Digitalicele şi alte inotrop pozitive

IC = scaderea DC astfel incat necesarul de oxigen al organismului nu este asigurat. FE<40%.

Cauze: BCI, HTA, boli valvulare, cardiomiopatii (infectii, alcoolism, droguri, boli sistemice,
etc.), miocardite (cel mai frecvent determinate de virusuri), defecte congenital, aritmii (care
suprasolicita cordul), alte boli.

Simptome si semne:
IC cronica: oboseala, scaderea capacitatii de efort, palpitatii, dispnee, edeme, ascita,
crestere brutala in greutate, anorexie, scaderea performantelor intelectuale, etc.
IC acuta: instalare brusca a simptomelor de IC (de ex. In IMA), simptome mult mai
severe; palpitatii, dispnee, durere precordiala, EPA, retentive hidrosalina, etc.
Simptomele si semnele sunt determinate de incapacitatea cordului de a pompa sangele si
de activarea unor mecanisme compensatorii:

Cresterea presiunii sanguine in Plamani => dispnee, oxigenare ineficienta

unele teritorii => Ficat => durere in hipocondrul drept si afectarea functiei
hepatice

Vene => edeme, jugulare turgescente, ascita

Scaderea presiunii in alte Creier => ameteli, confuzie

teritorii => Rinichi => secretie de renina => angiotensina => aldosteron
=> retentie hidrosalina

Cord => accentuarea disfunctiei cardiace

Muschi => oboseala musculară

Mecanisme compensatorii Tahicardie, dilatatie si hipertrofie ventriculara

cardiace
Mecanisme compensatorii Stimulare simpatica si activarea SRAA (sistem renina-
angiotensina-aldosteron) => vasoconstrictie sistemica, retentie
extracardiace
hidrosalina,

suprasolicitarea cordului (tahicardie)=>accentuarea ischemiei,

favorizarea fibrozei si remodelarii miocardice.

IC sistolica – VS nu se poate contracta corespunzator = disfunctie de pompa

IC diastolica – VS nu se poate relaxa sau umple corespunzator = disfunctie de relaxare

DC (debitul cardiac) este determinat de:

1. Frecventa cardiaca
2. Presarcina = tensiunea parietala telediastolica influentata de proprietatile diastolice
ventriculare, volumul sanguine circulant si tonusul venos
3. Postsarcina = rezistenta pe care trebuie sa o invinga ventriculul in sistola = impedanta
aortica (distensibilitatea aortei), volumul si vascozitatea sangelui, factori parietali
ventriculari.
4. Contractilitatea – capacitatea fibrelor musculare de a genera presiune.

Inotrop = crește forța de contracție a miocardului

Inotrop pozitive = digitalice

Alte medicamente inotrop pozitive = alte medicamente care cresc forța de contracție
a miocardului decât digitalicele

Digitalicele

Digitalicele = tonicardiace, cardiotonice sau glicozide tonicardiace = substanţe de

origine vegetală care cresc forţa de contracţie a miocardului.

Sunt substante de origine vegetala:

Din frunzele de Digitalis lanata se extrag:

- Digoxina

- Lanatozida C
Digitalis lanata – degeţelul lânos
- deslanozida
 Din semintele de Strophantus gratus se
Din frunzele de Digitalis purpurea extrage strofantina G (ouabaina).
(degetarul roşu) se extrage digitoxina.

Digitalicele sunt utilizate în terapie de aproximativ 200 de ani. In 1785 W. Withering a

întâlnit o “vrăjitoare” care trata pacienţii cu edeme massive cu un amestec de plante care le
ameliora simptomatologia de IC.
Withering a identificat digitala ca fiind principiul activ al amestecului dar nu a reusit sa
elucideze mecanismul de acţiune, afirmând că efectul benefic al digitalei s-ar datora vărsăturilor
pe care aceasta le determină; (in acel moment se considera că vărsăturile ar ameliora
edemele!!!!); de fapt greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse ale terapiei cu glicozide digitalice.
În momentul de faţă cele mai utilizate digitalice în terapie sunt digoxina şi digitoxina.
Termenul de digitalice provine de la faptul că aceste substanţe sunt alcaloizi care se
găsesc într-o serie de plante din genul Digitalis. În planta Digitalis purpurea, numită la noi
degeţelul roşu, se găsesc digitalicele numite purpureaglicozide, cea mai importantă substanţă
fiind digitoxina, în planta Digitalis lanata, numită la noi degeţelul galben, se găsesc digitalicele
numite lanatozide, cea mai importantă substanţă fiind digoxina, iar într-o serie de liane din genul
Strophantus se găsesc digitalicele numite strofantine.

Din punct de vedere chimic, aceste substanţe sunt constituite dintr-o:

• parte glucidică, cu structură ozidică, de unde termenul de glicozide, şi
• o parte neglucidică, cu structură sterolică, numită aglicon sau genină.
 FARMACODINAMIA DIGITALICELOR

Toate digitalicele au aceleaşi proprietăţi farmacodinamice, ele fiind diferite între ele
numai din punct de vedere farmacocinetic.

Dacă se administrează la omul sănătos, în doze terapeutice, au puţine efecte. Pot să

producă o uşoară bradicardie şi o uşoară scădere a conductibilităţii atrio-ventriculare, iar în
periferie pot să producă vasoconstricţie.

La bolnavul cu insuficienţă cardiacă, efectul lor este însă spectaculos:

• prin creşterea contractilităţii cordului aceste medicamente cresc debitul-bătaie şi

minut-volumul cardiac

• dacă este o insuficienţă cardiacă stângă, aceasta face să dispară staza pulmonară,
dispneea se ameliorează, dispar ralurile de stază de la baza plămânilor.

• dacă este o insuficienţă cardiacă dreaptă sau o insuficienţă cardiacă globală,

dispare staza sistemică, dispare turgescenţa jugularelor, scade hepatomegalia,
dispar edemele gambiere.

• creşterea debitului cardiac determină creşterea fluxului plasmatic renal cu

creşterea filtrării glomerulare. Diureza se reia, iar creşterea diurezei contribuie la
mobilizarea edemelor.

În condiţii de insuficienţă cardiacă, organismul reacţionează printr-o serie de

mecanisme compensatorii:

• unul din primele mecanisme compensatorii care intră în funcţie la bolnavul cu

insuficienţă cardiacă este o hipertonie simpato-adrenergică generalizată.
Aceasta face ca bolnavul cu insuficienţă cardiacă să fie tahicardic, să aibă o
vasoconstricţie generalizată şi să aibă, în general, o tensiune arterială cu
diferenţială mică. Tensiunea arterială sistolică este scăzută prin scăderea forţei
de contracţie a miocardului, iar tensiunea arterială diastolică este crescută prin
creşterea rezistenţei vasculare periferice ca urmare a vasoconstricţiei generalizate.
Prin creşterea debitului cardiac digitalicele scad hipertonia simpato-adrenergică
ceea ce are consecinţe importante. Frecvenţa cardiacă scade mult, până la valori
apropiate de 60 bătăi pe minut. Înlăturarea vasoconstricţiei generalizate este
echivalenţă cu o vasodilataţie sistemică (invers decât la omul sănătos). Tensiunea
 arterială se modifică şi ea corespunzător. Prin creşterea forţei de contracţie a
mocardului creşte tensiunea arterială sistolică iar prin vasodilataţia sistemică şi
scăderea rezistenţei periferice scade tesniunea arterială diastolică ceea ce face să
crească diferenţiala. Digitalicele nu agravează însă o hipertensiune arterială.

Digitalicele inhibă ATP-aza Na+/K+ (pompa Na+/K+).

La nivel cardiac digitalicele au urmatoarele efecte:
• INOTROP +
• BATMOTROP +
• CRONOTROP –
• DROMOTROP –

Din punct de vedere al mecanismului molecular de acţiune, digitalicele se fixează în

mod specific de Na+/K+ ATP-aza membranară, căreia îi inhibă activitatea. Au fost descrise
mai multe tipuri de de Na+/K+ ATP-ază membranară, cu afinităţi diferite pentru digitalice,
prezente în membranele variatelor tipuri de celule din organism. În orice caz, cel puţin în
membranele celulelor miocardice, ale celulelor musculare striate şi ale hematiilor, pare să fie
acelaşi tip de Na+/K+ ATP-ază membranară cu mare afinitate pentru digitalice. De asemenea, au
fost descrise şi digitalice endogene al căror rol nu este însă foarte clar precizat.

MECANISMUL EFECTULUI INOTROP POZITIV

Inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare scade fluxurile active transmembranare de sodiu
şi potasiu, ceea ce permite o creştere a fluxurilor pasive transmembranare ale acestor ioni.

Are loc o creştere a influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, o creştere a
efluxului net de potasiu (gradientul electrochimic al sodiului este mai mare decât gradientul
electrochimic al potasiului).

Aceasta face să crească concentraţia intracelulară a sodiului, ceea ce afectează

funcţionarea schimbătorului sodiu calciu (NCX).

Schimbătorul sodiu calciu este un transportor care scoate calciul din interiorul celulelor la
schimb cu sodiul, utilizând ca sursă energetică energia potenţială a gradientului electrochimic
transmembranar al sodiului rezultat în urma activităţii Na+/K+ATP-azei membranare.
 Scăderea gradientului electrochimic al sodiului scade activitatea NCX. Consecutiv,
ionii de calciu nu mai pot fi expulzaţi eficient din citoplasma celulei prin eflux de calciu.

Pentru menţinerea homeostaziei intracitoplasmatice a calciului, creşte captarea ionilor de

calciu în reticulul sarcoplasmic (depozitele intracelulare de calciu) prin intermediul Ca2+ATP-
azei reticulului sarcoplasmic (sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+ATP-ase, SERCA).
Cresc astfel depozitele intracelulare de calciu.

Contracţia fibrei miocardice este declanşată de creşterea bruscă a concentraţiei

intracelulare a calciului prin eliberarea acestui ion din reticulul sarcoplasmic printr-un
canal de calciu special numit receptor pentru ryanodină (RyR).

Acest receptor ryanodinic este sensibil la creşterea intracelulară a calciului produsă prin
creşterea influxului transmembranar de calciu în faza de platou a potenţialului de acţiune, astfel
încât, calciul, pătruns astfel în celulă, declanşează o eliberare bruscă a calciului din depozitele
intracelulare, fenomen cunoscut sub numele de Ca2+ trigger. Calciul intracelular crescut brusc,
declanşează contracţia actino-miozinică. Contracţia este cu atât mai intensă cu cât depozitele
intracelulare de calciu sunt mai mari (şi cu cât sistemul troponinic are o sensibilitate mai mare la
calciu). Creşterea depozitelor intracelulare de calciu produsă sub efectul digitalicelor creşte
astfel contractilitatea fibrelor miocardice.

MECANISMUL EFECTULUI BATMOTROP POZITIV

Pe de altă parte, umplerea excesivă a depozitelor intracelulare de calciu poate fi
cauză de descărcare spontană a acestora, fenomen care se consideră că stă la baza unor
depolarizări produse precoce după declanşarea unui potenţial de acţiune normal, numite
postpotenţiale.

Aceste postpotenţiale pot să apară:

• chiar înainte de a se fi terminat potenţialul de acţiune normal, situaţie în care se
numesc postpotenţiale precoce, sau
• la scurtă vreme după încheierea unui potenţial de acţiune normal, situaţie în care
se numesc postpotenţiale tardive.

Dacă sunt suficient de ample, postpotenţialele pot declaşa un nou potenţial de

acţiune care generează o bătaie precoce, adică o extrasistolă, sau chiar un alt tip
de aritmie cardiacă.

Creşterea influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, a efluxului net de potasiu, au ca
rezultat o pozitivare parţială a potenţialulul membranar de repaus (fibra miocardică este
parţial depolarizată în repaus).
 Această depolarizare parţială a fibrei miocardice poate explica creşterea excitabilităţii,
în ideea că este mai uşor de atins un anume potenţial prag de declanşare a unui potenţial de
acţiune de la un potenţial de repaus mai electropozitiv decât de la un potenţial de repaus mai
electronegativ.

MECANISMUL EFECTULUI DROMOTROP NEGATIV

Pe de altă parte, această depolarizare parţială a fibrei miocardice în repaus poate explica
scăderea conductibilităţii. În acord cu legea responsivităţii membranare, viteza depolarizării
sistolice a unei fibre miocardice este cu atât mai mică cu cât depolarizarea începe de la un
potenţial de repaus mai electropozitiv. Potenţialul de repaus parţial pozitivat sub efectul
digitalicelor scade viteza depolarizării sistolice a fibrei miocardice ceea ce are drept
consecinţă scăderea conductibilităţii.

În fine, creşterea concentraţiei intracelulare a sodiului şi creşterea concentraţiei

intracelulare a calciului deschid unele canale de potasiu transmembranare sodiu-dependente,
respectiv, calciu-dependente. Aceste canale activate cresc intensitatea curenţilor de potasiu
repolarizanţi, ceea ce are drept onsecinţă scurtarea duratei potenţialului de acţiune al fibrei
miocardice sub efectul digitalicelor.
 EFECTELE DIGITALICELOR LA NIVELUL CORDULUI

Efect Caracteristici Indicatii / reactii adverse

1. Efect inotrop
Creşterea contractilităţii presupune creşterea forţei de Utile pentru tratamentul IC sistolice
POZITIV
contracţie şi a vitezei de scurtare a fibrei miocardice.
Această creştere a contractilităţii nu presupune creşterea
consumului de oxigen al miocardului ceea ce face ca
digitalicele să nu fie contraindicate la bolnavii cu
cardiopatie ischemică.

Este proportional cu doza de digitalic si dependent de

existenta unei rezerve contractile miocardice ceea ce
explica eficacitatea scazuta in IC terminală.

Cresc debitul-bătaie şi minut-volumul cardiac.

Creşterea debitului cardiac determină creşterea

fluxului plasmatic renal cu creşterea filtrării
glomerulare.

Scad hipertonia simpato-adrenergică.

2. Efect
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice, R.adversă – bradicardia.
cronotrop
digitalicele cresc tonusul vagal.
NEGATIV

Dozele mici de digitalice par să producă atât scăderea

frecvenţei sinusale cât şi scăderea conductibilităţii, în
primul rând, prin mecanism vagal, deoarece aceste
efecte sunt antagonizate prin atropină şi nu se
manifestă pe cordul transplantat (care nu este
inervat).

Dozele terapeutice scad frecvenţa cardiacă prin mecanism

 parasimpatic, efectul fiind blocat de atropină. Digitalicele
determină stimulare vagală centrală şi facilitarea
transmisiei muscarinice la nivelul celulelor musculare
cardiace.

3. Efect
Scade conducerea la nivelul NAV prin acţiune directa şi Utile pentru tratamentul flutter-ului
dromotrop
prin stimulare parasimpatică. atrial si a fibrilaţiei atriale prin
NEGATIV
scaderea frecvenţei ventriculare.
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice,
digitalicele cresc tonusul vagal. R.adversa: bloc atrioventricular –
BAV. Digitalicele cresc conducerea
anterogradă prin fasciculele anormale
(creşte funcţia de frână a NAV) =
contraindicate in sindroame de
preexcitaţie.

4. Efect
Favorizează automatismul ectopic prin creşterea R.adversă: aritmii cardiace –
batmotrop
excitabilităţii şi scăderea perioadei refractare. tahicardie atrială, ritm joncţional,
POZITIV
Accelerează DLD (depolarizarea lentă diastolică) şi extrasistole ventriculare, bigeminism
determină postdepolarizări întârziate. ventricular, tahicardie sau fibrilaţie
ventriculară.

Semnele EKG de impregnare digitalică

Modificările electrofiziologice ale fibrei miocardice produse de digitalice au expresie
electrocardiografică.
1. Scăderea frecvenţei cardiace – mecanism parasimpatic
2. Creşterea intervalului PQ sau PR – dromotropism negativ
3. Scăderea intervalului QT – prin scăderea potenţialului de acţiune la nivel ventricular
4. Subdenivelarea segmentului ST
5. Aplatizarea sau inversarea undei T + modificări de repolarizare (numită prin unele cărţi de EKG
cu aspect în covată sau cu aspect asemănător mustaţei lui Salvador Dali)
 Aceste modificări sunt numite uneori semne de impregnare digitalică, de obicei nu sunt
considerate semne de supradozare digitalică şi trebuie diferenţiate de modificările EKG din
cardiopatia ischemică (în special modificările segmentului ST şi undei T).

Alte efecte ale digitalicelor (prin blocarea pompei Na+/K+ din alte ţesuturi)

Efect Caracteristici Indicatii / reactii adverse

5. Inhibare simpatică reflexă

6. Stimulare simpatică centrală

La doze toxice

7. Efect vasoconstrictor
Componentă adrenergică - creşterea Ca2+
intracelular – efect nesemnificativ la dozele
terapeutice

8. Renal
Inhibă secreţia de renină

9. Ocular
Tulburări de vedere – halouri
colorate în verde sau galben -
discromatopsie

10. Muscular
Scade concentraţia de K+ intracelular Dureri musculare
 Digitalicele au două indicaţii terapeutice, în tratamentul insuficienţei cardiace şi în
tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare.

INDICATIILE TERAPEUTICE ALE DIGITALICELOR

1. INSUFICIENTA CARDIACA
2. TAHIARIMIILE SUPRAVENTRICULARE
3. EPA (edemul pulmonar acut)

1. in TRATAMENTUL INSUFICIENŢEI CARDIACE, digitalicele intervin, în

principal, prin creşterea contractilităţii cu creşterea debitului cardiac şi dispariţia, practic, a
simptomatologiei acestei boli, aşa cum se arăta mai sus.

Digitalicele sunt mai eficace în insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de
ejecţie, decât în insuficienţa cardiacă diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor,
fracţia de ejecţie fiind normală, sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut.

Se consideră, de asemenea, că DIGOXINA este mai eficace în insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie

atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm sinusal.

Se apreciză că, practic, DIGOXINA nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată
(clasa IV NYHA).

Se consideră astăzi ca digoxina un medicament de a doua alegere în tratamentul insuficienţei

cardiace cronice, după medicamentele vasodilatatoare. Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă doze
mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe zi şi un minim
de 0,25 mg pe zi 5 zile pe săptămână. Se poate administra şi intravenos la începutul tratamentului în doză
de 0,5 mg o dată sau de două ori pe zi, după care se continuă cu digoxină administrată oral.

2. in TRATAMENTUL TAHIARITMIILOR SUPRAVENTRICULARE (flutter

sau fibrilatie atriala), digitalicele acţionează, în principal, prin scăderea conductibilităţii şi
creşterea funcţiei de frână a joncţiunii atrio-ventriculare. Aritmia de obicei se menţine, dar
mai puţini strimuli trec de la atrii la ventriculi, astfel încât frecvenţa ventriculară scade. O
frecvenţă ventriculară mare este dezavantajoasă hemodinamic prin scurtarea diastolei, cu
scăderea capacităţii de umplere a ventriculilor (ventriculii se umplu în diastolă) şi apariţia unei
insuficienţe cardiace hipodiastolice. Digitalicele permit scăderea frecvenţei ventriculare până la
valori convenabile din punct de vedere hemodinamic.

Există şi situaţii în care, probabil prin realizarea unui dezechilibru între conductibilitate şi
perioada refractară efectivă, digitalicele pot opri o aritmie cardiacă. Acest efect este însă absolut
inconstant.

• În primul rând digitalicele, prin creşterea funcţiei de frână, cresc gradul de

bloc atrio-ventricular, ceea ce are drept consecinţă scăderea frecvenţei
ventriculare.

• În al doilea rând însă, prin creşterea excitabilităţii, digitalicele pot creşte

frecvenţa atrială, spre exemplu de la o frecvenţă de 300 bătăi pe minut, specifică
flutter-ului atrial, la o frecvenţă de 400-600 bătăi pe minut, specifică fibrilaţiei
atriale. Astfel, foarte frecvent, sub efectul digitalicelor, flutter-ul atrial se
transformă în fibrilaţie atrială.

Digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, deoarece, prin

creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-ventriculare, scad frecvenţa ventriculară, DAR în
schimb digitalicele agravează aritmiile ventriculare prin efectul lor aritmogen. Deci, este foarte
important să existe un diagnostic diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi
tahiaritmiile ventriculare.

La persoanele cu sindroame de preexcitaţie, digitalicele cresc viteza de conducere pe

calea accesorie, ceea ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele sunt
contraindicate la bolnavii cu sindroame de preexcitaţie.

3. EDEMUL PULMONAR ACUT

O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează

intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi
cu latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei.

Creşterea debitului ventricular stâng face să dispară staza pulmonară.

Nu este eficace în edemul pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în

general, că, pentru această indicație, este mai puţin eficace decât furosemidul.

În ultima vreme nu mai este considerată de primă alegere, pentru această indicaţie
preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.
 FARMACOCINETICA

FC Digitoxina Digoxina Strofantinele

(1 grupare OH) (2 grupari OH) (4 grupări OH)

Liposolubilitate Mare Medie Joasă

Abs.orală% >90% ~ 70 0

T1/2 (zile) 7 1.6 1

Legare proteine >90% 20-40% (MODERAT) 0%

plasmatice

Vd (litri/kg) 0.6 6.3 18

Metabolizare (%) >70 <30 0

Eliminare renală ~30% 70% 100%

Cale de administrare ORAL ORAL / INJECTABIL INJECTABIL

Digitalicele diferă între ele din punct de vedere al comportamentului farmacocinetic.

Sunt cunoscute multe digitalice cu solubilităţi diferite care, prin aceasta, au comportament
farmacocinetic diferit.

• Digitoxina, care are un singur oxidril în moleculă, este o substanţă nepolară,

liposolubilă, care se absoarbe complet din tubul digestiv, se leagă mult de
proteinele plasmatice şi se elimină lent din organism, în principal prin
metabolizare hepatică (aproximativ 70% din cantitatea administrată).

• Strofantinele, care au 4 oxidrili în moleculă, sunt substanţe polare, care nu

traversează membranele biologice, nu se absorb din tubul digestiv, dacă se
administrează intravenos se leagă puţin de proteinele plasmatice şi se elimină
repede din organism, în principal prin excreţie urinară.

• intermediar se situează Digoxina care are 2 oxidrili în moleculă fiind astfel

parţial polară, se absoarbe parţial din tubul digestiv (în jur de 70% din
cantitatea administrată), se leagă moderat de proteinele plasmatice şi se
elimină preponderent prin excreţie urinară (cca. 70% din cantitatea
administrată).
 Legarea mică de proteinele plasmatice face ca strofantinele injectate intravenos să
realizeze concentraţii ale formei libere de digitalic foarte înalte într-un timp scurt, ceea ce le
face foarte periculoase. Strofantinele au fost scoase din terapie în foarte multe ţări (inclusiv
România).

Digitoxina, care se leagă mult de proteinele plasmatice, realizează concentraţii ale

formei libere foarte joase şi care cresc lent, la care, dacă se adaugă faptul că nu se poate
administra intravenos, ci numai pe cale orală, este evident că nu este utilă în tratamentul
urgenţelor cardiologice.

Digoxina poate fi administrată intravenos şi realizează concentraţii ale formei libere

suficient de înalte pentru a fi utilă în urgenţele cardiologice, nu este la fel de periculoasă precum
strofantinele şi se poate administra şi pe care orală pentru tratamernt cronic.

Atât digitoxina cât şi digoxina se elimină lent din organism, după o cinetică de ordimul I,
digitoxina cu un t1/2 de aproximativ 7 zile (10% pe 24 de ore), iar digoxina cu un t1/2 de
aproximativ 1,5 zile (25% pe 24 de ore).

Dacă se administrează zilnic, ambele medicamente se acumulează în organism până când

ating o cantitate atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acelei cantităţi este egală cu doza
administrată, după care cantitatea de medicament din organism se menţine constantă sau în
platoru.

Prin tradiţie, perioada de timp necesară atingerii platoului (de 4 ori mai lungă decât
t1/2) este numită digitalizare, înălţimea platoului este numită prag de digitalizare, doza
administrată pe parcursul digitalizării este numită doză de atac, iar doza administrată
pentru menţinerea constantă a platoului este numită doză de întreţinere.

Se apreciază clasic că pragul de digitalizare este în jur de 1 mg pentru digitoxină (şi

poate fi atins după 28 de zile de digitalizare cu o doză de 0,1 mg pe zi – 4 x t1/2) şi este în jur
de 1-3 mg pentru digoxină (şi poate fi atins după 6 de zile de digitalizare cu o doză de 0,25-
0,75 mg pe zi – 4 x t1/2).

Pe de altă parte, conform principiilor farmacocineticii generale, digitalicul dispare din

organism după un timp de 4 ori mai lung decât t1/2 adică după 28 de zile în cazul digitoxinei
şi după 6 zile în cazul digoxinei.

Faptul că digoxina atinge platoul concentraţiei plasmatice mult mai repede decât
digitoxina şi faptul că, în caz de intoxicaţie digitalică, digoxina dispare mult mai repede din
organism decât digitoxina, au făcut pe mulţi medici să prefere digoxina digitoxinei. În multe ţări
digitoxina nici nu mai este autorizată de punere pe piaţă. Ea continuă să existe însă în multe ţări,
inclusiv în ţări ale Uniunii Europeene.

REACTIILE ADVERSE ALE DIGITALICELOR

Faptul că digitalicele îşi manifestă toate efectele, indiferent de bolnav sau de boala
tratată, face ca digitalicele să producă frecvente reacţii adverse. Digitalicele produc numai
reacţii adverse toxice, dar frecvenţa lor este foarte mare deoarece au un indice terapeutic mic,
undeva între 2 şi 3.

Reacţii adverse EXTRACARDIACE:

1. Anorexie, greaţă, vărsături, crampe abdominale, amețeli
2. Dureri musculare
3. Tulburări de vedere cu discromatopsie (bolnavii declară uneori că văd obiectele cu un
halou colorant în jurul lor)
4. Tulburări de auz (tinitus)
5. Tulburări psihice (mai ales la vârstnici)
Aceste reacţii adverse nu sunt periculoase şi ar putea să fie produse prin inhibarea
Na+/K+ATP-azei membranare de la nivelul membranelor celulelor organelor care prezintă
manifestările enumerate.

Reactii adverse CARDIACE:

1. Aritmii cardiace
2. Blocuri atrio-ventriculare
3. Bradicardie excesiva
Mai întâi apar extrasistole izolate. Ulterior apare o tendinţă la sistematizare sub formă de
trigeminism (grupuri de câte 2 bătăi normale şi o extrasistolă), bigeminism (bătăi normale
alternând cu extrasistole), extrasistole cuplate (două extrasistole una după alta), salve de
extrasistole sau chiar fibrilaţie ventriculară. Bigeminismul şi trigeminismul sunt
considerate în cardiologia clasică foarte sugestive pentru intoxicaţia digitalică. Exită
şi posibilitatea ca aceste manifestări să se combine, spre exemplu poate să apară o
tahicardie joncţională cu bloc atrio-ventricular.
 Tratamentul intoxicaţiei digitalice depinde de severitatea manifestărilor:
Datorită riscului mare de apariţie, aceste reacţii adverse trebuie monitorizate în mod
activ. Probabil că cea mai simplă modalitate de monitorizare a siguranţei tratamentului digitalic
este măsurarea frecvenţei cardiace (pulsului) în repaus, care nu trebuie să scadă sub 60 de bătăi
pe minut.
Dacă apar reacţii adverse digitalice acestea trebuie tratate.
1. Se opreşte digitalicul (foarte adesea această unică măsură este suficientă)
2. Administrarea de K+ pentru scăderea toxicităţii digitalicului (clorură de potasiu –
ameliorează toate manifestările intoxicaţiei digitalice)
3. Atropină pentru bradicardia si blocurile AV determinate de digitalic
4. Lidocaină sau fenitoină pentru alte aritmii determinate de digitalic
5. Anticorpi specifici antidigoxină (pot determina hipopotasemie prin reluarea activităţii
pompei Na+/K+).

Contraindicaţiile digitalicelor
1. Bradicardie sinusală (deoarece o accentuează)
2. BAV preexistent (deoarece îl agravează)
3. Aritmie ventriculară preexistentă (o pot agrava prin efect batmotrop pozitiv)
4. Sindroame de preexcitaţie (digitalicele cresc viteza de conducere pe calea accesorie, ceea
ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară)
5. Stenoza aortică (accentuarea gradului de obstrucţie)
6. Cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (accentuarea gradului de obstrucţie)

DIGOXINA
DIGOXINA are toate proprietăţile farmacodinamice arătate mai sus.

Din punct de vedere farmacocinetic

• medicamentul se absoarbe în jur de 70% din cantitatea administrată, absorbţia

putând fi influenţată de tranzitul intestinal – creşte la persoanele cu tranzit
 intestinal încetinit şi scade la persoanele cu tranzit intestinal accelerat – ceea ce
poate avea semnificaţie clinică.

• Eubacterium lentum, o bacterie ce poate fi prezentă la aproximativ 10 % din

populaţie, poate inactiva digoxina, scăzându-i în acest fel biodisponibilitatea.

• Se leagă moderat de proteinele plasmatice.

• Se distribuie cu precădere în zonele bogate în Na+/K+ ATP-ază membranară. Se

concentrază bine în cord şi în musculatura striată. Persoanele cu masă
musculară striată bine dezvoltată pot necesita doze mai mari de digoxină decât
restul populaţiei.

• Datorită hidrosolubilităţii sale se poate distribui în lichidul de edem. Aceasta

poate face ca bolnavii în anasarcă să necesite doze mai mari de digoxină la
începutul tratamentului decât ulterior, după ce au dispărut edemele.

• Se elimină din organism predominant prin excreţie urinară (70% din cantitatea
administrată) şi mai puţin prin metabolizare hepatică (30 % din cantitatea
administrată).

• La bolnavii cu insuficienţă renală se impune adaptarea dozelor în funcţie de

gradul insuficienţei renale apreciată prin clearence-ul creatininei endogene.

Clasic este indicată în tratamentul tuturor formelor de insuficienţă cardiacă (cu

excepţia bolnavilor care prezintă cardiomiopatie hipertrofivă obstructivă sau stenoză subaortică)
şi a tahiaritmiilor supraventriculare.

Studiile clinice efectuate în ultimii 20-30 de ani arată că medicamentul este mai eficace
în insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de ejecţie, decât în insuficienţa
cardiacă diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor, fracţia de
ejecţie fiind normală, sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut.

Se consideră, de asemenea, că este mai eficace în insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie

atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm sinusal.

Se apreciză că, practic, nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată (clasa
IV NYHA).

Pe baza studiilor clinice efectuate, se apreciază că beneficiul digoxinei în insuficienţa

cardiacă cronică constă în:
 • scăderea frecvenţei complicaţiilor,

• scăderea frecvenţei spitalizărilor şi

• scăderea mortalităţii de cauză cardio-vasculară.

• Studiile clinice efectuate nu au putut demonstra scăderea mortalităţii generale

(adică creşterea supravieţuirii) dar din considerente de ordin etic studiile clinice
efectuate au fost studii de oprirea tratamentului digitalic la bolnavi digitalizaţi
cronic, nu studii de introducere a unui digitalic în terapie, şi nu au avut un număr
suficient de mare de subiecţi ca să poată decela scăderea mortalităţii generale
(adică o creştere a supravieţuirii). Mulţi autori consideră astăzi digoxina un
medicament de a doua alegere în tratamentul insuficienţei cardiace cronice,
după medicamentele vasodilatatoare

Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă doze mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se
utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe zi şi un minim de 0,25 mg pe zi 5 zile pe
săptămână. Se poate administra şi intravenos la începutul tratamentului în doză de 0,5 mg o dată
sau de două ori pe zi, după care se continuă cu digoxină administrată oral.

În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare trebuie ţinut cont de câteva aspecte

importante.

În primul rând, dacă digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor

supraventriculare, deoarece, prin creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-
ventriculare, scad frecvenţa ventriculară, deşi aritmia se menţine, în schimb
digitalicele agravează aritmiile ventriculare prin efectul lor aritmogen (prin
efect batmotrop pozitiv). Deci, este foarte important să existe un diagnostic
diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi tahiaritmiile
ventriculare.

În al doilea rând, trebuie ţinut seama că la persoanele cu sindroame de

preexcitaţie, digitalicele cresc viteza de conducere pe calea accesorie, ceea ce
creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele sunt contraindicate la
bolnavii cu sindroame de preexcitaţie.

Astăzi digoxina se preferă la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică care prezintă şi

insuficienţă cardiacă cronică. Dozele sunt aceleaşi ca în tratamentul insuficienţei cardiace
cronice.
 O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează
intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi
cu latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei. Creşterea
debitului ventricular stâng face să dispară staza pulmonară. Nu este eficace în edemul
pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în general, că, pentru această
indicație, este mai puţin eficace decât furosemidul. În ultima vreme nu mai este considerată de
primă alegere, pentru această indicaţie preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.

DIGITOXINA
Digitoxina este un digitalic mai puţin utilizat astăzi. În România nu mai este autorizată.
În ţările în care există, acest medicament se găseşte fie sub formă de comprimate conţinând 0,1
mg digitoxină, fie sub formă de soluţie hidro-alcoolo-glicerinată de concentraţie 1%o, astfel
încât un comprimat este echivalent cu 5 picături de soluţie.

Are un timp de înjumătăţire lung, de cca. 7 zile, ceea ce face ca platoul să se atingă
tardiv, după cca. 28 de zile, dacă doza de atac este egală cu doza de întreţinere.

Există şi posibilitatea aşa-numitelor digitalizări rapide, când se administrează ca doză de

atac doze relativ mari, pe termen scurt, urmate ulterior de doze mici ca tratament de întreţinere.
Spre exemplu se poate administra 0,4 mg pe zi timp de 3-4 zile urmate de doze de întreţinere de
0,1 mg p zi, ceea ce reduce digitalizarea la aproximativ o săptămână, ca în cazul digoxinei. Se
elimină predominant prin metabolizare hepatică (70% din cantitatea administrată) şi puţin prin
excreţie urinară (30 % din cantinatea administrată). Spre deosebire de digoxină nu necesită
modificarea dozelor la bolnavii cu insuficienţă renală. Se distribuie în ţesutul adipos
necesitând doze ceva mai mari la bolnavii obezi, dar nu se distribuie în lichidul de edem
precum digoxina. După oprirea tratamentului (eventual în caz de intoxicaţie digitalică)
medicamentul dispare greu din organism, după cca. 28 de zile. Are aceleaşi indicaţii ca şi
digoxina cu excepţia situaţiilor de urgenţă, în care medicamentul nu este util (are latenţă mare
de acţiune). Doza de întreţinere obişnuită variază între un maxim de 0,15 mg pe zi (un
comprimat şi jumătate) şi 0,1 mg o dată pe săptămână.
 ALTE MEDICAMENTE INOTROP POZITIVE

• BETA-1 SIMPATOMIMETICELE
• INHIBITOARELE DE FOSFODIESTERAZA
• ISTAROXIMA
• LEVOSIMENDANUL

Datorită faptului că mulţi ani digitalicele au fost singurele medicamente cunoscute ca

fiind inotrop pozitive, deşi astăzi au ajuns pe locul doi în tratamentul insuficienţei cardicace (nu
şi ca inotrop pozitive însă), alte medicamente care au efect inotrop pozitiv sunt cunoscute, în
general, sub numele de alte medicamente inotrop pozitive. Sunt, în fapt, medicamente care
cresc forţa de contracţie a miocardului prin mecanisme foarte variate.

BETA-1 SIMPATOMIMETICELE

Cele mai vechi medicamente din această grupă sunt, fără discuţie, medicamentele β1
adrenomimetice.

Stimularea receptorilor β1 adrenergici de la nivelul cordului creşte forţa de

contracţie a miocardului. Sunt mai puţin avantajoase decât digitalicele.

Stimularea receptorilor β1 adrenergici determină:

tahicardie,

creşterea consumului de oxigen al miocardului şi fenomene ischemice miocardice

sau agravarea acestora,

creşterea excitabilităţii cu apariţia de aritmii cardiace, uneori foarte grave precum

fibrilaţia ventriculară.

Adrenomiticele neselective (adrenalina), stimulează şi receptorii α adrenergici putând

determina creşteri grave ale tensiunii arteriale care pot merge până la accident vascular cerebral.
Medicamente simpatomometice neselective precum adrenalina (α şi β adrenomimetic
neseselectiv) sau izoprenalina (β adrenomimetic neselectiv) nu se mai utilizează astăzi ca
medicamente inotrop pozitive decât în cazuri foarte selecţionate (spre exemplu adrenalina în
tratamentul şocului anafilactic).

DOBUTAMINA este un medicament adrenomimetic utilizat în continuare în tratamentul

unor forme speciale de insuficienţă cardiacă acută. Este, în fapt, un medicament foarte
complex aşa cum se utilizează astăzi. Dobutamina se utilizează în formă racemică, unul din
izomerii optici fiind agonist pe receptorii β1 adrenergici iar celălalt pe receptorii β2
adrenergici, iar asupra receptorilor α adrenergici un izomer având efect agonist, iar
celălalt antagonist.

dobutamina creşte mult forţa de contracţie a miocardului,

frecvenţa cardiacă nu creşte mult,

produce coronarodilataţie, astfel încât nu creşte mult necesarul de oxigen al

miocardului faţă de posibilităţile de aport ale circulaţiei coronariene (crescute de
medicament).

Scade uşor rezistenţa vasculară periferică prin efect β2 adrenomimetic.

Este utilă în anumite forme speciale de insuficienţă cardiacă acută când se administrează
în perfuzie intravenoasă continuă.

DOPAMINA este un medicament complex de asemenea.

Administrat în perfuzie intravenoasă continuă, la doze mici, de 2-5 µg/min.,

stimulează selectiv receptorii dopaminergici din periferie cu

o vasodilataţie dominant splahnică şi renală,

o scăderea rezistenţei vasculare periferice

o creşterea debitului cardiac. Debitul cardiac creşte prin scăderea

rezistenţei periferice, nu prin creşterea contractilităţii, rezistenţa
periferică scăzută permiţând cordului să expulzeze un volum mai mare de
sânge la fiecare bătaie cu aceeaşi forţă de contracţie.

La doze cuprinse între 5 şi 10 µg/min., stimulează şi receptorii β adrenergici
astfel încât se adaugă un efect inotrop pozitiv prin stimularea receptorilor β1
adrenergici.

În fine, la doze mai mari de 15 µg/min dopamina stimulează şi receptorii α

aderenergici, ceea ce poate avea drept consecinţă creşteri periculoase ale
tensiunii arteriale prin vasoconstricţie generalizată.

Se utilizează în perfuzie intravenoasă continuă în diverse stări de insuficienţă cardiacă

acută sau de şoc în doze variate în funcţie de condiţiile patologice. Dozele mai mari de 15
µg/min. în general se evită.

INHIBITOARELE DE FOSFODIESTERAZA

Inhibitoarele de fosfodiesterază sunt o altă grupă de medicamente bine definite ca

medicamente inotrop pozitive. Întrucât aceste medicamente asociază la efectul inotrop pozitiv şi
un efect vasodilatator, util în insuficienţa cardiacă, unii autori le mai numesc şi
inodilatatoare.
Fosfodiesterazele sunt un grup de izoenzime care degradează, în funcţie de tipul de
fosfodiesterază, fie AMPc, fie GMPc. Medicamentele care inhibă neselectiv fosfodieterazele, de
tipul cafeinei sau aminofilinei, sunt puţin eficace ca inotrop pozitive.
Se utilizează ca medicamente inotrop pozitive unele medicamente care inhibă specific
fosfodiesteraza de tip 3 (PDE-3) o fosfodiesterază care degradează AMPc. Consecutiv se
acumulează AMPc în interiorul celulei, ceea ce explică atât creşterea contractilităţii fibrei
miocardice cât şi vasodilataţia din periferie, ambele utile în insuficienţa cardiacă.
Astfel sunt medicamente precum inamrinona, numită şi AMRINONA, şi
MILRINONA. Se pot absorbi pe cale orală dar există unele studii care arată că administrate pe
cale orală cresc mortalitatea, astfel încât astăzi se utilizează numai pe cale intravenoasă. Au un
timp de înjumătăţite scurt comparativ cu digitalicele, de numai 3-6 ore. Pot produce numeroase
reacţii adverse precum greţuri, vărsături, aritmii cardiace, hepatotoxicitate, trombocitopenie.
Trombocitopenia este mai frecventă în cazul inamrinonei (amrinonei) decât în cazul milrinonei,
motiv pentru care în unele ţări inamrinona (amrinona) a şi fost retrasă de pe piaţa farmaceutică.
Se administrează intravenos pe termen scurt la bolnavi cu insuficienţă cardiacă acută, sau la
bolnavi cu forme severe de insuficienţă cardiacă.

ISTAROXIMA

Istaroxima (istaroxime) este un medicament cu structură sterolică, oarecum

asemănătoare cu partea neglucidică (aglicon sau genină) din structura chimică a digitalicelor.

Substanţa inhibă Na+/K+ATP-aza membranară, la fel ca digitalicele, dar, spre

deosebire de digitalice, sechestrează calciul în reticulul sarcoplasmic. Este în studii clinice
preautorizare. Se aşteaptă să fie la fel de eficace ca şi digitalicele, dar cu risc mai mic decât
digitalicele de a produce aritmii cardiace, deoarece, sechestrând calciul în reticulul sarcoplasmic,
nu mai apar eliberări spontane de calciu din depozitele intracelulare, eliberări considerate
responsabile de producerea postpotenţialelor.

LEVOSIMENDANUL

Levosimendan se fixează de troponina C de o manieră calciu-dependentă şi, în acest fel,

creşte sensibilitatea sistemului troponinic (aparatul contractil miocardic) la calciu.

Creşte forţa de contracţie fără să afecteze relaxarea fibrei miocardice. În plus de

aceasta, deschide canalele de potasiu ATP sensitive cu consecinţe vasodilatatoare la nivelul
arterelor, inclusiv arterelor coronare, şi venelor.

In vitro este un inhibitor selective al fosfodieterazei 3, dar nu este clar dacă acest efect
se manifestă şi in vivo. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă medicamentul creşte forţa de
contracţie şi scade atât presarcina cât şi postsarcina.

Din punct de vedere farmacocinetic, se administrează intravenos, se leagă foarte mult de

proteinele plasmatice (97-98%), se elimină din organism prin acetilare, fără implicarea
citocromului P450, şi are un t1/2 lung, de aproximativ 80 de ore.

Ca reacţii adverse poate produce, printre altele, aritmii cardiace şi hipotensiune arterială.
Este autorizat în unele ţări pentru tratamentul insuficienţei cardiace acute care nu răspunde la alte
tratamente şi care necesită un tratament inotrop pozitiv.