FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZEI

ATS (ateros-terci) reprezintă o entitate aparte, caracterizată prin depunere de lipide şi

elemente fibroase sub forma plăcilor de aterom (cu dispoziţie focală), în zonele vasculare
suprasolicitate hemodinamic. Cel mai frecvent sunt afectate coronarele şi arterele cerebrale.
ATS se dezvoltă treptat, pe parcursul mai multor decade de vârstă urmând o rată discontinuă,
cu perioade de stagnare şi de evoluţie rapidă.
Este principala cauză de mortalitate în lumea civilizată. Pentru România, se apreciază un
procentaj de 35-45 % din totalul deceselor ca fiind generate de complicaţiile ATS.

FACTORII DE RISC AI ATEROSCLEROZEI

Asocierea dintre manifestările clinice ale ATS şi anumiţi factori fiziologici, biochimici
şi/sau de mediu a dus la elaborarea conceptului de factori de risc.
Numeroase studii stau la baza ierarhizării factorilor de risc după cum urmează:
 Factori majori de risc:
 Hiperlipoproteinemia
 Hipertensiunea arterială şi
 Fumatul
 Factori posibili de risc:
 DZ (prin tulburări de glicoreglare)
 Obezitatea
 stresul şi tipul de comportament
 starea postmenopauză
 antecedente familiale şi factorii genetici
 contraceptivele orale
 homocisteina
 hiperuricemia
 infecţiile cronice
 microelemente.
 Alţi factori de risc (constituţionali):
 vârstă,
 sex.
Prezenţa mai multor factori de risc măreşte în mod semnificativ susceptibilitatea la boală.

Faza precoce a aterogenezei

Un prim eveniment cheie al procesului aterogenetic se consideră a fi influxul focal şi
acumularea de LDL-Col în teritoriile arteriale predispuse dezvoltării leziunilor aterosclerotice.
Deşi se consideră, din punct de vedere clinic, o boală sistemică, ateroscleroza se caracterizează
printr-o topografie focală a leziunilor, mai ales în zonele de ramificaţie sau de curbură ale
tractului arterelor, zone de suprasolicitare mecanică în care sunt favorizate alterările structurale
şi funcţionale ale endoteliului. Aceste arii predispuse dezvoltării plăcilor aterosclerotice se
caracterizează prin:
- permeabilitate crescută a endoteliului pentru proteine sau LP plasmatice:
albumină, fibrinogen şi LDL-Col;
- acumulare de colesterol în intimă;
- reducere a grosimii glicocalixului de pe suprafaţa endotelială;
- recrutare spontană a monocitelor în intimă;
- spaţiu subendotelial mărit faţă de normal.
Acumularea LDL în zonele de predilecţie precede migrarea monocitelor în peretele
arterial şi este, probabil, cea mai precoce alterare. Procesul se asociază cu modificări
fundamentale în compoziţia biochimică a matricei intercelulare. Interacţiunile electrostatice
dintre particulele LP, glicozamino-glicanii şi proteinele matricei intercelulare sunt considerate
drept factor primar răspunzător de acumularea şi reţinerea LDL în peretele arterial.

1
 Celulele musculare netede, macrofagele şi celulele endoteliale generează în intima
vasului radicali liberi de oxigen, produşi ce determină modificări oxidative ale LP, cu potenţial
aterogen crescut.
Evenimentul princeps în cascada aterogenică, ce urmează acumulării de LDL în intimă
este reprezentat de pătrunderea monocitelor (M) sanguine în spaţiul subendotelial, proces care
presupune următoarele etape:
- contactul între M şi celulele endoteliale;
- migrarea transendotelială a monocitelor;
- activarea şi diferenţierea monocitelor în macrofage.
Condiţia esenţială a recrutării monocitelor sangvine este contactul între acestea şi celulele
endoteliale. Astfel, în zonele de turbulenţă hemodinamică, în care monocitele vin în contact
prelungit cu suprafaţa endotelială, este favorizat
- un mecanism pasiv de trecere a monocitelor.
- În acelaşi timp, este posibilă şi aderarea monocitelor la endoteliu, fenomen activ ce
implică exprimarea pe suprafaţa
celulelor endoteliale a situs-ului specific de aderare a monocitelor.
 VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1),
 ca şi secreţia a două citokine: interleukina-1b (IL-1b) şi
 factorul stimulator al coloniilor monocitare MCSF (monocyte colony
stimulating factor).
Monocitele ajunse în spaţiul subendotelial se diferenţiază în macrofage care generează o
gamă largă de produşi: specii reactive ale oxigenului şi azotului, proteaze, lipaze.
Ultimul eveniment al aterogenezei precoce îl constituie formarea celulelor spumoase din
macrofage, prin înglobarea LDL modificate (recunoscute de către receptorii scavenger). Treptat
se acumulează celule spumoase determinând apariţia striurilor lipidice, prima modificare
morfologică vizibilă la microscopul optic. Aceste striuri lipidice apar ubiqvitar, au dimensiuni de
1-2 mm, sunt uşor supradenivelate faţă de restul intimei şi au o tentă gălbuie.
Formarea striurilor lipidice începe imediat după naştere. Recent s-au adus argumente
pentru prezenţa striurilor incipiente şi epitopilor specifici de oxidare pe aorte de foetuşi umani
proveniţi de la femei cu HLP. Astfel, se apreciază că 45 % dintre copiii decedaţi până la vârsta
de un an prezintă la necropsie acest tip de leziuni. Până la acest stadiu leziunile sunt reversibile.

Faza de tranziţie a aterosclerozei

Necroza celulelor spumoase are ca rezultat eliberarea lipidelor în spaţiul extracelular.
Factorii implicaţi sunt: citotoxicitatea LDL oxidate şi hipoxia secundară infiltrării masive cu
macrofage.
Migrarea şi proliferarea celulelor musculare netede în intimă sunt induse de factori
chemotactici şi factori de creştere care pot fi sintetizaţi de toate tipurile celulare implicate în
aterogeneză (Fig.56). Acest proces contribuie la îngroşarea plăcilor ATS şi, implicit, la
îngustarea lumenului vascular. Populaţia de CMN din intimă provine din CMN ale mediei
arteriale, care au migrat prin lamina elastica internă (membrană discontinuă care marchează
limita dintre intimă şi medie).

Celulele musculare proliferate dobândesc proprietăţi asemănătoare macrofagelor

(înglobează LDL) şi proprietăţi secretorii producând fibre de colagen şi proteoglicani care
realizează o capsulă fibroasă ce include material lipidic extracelular şi detritusuri celulare. CMN
îşi modică fenotipul (din contractil devine secretor). Înglobarea LDL în CMN şi creşterea
conţinutului de colesterol esterificat al acestora au un efect benefic. Acesta constă în sinteza de
NO, care reprezintă un factor inhibitor al proliferării CMN, constituind un mecanism de atenuare
a acţiunii mitogenilor. Aceste două fenomene (necroza celulelor spumoase şi migrarea CMN)
determină caracterul ireversibil al leziunilor aterosclerotice.

2
 Faza terminală a aterogenezei
Faza terminală a aterosclerozei se asociază cu ruperea plăcilor ATS, în special ale celor
cu depozit lipidic mai mare (mai mult de 40 % din volumul total al plăcii) şi caracterizate de un
raport: CMN/celule spumoase, redus.
Ruptura plăcii poate fi superficială, când are loc numai denudarea endoteliului sau
profundă, când ruptura cuprinde tot stratul de colagen, extinzându-se până în depozitul
ateromatos. În cazul rupturilor profunde, sângele pătruns în placă intră în contact cu factori
tromboplastinici declanşându-se astfel activarea trombocitelor şi a sistemului coagulării. Iniţial se
formează un microtromb intramural. Uneori, trombul se dezvoltă rapid în lumen, propagându-se
descendent sau ascendent.
În ATS avansată se poate pune în evidenţă o componentă inflamatorie autoimună
reflectată de prezenţa unui infiltrat limfocitar abundent în adventice. Influxul de limfocite
debutează într-o fază anterioară, dar este evident doar în ultimele stadii de evoluţie ale leziunilor
aterosclerotice. Sunt implicate ambele tipuri de răspuns imun: celular şi umoral. Din plăcile
ateromatoase au fost izolate limfocite T-helper; 10 % dintre clonele acestora proliferează şi
eliberează citokine la expunerea către LDL oxidate. În plasmă şi leziuni ATS au fost evidenţiate
Ac anti LDL modificate (din clasa IgG): LDL-oxidate, LDL-glicozilate, LDL-malonilate.
Formarea complexelor imune LDL- Ac anti LDL face posibilă captarea LDL de către
macrofage pe o cale independentă de receptorii scavenger: prin intermediul receptorilor pentru
Fc ai macrofagelor. Se poate explica astfel captarea crescută a LDL chiar în condiţiile unui
procent scăzut de reziduuri de lizină modificate, care nu fac posibilă recunoaşterea LDL de
către receptorii scavenger.
Prin cercetările histopatologice şi anatomoclinice s-a arătat că prezenţa leziunilor
incipiente sau moderate de ATS nu se însoţeşte de nici o manifestare fiziopatologică clinică. S-a
dovedit că apariţia acestora este condiţionată de;
 existenţa unui anumit grad de obstrucţie,
 caracteristicile circulaţiei locale şi
 gradul de dezvoltare a ATS.
Leziuni ateromatoase se înregistrează pe:
 arterele coronare după vârsta de 15-20 de ani,
 pe arterele cerebrale după 25-30 de ani.
Depunerile iniţiale de lipide, în anumite circumstanţe pot regresa, până la dispariţie sau
pot progresa.
În decada a III-a, în locul unde s-au depozitat lipide, se produc modificări structurale ale
peretelui arterial, sub forma plăcii fibroase. Acestea îngustează discret lumenul arterial şi reduc
elasticitatea peretelui. În decadele IV şi V, la nivelul plăcii fibroase apar complicaţii:
 ulceraţii,
 tromboze,
 depuneri de calciu. În acest stadiu, îngustarea lumenului arteriel şi
diminuarea elasticităţii arteriale sunt maxime.
Ateromatoza activă determină, astfel, stenoze arteriale cu limitarea fluxului sanguin sau
chiar obstrucţie vasculară. De asemeni, ATS poate genera ectazii sau anevrisme la nivelul
vaselor mari, modificări ce pot duce la rupturi vasculare sau anrvrism disecant de aortă.