ASPECTE FARMACOCINETICE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE

Stabilirea parametrilor farmacocinetici ai unui medicament are un rol foarte important.

Urmărirea concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este esenţială, deoarece concentraţia
plasmatică reflectă rezultatul tuturor celor 4 procese farmacocinetice fundamentale: absorbţie,
distribuţie, metabolizare şi eliminare.
PRINCIPALII PARAMETRI AI FARMACOCINETICII
1. Biodisponibilitatea (Bd), caracterizează absorbţia şi reprezintă proporţia ajunsă în
mediul intern al organismului din cantitatea administrată. Biodisponibilitatea se determină cu
ajutorul curbei concentraţie-timp pe baza măsurătorilor sistemice sau din urină. Este un
parametru specific fiecărui medicament. Formulele după care se calculează biodisponibilitatea:
Bd = Cp.o. / Ci.v. x 100, unde Cp.o. este concentraţia plasmatică după administrare orală, Ci.v.
este concentraţia plasmatică după administrare intravenoasă a aceleiaşi doze.
Bd =ASC p.o. / ASCi.v., unde ASC este aria sub curbă sau suprafaţa inclusă între curba
concentraţiei plasmatice şi axa X; ASC p.o. este aria sub curbă după administrare per os, iar
ASCi.v. este aria sub curbă după administrare intravenoasă. Dacă absorbţia e 100% raportul va fi
egal cu 1, dar de obicei valorile sunt subunitare.
2. Volumul aparent de distribuţie (Vd) - reprezintă volumul total de lichid în care s-a
dizolvat medicamnetul. Distribuţia se poate face în 3 compartimente sau spaţii hidrice:
intravascular, extracelular şi intracelular. Volumul de distribuţie se exprimă prin raportul dintre
cantitatea totală de medicament în organism şi concetraţia plasmatică la un moment dat.
Vd = D / Co, unde D este doza administrată intravenos (mg), iar Co este concentraţia plasmatică
iniţială (mg/ml). Se exprimă în l sau l/kg.Pentru medicamentele care se concentrează în ţesuturi,
concentraţia plasmatică e mică în raport cu cea tisulară, deci valoarea volumului de distribuţie va
fi mare (ex. la digoxin).
3. Timpul de înjumătăţire (t1/2) - este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei
medicamentului în plasmă sau timpul în care cantitatea de medicament din organism scade la
jumătate. Depinde de volumul de distribuţie al medicamentului şi de epurarea acestuia. t1/2=
0.693 / ke. La administrarea repetată a unui medicament cunoaşterea timpului de înjumătăţire
permite aflarea timpului necesar pentru atingerea concentraţii de echilibru pentru stabilirea
corectă a intervalului dintre doze, în scopul obţinerii unei concentraţii sangvine şi tisulare active
cu evitarea fluctuaţiilor prea mari. După 4xt1/2 se consideră că 93,75% din substanţă a fost
eliminată.
4. Clearance-ul (Cl) redă procesul de epurare a medicamentelor, exprimând viteza de
epurare raportată la concentraţia medicamentului în lichidele biologice. Se mai poate exprima ca
volumul de lichid epurat de o anumită substanţă în unitatea de timp (ml/min sau ml/oră).
Clp = ke x Vd, unde ke este constanta de eliminare şi Vd volumul aparent de distribuţie sau Clp =
D / ASC , unde D este doza administrată (în mg) şi ASC aria sub curba concetraţiei plasmatice
(mg/ml) în funcţie de timp.Clearance-ul plasmatic este de regulă constant la concentraţii uzuale
pentru că la majoritatea medicamentelor eliminarea se face după o cinetică de ordinul I. Deci
cunoscând clearance-ul şi concentraţia plasmatică de echilibru se poate calcula doza de
întreţinere (doza necesară menţinerii unei concentraţii constante).
Eliminarea medicamentelor depinde, în special, de capacitatea de epurare a ficatului
(bioinactivare prin metabolizare) şi a rinichiului (excreţia urinară). Clearance-ul sistemic total
(Clt) va fi suma clearance-ului renal, hepatic şi a altor organe. Clearance-urile parţiale depind de
irigaţia organului respectiv şi de capacitatea de epurare a organului respectiv (clearance
intrinsec).
Clt = Clren+ Cl hep+ Clx.....

TIPURI DE CINETICĂ. MODELE COMPARTIMENTALE

Procesele de absorbţie, metabolizare şi eliminare se desfăşoară după o cinetică ce variază
în funcţie de substratul medicamentos, cantitatea acestuia, forma farmaceutică şi calea de
administrare. Majoritatea acestor procese pot fi aproximate conform unei cinetici de ordinul 0
sau I.
Cinetica de ordinul 0 (zero) sau cinetica neliniară se desfăşoară cu o viteză constantă în
unitatea de timp, fiind independentă de cantitatea de medicament. În unitatea de timp suferă
translocare o cantitate fixă de medicament. În cazul absorbţiei cinetica de ordin zero asigură un
ritm constant de pătrundere a medicamentului în organism, de ex. perfuzia intravenoasă continuă
cu debit constant. Absorbţia cu cinetică de ordinul 0 se poate realiza şi prin folosirea de preparate
retard administrate oral sau injectate i.m. sau s.c.
Cinetica de ordinul I (unu) sau cinetica liniară se caracterizează printr-o viteză a
procesului dependentă liniar de concentraţia molară a substratului medicamentos. În unitatea de
timp se translocă o proporţie fixă din cantitatea de substanţă existentă în organism. Cantitatea
care suferă transferul e proporţională cu concentraţia medicamentului în organism; pe măsură ce
concentraţia scade în unitatea de timp se modifică şi cantitatea transferată, deci este o relaţie de
tip exponenţial. Ea caracterizează procesele de absorbţie, metabolizare şi eliminare. Absorbţia
decurge după o cinetică de ordinul I după administrarea medicamentelor pe cale orală sau
parenteral subcutanat, respectiv intramuscular. Curba absorbţiei este caracterizată printr-o
constantă a ritmului de absorbţie şi prin t1/2. Epurarea se face după o cinetică exponenţială de
ordinul I, adică printr-o proporţie fixă din cantitatea totală de medicament pe unitatea de timp.
Epurarea este aproape terminată după o perioadă de cca 4 ori mai mare decât timpul de
înjumătăţire. Un număr relativ mic de medicamente, la doze terapeutice mari realizează
concentraţii care depăşesc capacitatea de epurare. În funcţie de doză, cinetica lor trece de la
ordinul I la ordinul 0 (cinetica intermediară Michaelis Menten, deoarece timpul de înjumătăţire
este mai lung pentru dozele mai mari, care depăşesc capacitatea de epurare (de ex. salicilaţii,
fenitoina). Astfel, mici creşteri de doză determină într-o anumită zonă critică creşteri mari ale
concentraţiei plasmatice, respectiv ale efectelor biologice.
Este foarte important modelul farmacocinetic – un model matematic care poate fi
predictiv pentru comportarea farmacocinetică. Prin compartiment se înţelege un spaţiu lichidian
în care medicamentul se distribuie într-un anumit timp.
 Modele monocompartimentale
În mod convenţional modelul monocompartimental consideră că tot organismul este un
compartiment, în care distribuţia se face foarte repede.
Compartimentul, ca sector virtual este caracterizat de 2 parametri: volumul
compartimentului, care corespunde volumului de distribuţie, şi concentraţia medicamentului care
s-a distribuit omogen în interiorul compartimentului. Organismul fiind considerat compartiment
unic, epurarea este singurul proces care determină scăderea concentraţiei.

Fig.2. Tipuri de modele farmacocinetice (D-distribuţie, E-eliminare, C-compartiment central, P-

compartiment periferic)
a) Administrarea intravasculară rapidă (în bolus) în model farmacocinetic
monocompartimental
Ecuaţia descreşterii (scăderii) concentraţiei după o administrare intravenoasă rapidă este:
−ke×t
Ct = Co × e , care dacă se logaritmează, devine: lnCt = lnCo − ke×t , rezultând o ecuaţie
liniară. Deci procesul va fi exprimat printr-o dreaptă, iar la intersecţia ei cu axa y obţinem Co. În
ecuaţia ln Ct − ln Co = −ke × t ne referim la t1/2 care este timpul în care concentraţia plasmatică
ln2 0,693
scade la jumătate. Deci ecuaţia va deveni: ln1−ln2=−ke×t1/2 , deci t1/2 = = , de ke ke
0,693
unde ke = t1/2
Cantitatea de medicament din plasmă va scădea exponenţial şi se caracterizează printr-o
constantă de epurare proprie medicamentului. Reprezentarea grafică în model semilogaritmic
(logaritmul concentraţiei substanţei medicamentoase în funcţie de timp) ne arată o scădere liniară
a concentraţiei dependentă de epurare, înjumătăţirea concentraţiei intracompartimentale fiind
invers proporţională cu constanta de eliminare (ke).b) administrarea extravasculară în model
farmacocinetic monocompartimental
La administrare extravasculară (oral, subcutanat, intramuscular) concentraţia medicamentului în
compartimentul reprezentat de organism creşte iniţial datorită procesului de
absorbţie, caracterizat printr-o constantă de absorbţie (ka), ajungând la o valoare maximă, după
care descreşte exponenţial după o cinetică de ordinul I, datorită procesului de epurare,
caracterizat printr-o constattă de epurare (ke). Calculul concentraţiei teoretice C 0 la momentul t0
se obţine prin extrapolare, fiind valoarea obţinută prin intersecţia ordonatei cu prelungirea
dreptei care caracterizează procesul de eliminare.
Fig. 3 Cinetica administrării intravasculare a unui medicament în model monocompartimental
Fig.4.Cinetica administrării extravasculare a medicamentului în model monocompartimental

• Modele bicompartimentale
Modelul bicompartimental este mult mai aproape de realitate, deoarece distribuţia în sânge nu
este instantanee. După administrare intravenoasă sau orală se observă un comportament bifazic,
curbele concentraţiilor în funcţie de timp se desfăşoară cu o fază de descreştere rapidă –

faza de distribuţie sau faza alfa, succedată de o fază mai lentă – faza de eliminare sau faza
beta. Modelul bicompartimental include un compartiment central (plasma şi unele ţesuturi) în
care distribuţia se face repede, dar are loc şi eliminarea, şi un compartiment periferic (restul
ţesuturilor) în care substanţa difuzează venind din compartimentul central. Relaţia care exprimă
concentraţia plasmatică a medicamentului în funcţie de timp în cazul modelului
bicompartimental
−αt −βt
este următoarea: C=C1x e + C2x e , unde C este concentraţia plasmatică, C1, C2
constante proprii medicamentului, α şi β sunt constante de clearance. Constanta alfa reprezintă
constanta de epurare corespunzătoare procesului de distribuţie, iar constanta beta corespunde
procesului de epurare. În condiţiile modelului bicompartimental concentraţia plasmatică scade
biexponenţial, ceea ce presupune existenţa a 2 timpi de înjumătăţire: al fazei alfa, determinat de
viteza difuzării tisulare (timp de înjumătăţire primar) şi al fazei beta, determinat de epurare (timp
de înjumătăţire secundar) care este de fapt timpul de înjumătăţire plasmatic - t1/2 - care arată
procesul de epurare. În cazul administrării intravasculare în modelul bicompartimental scăderea
concentraţiei în compartimentul central se face datorită a 2 procese concomitente: difuziunea
substanţei din compartimentul central în cel periferic (proces rapid) şi eliminarea substanţei din
compartimentul central (proces mai lent).
Fig.5. Cinetica administrării intravasculare a medicamentului în model bicompartimental

• Modelele multicompartimentale - pentru anumite substanţe cu indice terapeutic mic

(citotoxice), care necesită scheme de tratament deosebite, se folosesc modele
multicompartimentale, pentru a evidenţia cinetica în anumite ţesuturi. În situaţii speciale, se
utilizează de ex. modelul tricompartimentat pentru excreţia medicamnetlor în laptele matern.

FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE

În cazul administrării dozelor repetate contează intervalul de timp între doze, deoarece
dacă intervalul între două administrări este mare, iar substanţa este epurată rapid ea dispare din
sânge înaintea administării dozei următoare. Dacă intervalul dintre doze este mai mic decât cel
corespunzător epurării totale, substanţa se acumulează. În momentul în care cantitatea
administrată devine egală cu cea eliminată, se realizează un nivel de echilibru. În condiţiile
acumulării concentraţia plasmatică creşte exponenţial, până se realizează un platou.
Parametrii platoului sunt :
- timpul necesar realizării platolului- valoarea concentraţiei plasmatice în platou- fluctuaţiile ce
urmează după fiecare dozăConform principiului platolului deplasarea către starea de echilibru
depinde aproape
exclusiv de ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a echilibrului este egală cu constanta
de epurare (ke), iar jumătatea timpului necesar instalării timpului de echilibru este egală cu
timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice. Platoul este atins după o perioadă de
aproximativ 4 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire - perioada ce corespunde epurării totale.
D×F
Css = , înlocuind Clt cu ke × Vd, iar ke cu 0,693/t1/2 obţinem: τ ×Clt
D×F×1,44×t1/2
Css= ,undeCss–concentraţiaînstarestaţionară,F–fracţia,Vd–volumul τ ×Vd
aparent de distribuţie, t1/2 timpul de înjumătăţire, τ – intervalul dintre administrări
Fluctuaţiile concentraţiei plasmatice în jurul valorii medii depind de mărimea dozelor şi de
intervalul dintre acestea. Astfel sunt proporţionale cu raportul dintre intervalul dintre doze şi
timpul de înjumătăţire. Cu cât intervalul (τ) între două doze succesive este mai mare, cu atât
fluctuaţiile în jurul valorii medii ale concentraţiei plasmatice sunt mai mari. În aceste condiţii
datorită fluctuaţiilor poate fi atinsă concentraţia toxică minimă. De exemplu, dacă τ = 1/7 din
t1/2 , fluctuaţiile sunt de 10% în jurul concentraţiei medii, iar dacă τ = t 1/2 concentraţia maximă
e dublă faţă de cea minimă. Pentru a evita fluctuaţiile extreme care să atingă niveluri toxice sau
să coboare la niveluri ineficace se calculează concentraţia plasmatică maximă şi minimă
corespunzătoare dozelor folosite în vederea menţinerii cocnetraţiei utile în platou.
În cazul substanţelor cu timp de înjumătăţire lung trebuie administrate 2 tipuri de doze:- o doză
iniţială mai mare, de atac, pentru a realiza o concentraţie eficientă în timp scurt: Da = Css ×Vd
- apoi o doză de întreţinere, care corespunde cantităţii de medicament epurate şi eliminate
Clt
din organism: Dî = Css × unde F este fracţia de medicament absorbită. F
Fig.6. Evoluţia concentraţiei plasmatice a unui medicament în cazul administrării de doze
repetate