuncție
endotelială, inflamație vasculară și acumularea de lipide, calciu și detritusuri celulare la nivelul peretelui
vascular. Acumularea acestora determină formarea plăcii aterosclerotice, remodelare vasculară,
obstrucții vasculare acute sau cronice și diminuarea oxigenării organelor. ATS debutează în copilărie și
progresează încet/repede în funcție de factorii de risc genetici și dobândiți asociați. ATS reprezintă
principala cauză de deces (prin complicațiile sale clinice) în țările dezvoltate. AHA (American Heart
Association) stadializează leziunile aterosclerotice astfel: tip I ( leziune iniţială), tip II (striuri lipidice),
tip III (leziuni intermediare), tip IV (aterom), tip V (fibroaterom), tip VI (leziune complicată).

Factori de risc pentru ATS

 factori de risc majori nemodificabili: vârsta, sexul masculin, factori genetici
 factori de risc majori modificabili: hiperlipidemia/dislipidemia, hipertensiunea, diabetul zaharat,
fumatul
 factori de risc incerți/necuantificabili: obezitatea, activitatea fizică, stresul (personalitate tip A),
deficitul estrogenic postmenopauză, dieta bogată în carbohidrați, consumul de alcool,
lipoproteina (a), hiperhomocisteinemia, infecția (Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, H.
pylori, boala parodontală). Aceștia pot fi modificabili/ nemodificabili.
Hiperlipidemia: este un factor de risc bine stabilit pentru aterogeneza, scăderea terapeutică a CST seric
reducând riscul pentru complicațiile clinice ale ATS.
Rolul proaterogen al LDL oxidate (LDLox): preluate de macrofage, LDL se acumulează în peretele
vascular; reprezintă factori chemotactici pentru monocite, au citotoxicitate pentru celulele endoteliale,
stimulează agregabilitatea plachetară și coagularea, reduc sensibilitatea peretelui vascular la acțiunea
vasodilatatoare a NO.
Rolul antiaterogen al HDL: transportă excesul de CST din sânge, spre ficat, pentru eliminarea lui, leagă
resturile rezultate din lipoliza VLDL și a chilomicronilor (acționează ca și particule epuratoare);
protejează particulele LDL de oxidare; stimulează sinteza de PGI2 de către celulele endoteliale (PGI2
este vasodilatatoare și antiagregantă plachetară); au proprietăți antiinflamatoare; inhibă moleculele de
adeziune; modulează pătrunderea LDL intracelular (o moleculă HDL leagă 4 receptori LDL pe care îi
blochează, în timp ce o moleculă LDL e capabilă să lege doar un receptor propriu); fiind un “rezervor”
de apoproteine, intervin indirect în catabolismul lipoproteinelor plasmatice, în esterificarea și transferul
colesterolului.

6
Relația TG cu ATS : relație indirectă - VLDL fiind sursa majoră pentru formarea LDL; creșterea TG
numai împreună cu creșterea CST este factor de risc pentru ATS (rolul creșterii TG ca și factor de risc
independent pentru ATS fiind controversat).
HTA se asociază cu alterări morfologice și funcționale ale celulelor endoteliale prin creșterea stresului
hemodinamic. Disfuncția endotelială este o consecință caracteristică hipertensiunii arteriale și
hiperlipidemiei și se manifestă printr-un status procoagulant, proinflamator și stimulator al proliferării
celulare (toate aceste fenomene fiind verigi patogenetice importante ale ATS).
DZ este un factor de risc important pentru ATS (de obicei asociat cu HTA), având efecte procoagulante,
de creștere a adezivității și agregabilității plachetare, de creștere a stresului oxidativ și de inducere de
anomalii morfologice și funcționale ale celulelor endoteliale (inclusive anomalii de vasomotricitate);
Fumatul: produce disfuncție endotelială, crește stresul oxidativ, induce un status de hipercoagulabilitate
sanguină
Hiperhomocisteinemia (produsă prin defecte genetice ale enzimelor care metabolizează homocisteina
asociate cu deficit de vit. B12 și B6 în dietă) – se asociază cu aterogeneză crescută, la vârste tinere.
Induce un stres oxidativ crescut asupra celulelor endoteliale, urmat de creșterea activității plachetare și
status protrombotic.
Infecţiile cu Chlamydia pneumoniae, Citomegalovirus, H. pylori, boala parodontală au fost asociate cu
creșterea riscului pentru ATS.

Procesele implicate în fiziopatologia ATS

Procesul de ATS implică mai multe mecanisme aflate în corelație și secvențialitate:
1. tulburări ale metabolismului lipidic și acumularea lipidelor la nivelul intimei vasculare
2. inflamație
3. stres oxidativ
4. disfuncție endotelială
5. activarea celulelor musculare netede vasculare (CMNV) și alterarea metabolismului matricei
extracelulare
6. activare plachetară și status protrombotic
7. remodelare vasculară

1. Perturbarea metabolismului lipidic și acumularea lipidelor la nivelul intimei vasculare

Creșterea permeabilității vasculare permite pătrunderea LDL (procesul este accentuat în dislipidemiile
proaterogene). și fixarea lor pe matrixul extracelular din spațiul subendotelial. Retenția LDL pe
proteoglicani este amplificată în condiții de HTA. LDL retenționate sunt supuse unor modificări chimice
(oxidare, glicare, acetilare, etc.). Oxidarea LDL (peroxidare lipidică) este rezultatul exercitării stresului
oxidativ de endoteliul lezat. LDL-oxidate (LDLox) au efecte toxice producând disfuncții endoteliale,
asociate cu inițierea și progresiunea ATS. Stresul glicativ este accentuat în condiții de hiperglicemie
persistentă în diabetul zaharat. LDL modificate au proprietăți proinflamatorii și conduc la formarea
celulelor spumoase..
2. Inflamația
Inflamația apare concomitent cu acumularea LDLox la nivelul peretelui arterial. Celulele endoteliale
lezate exprimă molecule de adeziune leucocitară (VCAM-1, ICAM-1, selectine P și E). Moleculele
chemotactice (IL-8, IL-10, MCP-1, etc) permit diapedeza leucocitelor în spațiul subintimal. Principalele
tipuri de leucocite acumulate sunt monocitele și limfocitele T. Acumularea limfocitelor T permite
persistența descărcării de citokine. Monocitele se transformă local în macrofage. Macrofagele
înglobează particulele LDL modificate (mecanism scavenger, LDL modificate nemaifiind recunoscute
de receptorii LDL), transformându-se în celule spumoase. În această etapă morfogenetică, leziunea este
de striu lipidic.
Totodată, activarea leucocitelor duce la eliberarea de enzime proteolitice, factori de creștere și citokine,
care produc degradarea matricei extracelulare și stimularea celulelor musculare netede, a celulelor
endoteliale și a macrofagelor. Exprimarea receptorilor CD40 și a liganzilor pentru CD40 de către
celulele inflamatoare deja acumulate în peretele vascular (macrofage, Lf B şi T), dar și de către celulele
endoteliale, CMNV și fibroblaşti accentuează inflamația prin intensificarea adeziunii leucocitare, a
degenerării matricei extracelulare și inducerea sintezei de citokine (inflamație în cascadă).

7
Amplificarea procesului inflamator poate duce la ruptura plăcii și tromboză. Plăcile vulnerabile sunt
caracterizate prin miez lipidic de dimensiuni mari, cap fibros subțire și numeroase celule inflamatoare la
nivelul capului. Metaloproteinazele matriceale (MMP) produse de macrofagele activate, predispun la
degradarea structurii plăcii și ruptura capului. Expunerea structurilor subjacente ale plăcii, activarea
plachetelor circulante și a coagulării pot duce la tromboză. Markeri pentru instabilitatea plăcii
aterosclerotice: mieloperoxidaza (MPO); metaloproteinazele matriciale (MPMs); ligandul solubil
CD40 (sCD40L).
În inițierea procesului inflamator asociat aterosclerozei sunt implicați factori multipli: factori
hemoreologici (creșterea stresului hemodinamic); HTA; LDLox din peretele arterial; fumatul; DZ;
agenți infecțioși (pacienții cu ATS prezintă titruri crescute de Ac anti Chlamidia p., H. Pylori, herpes
simplex, citomegalovirus).
3. Stresul oxidativ
Excesul producției de specii reactive ale oxigenului (SRO) reprezintă un proces fiziopatologic important
în ATS. Sursele importante de SRO (în special anion superoxid) sunt CMNV, celulele endoteliale,
fibroblaştii și leucocitele infiltrate în peretele vascular.
SRO produc leziuni ale ADN-ului și cresc transcripţiile pentru sinteza moleculelor proinflamatoare.
Alte efecte importante sunt oxidare accentuată a LDL și cuplarea cu NO produs de endoteliul vascular,
rezultând pe de o parte pierderea efectului vasodilatator al NO, iar pe de altă parte, formarea unei
molecule extrem de toxice pentru endoteliu, peroxinitritul. Reducerea cantității de NO are și efecte de
activare a agregabilității plachetare.
4. Disfuncția endotelială
Endoteliul vascular participă activ în reglarea tonusului vascular, inflamație și tromboză. Reglarea
tonusului vascular se realizează prin producția de mediatori cu efect paracrin și autocrin cum sunt NO și
prostaglandine (efect vasodilatator) și endoteline și angiotensina II (efect vasoconstrictor). Acești
mediatori asigură o balanță între vasodilatație și vasoconstricție. NO, produs prin acțiunea eNOS
(sintetaza NO endotelială) este cel mai puternic vasodilatator. Scăderea biodisponibilităţii NO și
creșterea acțiunii endotelinelor și a angiotensinei II produce disfuncție endotelială vasomotoare (cu
predominanța efectului vasoconstrictor), fenomen implicat în apariția și progresia ATS.
Inflamația este un alt proces important care contribuie la disfuncția endotelială în ATS, endoteliul
vascular participând activ în recrutarea, adeziunea și diapedeza leucocitelor prin producția de citokine și
chemokine.
NO antagonizează aceste procese, iar scăderea biodisponibilităţii lui favorizează aterogeneza.
Odată ce leziunile aterosclerotice au început să se dezvolte, disfuncția endotelială amplifică
progresiunea acestora, favorizând apariția complicațiilor clinice. Endoteliul disfuncțional perturbă
perfuzia vasculară, produce factori care scad stabilitatea plăcii ATS și crește răspunsul trombotic la
ruptura plăcii.
5. Proliferarea CMNV şi perturbarea metabolismului matriceal
Celulele spumoase reprezintă trigger-ul principal al procesului de migrare și proliferare a celulelor
musculare netede din medie în intimă, prin eliberarea de factori moleculari implicați în chemoatracţia și
proliferarea celulelor musculare netede din intimă (PDGF, TGF-beta, etc.). Celulele musculare netede
străbat limitanta elastică internă și pătrund în spațiul subintimal. Celulele spumoase eliberează factor
tisular, conducând la activarea coagulării și formarea de microtrombi locali. Plachetele din microtrombi
eliberează heparinaza, enzimă care degradează heparan-sulfatul din structura matricei extracelulare,
permițând migrarea fibrelor musculare netede. Fibrele musculare netede sunt celulele centrale ale
progresiunii plăcii aterosclerotice.
Fibrele musculare netede sintetizează colagen și elastină, componente ale matrixului extracelular.
Această funcție sintetică a celulelor musculare este reglată prin factori locali: stimulată de PDGF și
TGF-beta (produse de celulele spumoase) și inhibată de IFN-gama (produs de limfocitele T). Cantitatea
de matrix extracelular depusă este limitată de celulele spumoase prin metaloproteinaze, enzime care
degradează colagenul și elastina.
Rezultatul acestor procese este consolidarea plăcii aterosclerotice formate din capsulă fibroasă și miez
lipidic (conține material trombogen). În faza inițială plăcile sunt conținute în peretele arterial, nu

8
interferă fluxul sanguin și nu sunt vizualizate angiografic. În faza tardivă, plăcile protruzionează în
lumenul vasului, limitează fluxul sanguin și sunt evidențiate angiografic (zone de strictură a lumenului
vascular).
6.Activarea plachetelor și tromboza
Tromboza apare cel mai frecvent la nivelul rupturii plăcii ATS.
Imediat după ruptura plăcii sau eroziunea sa, colagenul subendotelial și miezul lipidic al plăcii sunt
expuse la sângele circulant. Plachetele circulante aderă rapid la structurile expuse, prin intermediul
glicoproteinelor de suprafață, cu agregare consecutivă (prin legarea fibrinogenului de GP IIb/IIIa de la
suprafața plachetelor activate) rezultând fenomenul de tromboză.
7.Remodelarea vasculară
Se referă la remodelarea geometrică a peretelui vascular, fiind un proces critic în relația diametru
vascular – perfuzie. Remodelarea compensatorie este reprezentată, în primele faze, de creșterea
excentrică a peretelui vascular. După ce placa devine mai mare de 40 % din lumen, remodelarea se face
concentric, îngustând lumenul vascular. Adițional, vasoconstricția, duce la amplificarea îngustării
lumenului vascular. Toate arterele de mărime mare și medie sunt supuse procesului de remodelare
(aorta, arterele carotide, iliace, femurale şi coronare).

Complicațiile plăcii ATS

Grosimea capsulei fibroase și a miezului lipidic dictează stabilitatea plăcii aterosclerotice. Astfel, plăcile
cu capsulă groasă și miez lipidic redus sunt stabile, iar cele cu capsulă subțire și miez lipidic abundent
sunt plăci vulnerabile. Plăcile care protruzionează în lumenul vascular sunt remodelate de fluxul
sanguin; balanța negativă a matrixului extracelular și subțierea capsulei fibroase, permit fisurarea plăcii
și expunerea materialului trombogen din miezul lipidic. Consecința clinică a plăcii rupte depinde de
dimensiunea trombului format. Trombii mici, care nu ocluzionează semnificativ lumenul vascular, sunt
resorbiți în placă, procesul fiind urmat de proliferarea fibrelor musculare netede, depunere de matrix
extracelular și consolidarea capsulei fibroase. Trombii mari, prin efectul ocluziv, sistează fluxul sanguin
prin vasul afectat, conducând la instalarea infarctului (miocardic, stroke ischemic).
Fragmentele desprinse din placă aterosclerotică, conduc la evenimente ateroembolice; ocluzionează
vasele mici din aval, cu evoluție nefavorabilă (nu pot fi îndepărtați chirurgical sau farmacologic) asupra
teritoriilor tisulare deservite.
Depunerea de calciu conduce la calcificarea plăcii aterosclerotice și rigidizarea vasului.
Hemoragia în placă conduce la hematom în peretele vascular, rezultând îngustarea lumenului arterial.
Adiacent plăcii aterosclerotice, textura elastică a peretelui arterial se reduce, rezultând dilatații
anevrismale.

Consecințele fiziopatologice clinice ale ATS

Simptomatologia ATS este extrem de variabilă. Infarctul miocardic acut sau moartea subită poate fi
uneori prima consecință clinică a ATS. Unii pacienți, cu leziuni ATS ușoare pot avea simptomatologie
clinică severă. Alți pacienți, cu ATS extinsă și avansată pot fi asimptomatici. Deși a fost considerată o
afecțiune cu evoluție cronică, lent progresivă, actualmente, ATS este considerată o boală cu perioade de
activare și perioade neevolutive. Deși este o afecțiune sistemică, ATS poate avea atât manifestări clinice
monofocale, cât și plurifocale.
Răspunsul clinic la ischemia indusă de ATS obstructivă este în mare măsură dependent de circulația
regională.
- arterele carotide – în ATS arterelor carotide, prima consecința clinică fiziopatologică este
embolismul și nu hipoperfuzia cerebrală ; mecanismul se datorează faptului că circulația
cerebrală este asigurată atât de arterele carotide, cât și de arterele vertebrale, conectate prin
intermediul poligonului lui Willis (astfel, hipoperfuzia este rară). Infarctul cerebral se produce,
de obicei, prin emboli plecați din arterele carotide sau de la nivelul arcului aortic; embolii
rezultă din eroziunea sau ruptura plăcii aterosclerotice. Deoarece trombembolii astfel rezultați au
un conținut mare de plachete și fibrină, terapia antiplachetară este benefică atât în profilaxia
primară, cât și în profilaxia secundară a acestor afecțiuni. Endarterectomia la nivelul arterelor
carotide este recomandată când stenoza este > 60 % atât la pacienții simptomatici, cât și la cei
asimptomatici.

9
 - arterele coronare – stenoza/obstrucția ATS a arterelor coronare este urmată de apariția anginei
pectorale/infarctului miocardic acut; complicațiile clinice ale ATS la nivelul arterelor coronare
depinde de dezvoltarea circulației colaterale, compoziția plăcii și vulnerabilitatea plăcii.
Compoziția plăcii ATS este mai importantă în predicția complicațiilor clinice ale ATS la nivelul
arterelor coronare decât îngustarea lumenului, deoarece plăcile cu o anume compoziție (miez
lipidic mare și cap fibros subțire) sunt mai vulnerabile ducând la creșterea riscului pentru
complicații clinice.

FIZIOPATOLOGIA OBEZITĂŢII
Menținerea greutății corporale este asigurată de un sistem de reglare neuroendocrin integrat la nivel
hipotalamic. Acesta are două componente: reglarea pe termen scurt și reglarea pe termen lung. Reglarea
pe termen scurt depinde de cantitatea și compoziția alimentației, absorbția și asimilarea nutrienţilor,
senzația de sațietate. Senzația de sațietate este un răspuns hipotalamic complex la ingestia de alimente,
indus de aferenţele parasimpatice, distensia gastrică și secreția de colecistokinină. Reglarea pe termen
lung este influențată de gradul obezității. Adipocitele constituie tipul major de celule din țesutul adipos
și sunt responsabile pentru producția a mai multor adipokine, printre care adiponectina și leptină. În
condiții fiziologice adipocitele secretă leptină proporțional cu conținutul lor în TG. Leptina acționează
pe receptorii specifici hipotalamici și coboară nivelul funcțional al centrului sațietății, astfel ca individul
să mănânce mai puțin și stimulează prin mecanism simpatic creșterea consumului de energie.
Adiponectina are proprietăți anti-inflamatorii și antiaterogenetice. Au mai fost identificate numeroase
neuropeptide ce pot influenta funcția hipotalamică (ex. neuropeptidul Y, bombesina, orexine).
În concluzie, modificările masei corporale depinde de cantitatea și tipul de alimente ingerate,
funcția centrului sațietății, controlul neurohormonal al proceselor de asimilație și depozitare,
activitatea fizică și rata metabolismului.
Obezitatea se definește ca o creștere a greutății corporale suficient ca să sporească morbiditatea și
mortalitatea și reprezintă un exces de țesut adipos care depășește 25 % (21 – 25 % = borderline) din
greutatea corporală la bărbați și 33 % (31-33 % = borderline) din greutatea corporală la femei.
Metode de evaluare:
1. Indexul de masă corporală (indexul Quatelet) – este cea mai comună metodă de evaluare a
obezității care nu ține însă cont de cantitatea de țesut adipos ci numai de excesul de
greutate ; IMC = G/I2 ; G = greutatea în kg ; I = înălțimea în m ; IMC dă erori de apreciere a
obezității la persoanele cu musculatura dezvoltată și la cei cu sarcopenie care au masa
musculară redusă;
2. Ecuația Deurenberg – estimează procentul de țesut adipos ;
% țesut adipos = 1,2xIMC + 0,23x vârsta - 10,8x S - 5,4 , unde S este 0 pentru sexul feminin
și 1 pentru sexul masculin; această ecuație are erori de ± 2%.
3. Evaluarea obezității prin aprecierea pliului cutanat în regiunea subscapulară, tricipitală,
bicipitală, suprailiacă) sau prin măsurători antropometrice care țin cont de circumferința la
nivelul taliei sau în regiunea suprailiacă.
Clasificare
Clasificarea OMS ține cont de IMC astfel:
- gradul 1 (suprapondere) – IMC = 25-29,9
- gradul 2 – IMC = 30-39,9
- gradul 3 (obezitate morbidă) – IMC > 40
Numărul de celule adipoase este stabilit în copilărie. Sunt două tipuri de obezitate în funcție de numărul
de adipocite: cea determinată de creșterea numărului de adipocite (hiperplazie) și alta caracterizată prin
creșterea volumului adipocitelor (hipertrofie) și fără modificarea numărului. Obezitatea indusă de
hipertrofie este mai ușor controlabilă decât cea determinată de hiperplazie.
Din punct de vedere patogenetic este mai important unde se depune mai mult țesut adipos, decât cât de
mult. În funcție de localizare, este obezitate centrală sau abdominală și obezitate subcutanată sau
periferică. Obezitatea abdominală este mai nocivă, pentru că grăsimea viscerală este mai sensibilă la
catecolamine și rezistentă la insulină.

10
Un alt mecanism patogenetic îl reprezintă mutațiile genelor leptinei/receptorului leptinei și rezistența la
leptină, mutații la nivelul mediatorilor /receptori hipotalamici implicați în senzația de sațietate.
Leptina a fost descoperită în 1994 (leptin – greacă = slab) și are un rol esențial în reglarea circuitelor
foame-sațietate și, în acest mod, în echilibrul greutății corporale. Este implicată și în metabolismul
carbohidraților și osos, precum și în funcția de reproducție. Este produsă de țesutul adipos și în cantități
mici de placentă și mușchii striați. Rolul major al leptinei este de regla activitatea centrului sațietății din
hipotalamus care previne creșterea greutății corporale prin reducerea aportului alimentar și prin
metabolizarea mai eficientă a carbohidraților în scop energetic. Un procent mare de obezi sunt cu deficit
de leptină sau prezintă o rezistență crescută la leptină.
Există și o implicare a SNC în patogenia obezității prin intermediul centrilor hipotalamici care sunt
influențați de factori/mediatori orexogeni (stimulatori ai foamei) cum ar fi: orexina A, activarea
simpatică, neuropeptidul Y sau anorexigeni (inhibitori ai foamei) cum ar fi: receptorii leptinei,
serotonina, dopamina, activarea parasimpatică.
Factorii psihologici au și ei o contribuție importantă, deoarece s-a constatat că la obezi reglarea
comportamentului alimentar nu se face strict prin semnale endogene ci mai mult prin semnale externe
(ex. vederea alimentului, o anumită oră din zi).
O ipoteză patogenetică a obezității postulează că suprasarcina de nutrienți în adipocite induce stres
intracelular, ceea ce duce la activarea cascadei inflamatorii. A fost demonstrat că în obezitate în țesutul
adipos se acumulează macrofage și alte tipuri de leucocite ce produc un număr mare de mediatori
inflamatori. Aceste modificări preced instalarea insulinorezistenței și creșterea semnificativă a
insulinei.
În obezitate dezechilibrul adipokinelor, creșterea mediatorilor inflamatori (IL-6 și TNF-alfa) și a
factorului antifibrinolitic PAI-1 pot induce stres oxidativ și disfuncție endotelială. Aceleași modificări
sunt implicate în etapele inițiale din patogeneza aterogenezei. Mai mult, insulino-rezistența din obezitate
implică niveluri circulante ridicate de acizi grași neesterificați, care provoacă lipotoxicitate și prin
urmare agravează mai departe stresul oxidativ și disfuncția endotelială.
Interacțiunile locale implicând adipocitele, celule endoteliale și celule imune duc la producerea unui
repertoriu larg de substanțe bioactive care pot acționa într-un mod paracrin amplificând inflamația din
țesutul adipos. Totodată, diseminarea adipokinelor în circulația sistemică poate promova efecte
sistemice importante și mediatori ca adiponectina, leptina, PAI-1, și IL-6 pot servi ca markeri de risc
cardiometabolic.

Consecințele fiziopatologice ale obezității

Efectul cardiometabolic al adipocitelor viscerale:

Creşterea CRP, IL-6, TNF-alfa Crește angiotensinogenul Tulburări ale metabolismului lipidic
INFLAMATIE HTA DISLIPIDEMII

TESUT ADIPOS

Creșterea rezistenței la insulină

Adiponectina crescuta PAI 1 crescut DZ tip 2
ATS TROMBOZA

Oferta crescută de acizi grași liberi din obezitate are ca și consecințe:

 insulinorezistență, cu DZ2 și hiperinsulinism; hiperinsulinismul creste tonusul simpatic
(vasoconstricție, creșterea debitului cardiac și crește reabsorbţia renală de sodiu) și
predispune la HTA
 stimulează sinteza hepatică de VLDL, ceea ce duce la steatoză hepatică și ateroscleroză
sistemică

11
  stimulează sinteza proteică hepatică
 crește sinteza de estrogeni, ceea ce favorizează excreția biliară crescută de colesterol și
predispune la litiază biliară
 stimulează producerea crescută de acid uric, cu hiperuricemie.

 APORTUL  CONSUMUL
CALORIC OBEZITATE ENERGETIC

 ESTROGENI
 VLDL FICAT  AGL

 COLESTEROL
HIPERURICEMIE BILIAR
INSULINOREZISTENŢĂ

STEATOZĂ
HEPATICĂ HIPERINSULINISM DZ2 LITIAZĂ
BILIARĂ

 TONUS
ateroscleroză SIMPATIC

 DC
HTA VASOCONSTRICŢIE
 REABSORBŢIE Na+

La aceste efecte se adaugă efectele sistemice ale obezității:

Efecte cardiovasculare:
 Hiperinsulinemia/rezistenta la insulina, care sunt frecvent întâlnite în obezitate, pot afecta
tensiunea arterială prin: reducerea acțiunii fiziologice vasodilatatoare periferice a insulinei,
promovând astfel vasoconstricție; stimularea resorbției renale de sodiu; stimularea activității
sistemului nervos simpatic; hiperinsulinemia de lungă durată poate induce îngroșarea
arteriolelor.
 Creșterea masei ventriculare stângi datorită creșterii volumului de sânge circulator, secundar
retenție de sodiu și apă. Rezultatul este postsarcina mai mare, ceea ce predispune la hipertrofie
ventriculară stângă, care la rândul ei generează disfuncție diastolică.
 Obezitatea crește riscul de moarte subită. Acest lucru ar putea rezulta din anomaliile cardiace
electrice secundare modificărilor ventriculare sau apneei în somn.
 Obezitatea este și o stare protrombotică legată de concentrațiile plasmatice crescute ale PAI-1 și
fibrinogen, favorizând tromboze venoase profunde
 Stază limfatică
Efecte pe SNC – AVC, HIC idiopatică;
Efecte gastrointestinale – colecistite, colelitiază, steatoză hepatică, esofagită de reflux;
Efecte pe aparatul respirator – apnee de somn, hipoventilaţie, sindrom Pickwickian, creșterea
predispoziției pentru infecții respiratorii, creșterea incidenței de astm bronşic;
Efecte maligne – creșterea incidenței cancerului de prostată, endometrial, de vezică urinară, colon,
plămân;
Efecte psihologice – depresie;
Efecte reumatologice – osteoartrite, coxa vara, lombalgii cronice
Efecte pe sistemul reproductiv – anovulaţie, hipogonadism, infertilitate, sindromul ovarului polichistic
Efecte obstetricale – eclampsie, macrosomie fetală, distocie pelviană.
Efecte chirurgicale – vindecare tardivă a plăgilor, risc crescut de complicații postoperatorii (tromboză
venoasă profundă, embolie pulmonară)
Efecte dermatologice – intertrigo, celulită.

12