SITUSUL COMBINATIV ANTIGENIC de pe molecula prototip (IgG) este

constituit din buclele variabile (VH, VL), prin existența unor punți disulfurice intracatenare. Ele se
așează față în față și crează o cavitate, de 30 (lungime) / 10 (lățime) / 6 (adâncime) å. În cavitate va
fi acomodat antigenul (fixare prin complementaritate structurală și electrostatică).
Este foarte asemănător cu situsul combinativ al unui receptor TCR și e identic cu cel al unui
receptor BCR.
Observat în cristalografie cu raze X, stutusul combinativ nu e deloc o înșiruire lineară de AA, ci în
interiorul lui catena formează 3 plicaturi/bucle care proemină spre interiorul/centrul cavității.
Buclele se formează prin alte punți disulfidice. Antigenul, în momentul în care este acomodat, se va
fixa doar pe aminoacizii din vârfurile plicaturilor, care formează domeniile CDR (domeniile
determinante ale complementarității) – CDR1, CDR2, CDR3 (dinspre extremitatea amino), fiecare
având între 8 și 15 AA. Spre deosebire de TCR (care are un singur situs combinativ), IgG are două
situsuri care pot lega simultan:
- două antigene identice (doi epitopi tip B) SAU
- două regiuni identice ale aceluiași antigen nativ

Rezultatul acestor plicaturări (a lanțului H și L în porțiunea lor variabilă) determină formarea a două
categorii de secvențe de AA:
a. AA din vârfurile buclelor = cele 6 CDR uri (cele care au conact direct cu Ag) – ele
constituie de fapt situsul combinativ și formează ceea ce se numește paratop
b. AA care nu participă la contactul cu Ag: formează regiunile framework/scheletale (FR)
ale situsului combinativ, cu rol de susținere, dar și de formare a unui câmp electrostatic pt
acomodarea antigenului

Paratopul = regiunea responsabilă direct de recunoașterea Ag, motiv pt care e caracterizată de

specificitate, determinată de 3 factori:
- nr de AA din constituția fiecărui CDR
- natura chimică a AA (tipul lor)
- poziționarea în spațiu:
 al AA unul față de celălalt
 a fiecărui CDR unu față de celălat
 a fiecărui CDR față de regiunile framework ( scheletala) – cea mai mare
complexitate
1
CDRurile sunt atât de apropiate spațial încât AA de pe un CDR sunt extrem de apropiați de cei de
pe CDRul vecin astfel încât între ei pot apărea legături chimice (ei fiind structuri polare) → pot
apărea noi combinații în paratop, fără a avea legătură cu Ag → se formează structuri
oligopeptidice. Ele sunt unice pentru același situs combinativ.
Structurile oligopeptidice = idiotopi. Pentru că sunt mulți și caracterizează doar un anumit tip de
Ig față de un anumit tip de Ag, pot fi considerați că ei conferă o proprietate antigenică a situsului
combinativ (dar nu antigenică de non-self, ci de self!!)
CONCLUZIE: Situsul combinativ antigenic e caracterizat de o dualitate care se manifestă
simultan:
- este o structură care asigură specificitatea recunoașterii antigenice (e un anticorp)
- este o structură antigenică în sine (conferă unicitatea situsului combinativ al unei molecule
de Ig)
Totalitatea idiotopilor dintr-un situs combinativ constituie idiotipul (valența antigenică a unui situs
combinativ de pe o moleculă de Ig).

Plicaturarea buclelor VH și VL are 2 consecințe:

1. formarea celor 6 CDR care asigură recunoașterea Ag
2. transformă situsul combinative dintr-o structură de recunoaștere antigenică într-o structură
antigenică în sine (Ag self)
Datorită spațiilor foarte reduse dintre cele 3 CDR de pe fiecare lanț, distanțele dintre AA se
plasează la nivelul limitei de apropiere care permite formearea unei noi legături chimice, numai că
această legătură chimică trebuie să presupună și complementaritate geometrică și mai ales
electrostatică între aminoacizi (altfel nu se formează).
Prin aceste legături chimice apar mici secvențe de AA, iar noile structuri oligopeptidice sunt unice
în organism și conferă specificitatea antigenică a situsului combinativ. Aceste secvențe poartă
numele de idiotopi și totalitatea idiotopilor dintr-un situs combinativ = idiotipul acelui situs. Apare
o dublă valență a situsului combinativ:
1. este o structură de recunoaștere antigenică prin paratop
2. prin idiotip este o structură intens imunogenă în condițiile în care este transferată altui
organism (!!! DOAR în condițiile de transfer pt că în principiu este un Ag self)

În situații patologice se pot genera autoanticorpi față de acești idiotopi → se generează

autoanticorpi anti-anticorpi → apar boli autoimune (ex: poliartita reumatoidă). Aceste structuri
antigenice self sunt utile atunci când trebuie să se oprească RIU (să se realizeze retrocontrolul).
2
FRAGMENTUL CRISTALIZABIL presupune cele două bucle de pe fiecare lanț
greu/H – CH2 și CH3:
 buclele CH2 sunt utile pentru activarea complementului pe cale clasică
 buclele CH3 sunt cele care vor fi recunoscute de receptori pentru imunoglobuline (FcγR)
FcγRse clasifică în:
- FcγR I sau CD64
- FcγR II sau CD32
- FcγR III sau CD16

Receptorii FcγR I / CD64

- receptorii cu cea mai înaltă afinitate pt IgG (fixează rapid și selectiv IgG); variabilități pentru
subclasele de IgG, astfel încat legarea cea mai puternică se realizează pentru IgG 3, apoi IgG 1,
apoi IgG 2 , iar ultimul loc la afinitate pentru IgG4
- localizare: pe macrofage, neutrofile și NK
- stuctură: compus din 3 lanțuri – un lanț de legare și 2 de transducție:
 lanțul de legare la IgG (pe bucla CH3): transmembranar și este format din bucle care
creează o cavitate prin care se fixează câte un domeniu CH3
 două lanțuri de transducție (lanțurile γ): au segmente intracelulare lungi care pot intra în
contact cu diferitele enzime citosolice
Rezultatul semnalului transmis: se activează enzimele lizozomale în celulă (macrofage,
neutrofile, NK) → se eliberează specii reactive de oxigen și azot (pentru NK se eliberează
granzimele și perforinele). Deci rezultatul va fi activarea celulelor care conțin FcγR, deci
declanșarea mecanismelor distructive/litice.
a. macrofagele își vor activa atât fagocitoza (mecanism de distrugere intracelular)
cât și distrugerea din exterior (prin descărcare de enzime litice și specii reactive
de oxigen și azot)
b. neutrofilele și NK, fiind celule mai mici, vor declanșa mecanismele distructive
extracelulare (declanșate de la ele spre țintă)
- fixează domeniile CH3 ale IgG care la rândul lor au fixat antigen (nu fixează IgGoale ci doar
una care a recunoscut și fixat antigenul), iar mecanismele distructive sunt orientate către acest
antigen. Deoarece se declanșează aceste mecanisme citotoxice, toată această modalitate de
acțiune poartă numele de citotoxicitate celulară anticorp-dependentă (ADCC).

3
Receptorii FcγR II / CD32
- afinitate scazută pt IgG
- distribuiți pe macrofage, granulocite și pe sincițiotrofoblast (placentă)
- au un singur lanț care are și funcție de legare a IgG și rol de transducție (și ei leagă tot CH3)
- în anumite condiții au rol activator, în alte condiții au rol inhibitor (a activatoare, b și c inhibitor
– conform schemei) – de reținut doar că au activitate duală (deci nu reținem clasele din
schemă)
a. rolul activator:
 stimulează fagocitoza în macrofage
 este stimulat ADCC în granulocite, neutrofile
 asigură transferul IgG la nivelul placentei, deci se asigură imunitatea pasivă a
nou-născutului
b. rolul inhibitor: stingerea RIU (în LB)
Anecdotizând: ești un receptor de joasă afinitate, știm că te activezi doar când e prăpăd
de anticorpi de IgG, suntem foarte multe molecule de IgG, dovadă că te-am și ocupat,
transmite în celulă să se oprească sinteza de IgG că suntem suficiente.

Receptorii FcγR III / CD16

- afinitate scazută pt IgG
- distribuție exclusivă pe NK
- structural au:
 componentă de legare – lanț transmembranar
 componentă de transducție – 2 lanțuri γ față în față
- rol în ADCC a celulelor NK

Această diferețiere a receptorilor în funcție de afinitate presupune că receptorii FcγR I nu au nevoie

de concentrații mari, pe când receptorii de joasă afinitate au nevoie de concentații mari.

IZOTIPURI DE IgG – structural se diferențiază doar după numărul de punți disulfidice

care se constituie în regiunea balama

IgG 1 (900 mg/dl sau 900 mg/100 ml)

- puternici activatori ai complementului, prin domeniile CH2
- traversează placenta → conferă imunitate pasivă nou-născutului

IgG2 (300 mg/dl)

- activatori slabi ai complementului
- nu traveresează placenta

IgG3 (100 mg/dl)

- activatori puternici ai complementului
- nu traveresează placenta

IgG 4 (50 mg/dl)

- nu activează complementul
- traversarea placentei este controversată

4
CARACTERISTICI COMUNE PT IgG:
- fiind anticorpi fixează antigenele (fiecare își îndeplinește rolul de recunoaștere și de legare a
antigenelor)
- sunt caracteristici RIU secundare, iar producția de IgG este stimulată prin switch izotipic de
către IL-4 pe care o secretă Limfoblaștii T helper

Ig M
- concentrație mult mai mică (120-130 mg/dl), comparativ cu IgG (1-1.5 g/dl)
- localizați predominant intravascular pentru că au dimensiuni mari și traversează foarte greu
membrana
- durata de viata relativ scurtă (între 7-10 zile)
Explicația: Fiind structuri pentamerice, sunt foarte multe punți disulfidice în regiunile
balama ale fiecărui monomer, iar aceste punți disulfidice atrag enzimele litice, deci sunt
foarte vulnerabile atacului litic.
- pentameri: elecronomicroscopic structrura este similară IgG, cu deosebire că la lanțurile
grele, în loc să aibă 4 domenii, au 5 domenii – un domeniu variabil și 4 domenii constante
(1V și 4C). Fiecare monomer este adiționat împreună cu 5 printr-o piesă de joncțiune,
aceasta având o structură foarte voluminoasă (în jur de 80 de kDa). Pe aceasta piesă se
atașeaza cei 5 monomeri.
- sunt anticorpi aglutinanți
- cei mai puternici activatori ai complemenului (din natură)
Explicația constă în faptul că atât CH2 cât și CH3 activează complementul:
O macromoleculă de IgM activează complementul prin 4 situsuri pe fiecare monomer x 5
monomeri pe fiecare macromolecula deci prin 20 de astfel de situsuri. IgG activează prin 2,
IgM activează prin 20.
- anticorpi specifici RIU primar:
 apar undeva între 7-10 zile de la expunerea inițială (RIU primar față de antigene T
dependente)
 se constituie întotdeauna (adică indiferent dacă e RIU primar sau secundar) când e
vorba de antigene T independente
- primul anticorp care se sintetizează la embrion (a fost pus în evidență din S5 intrauterină).
Este prezent și la vertebratele primitive – deci există RI și la ele.
- traversează placenta
Sinteza de IgM este activată de IL-2 care este produsă de limfoblaștii T helper. IL 2 nu are
capacitatea să facă switch izotipic – adică producția/oprirea producției de IgM și debutul producției
de IgG.

IgA
- sunt anticorpi specifici RIU secundar în mucoase
- regăsiți la nivelul mucoaselor și în secreții (salivă, lacrimi, lapte matern)
Prin prezența în laptele matern este o Ig implicată în imunitatea pasivă a nou născutului.
există două forme:
 monomerică - prezentă în mucoase și secreții
 dimerică = forma serică

5
 - stimulator al sintezei – IL 5, pe care o secretă limfoblastii Th2, care comută izotipic la
nivelul mucoasei (oprește producția de IgM și stimuleaza declanșarea celei de Ig)
IgE
- sunt anticorpi specifici RIU față de paraziți și în reacțiile alergice
- sintetizați normal în concentrații foarte mici (de ordinul nanogramelor)
- citofili, adică imediat se fixeaza pe membrane (cele cu receptori specifici pt IgE)
Receptorii specifici se numesc FcεR și sunt prezenți mai ales pe membranele mastocitelor și
bazofilelor.

IgD
- sunt imunoglobuline de tip BCR
- concentrațiile sunt infime în sânge (apar doar din ruperea de pe membrane)
În condiții patologice (ex: apariția unor tumori secretante de Ig, structuri de tip
imunoglobulinic, plasmocitoame) poate crește foarte mult concentrația. Plasmocitoamele
diferă de plasmocitul normal cu secreție policlonală (IgG, IgM, IgA) fiind întotdeauna cu
secreție monoclonală (IgD-like). Aceste imunoglobuline sunt doar structuri imunoglobulin-
like, dar nu asigură protecția imunologică. Din acest motiv, toate plasmocitoamele produc
secreții caracterizate de structuri Ig-like fără funcție – motiv pt care le numim paraproteine.

Profa a menționat că idiotopul apare deseori la examen.