TEMA REVISTĂ DE EDUCAŢIE MEDICALĂ CONTINUĂ Anul X • Nr.

34 (2/2014)
EDIŢIEI

Hepatologie
pediatrică Pediatru
ro
Preţ: 25 RON

STADIUL ACTUAL
Insuficienţa hepatică
acută gravă -
formă de manifestare
a bolii Wilson
la adolescent
pag. 6

Aspecte imagistice
în ciroza hepatică
la copil
pag. 12

STUDII CLINICE
Manifestări
extrahepatice
în hepatita cronică
cu VHC la copil
pag. 26
foto: SHUttERStoCK

www.pulsmedia.eu

Revistă de educaţie medicală continuă
Un nou cap de pod în hepatologie
În aprilie 2014, s-a desfășurat la Londra
Congresul Internațional al Ficatului (ILC),
cu participare numeroasă și prestigioasă.
De departe, noutatea provocatoare a fost
reprezentată de tratamentele orale fără
interferon în hepatita C; această boală
cronică devine astfel vindecabilă, fapt
susținut de mulți experți ai domeniului.
Este vorba de terapii antivirale propriu-zise,
care nu implică sistemul imun, așa cum se
întâmplă în toate regimurile care includeau
și interferonul. Preocupant și pentru țara
noastră este faptul că studiul Turqoise II
atestă faptul că medicația este activă pentru
infecția cu virus hepatic C genotip 1 și
poate acționa și în ciroză. Riscul efectelor
adverse este mult diminuat, scăzând la 2%
în medie, și nu impun nici întreruperea
tratamentului, nici riscuri majore. Designul
studiului presupune o combinație a unei
doze fixe de ritonavir și ombitasvir, o dată
pe zi, alături de dasabuvir plus/minus
ribavirină de două ori pe zi, asociere care
blochează replicarea virală ireversibil. Mai
promițător, studiul COSMOS demonstrează
răspuns viral susținut după 12 săptămâni
de la sfârșitul terapiei cu simeprevir și
sofosbuvir plus/minus ribavirină, chiar și
în cazul fibrozei hepatice avansate. Efectele
adverse sunt rarități și, în felul acesta,
doar costurile vor reprezenta o problemă
pentru pacienții cu hepatita C, astfel vor
rămâne țări în care noile terapii nu vor
fi disponibile. Foarte probabil, România
va fi printre aceste țări, așa cum prevăd
specialiștii.
Opinia hepatologilor pediatrici rămâne
mai puțin optimistă din două puncte de
vedere: primul este cel legat de problema
materială a țării noastre; din păcate însă,
la acesta se adaugă tergiversarea studiilor
pentru populația pediatrică, care este
foarte bine cunoscută în ultimile decenii.
Tratamentele hepatitelor cronice postvirale
la copil au o istorie nedreaptă în sensul
Reclamă P34(2)0106 
avizării tardive a terapiilor mai eficiente.
Pentru hepatita B, pacienții și hepatologii
pediatrici așteaptă cu interes aprobarea
Pediatru
ro
editorial
introducerii entecavirului, la care răspunsul
este mai bun, în conformitate cu studiile
în desfășurare, în comparație cu răspunsul
la interferon. Pediatrii nu pot utiliza decât
interferonul alfa 2b, iar în hepatita C,
abia de câțiva ani s-a aprobat utilizarea
combinației interferon-ribavirină.
Este de așteptat ca abia în 5-10 ani
pacienții pediatrici, care, din păcate, există,
să aibă acces, în cazul în care au indicație,
la noile tratamente pentru care lumea
medicală manifestă acum un neprecupețit
entuziasm. Mai mult, preconizăm că, în
cadrul specialiștilor pediatri, va exista
un grup de rezistență în utilizarea
medicamentelor noi. Cu puțină șansă însă,
în 10 ani acești pacienți vor ajunge adulți
și, atunci, cu brațele deschise, vor fi primiți
pentru inițierea unei terapii mai eficiente.
Speranța are, deci, cu totul alte dimensiuni
pentru diverse situații în care se află
pacientul, mai precis, vârstă, loc geografic,
transmitere.
Cu tot sentimentul de tristețe și îndoială,
rămânem entuziaști și conectați la noile
achiziții de terapie eficientă în hepatitele
virale, așa cum am fost deosebit de
entuziaști când a început terapia cu
interferon.
Redactor-şef,
Prof. dr. Evelina moraru
 sumar
Anul X • Nr. 34 (2/2014)

Pediatru
6
stadiul actual al cunoașterii

Insuficienţa hepatică acută gravă - formă de manifestare a

bolii Wilson la adolescent
ro
www.pulsmedia.eu
Tudor L. Pop SENIOR EDITOR-IN-CHIEF
Prof. dr. Mircea V. NANULESCU

12
Redactor-şef
Aspecte imagistice în ciroza hepatică la copil Prof. dr. Evelina MORARU
Bogdan A. Stana, Laura Bozomitu, Alice Azoicăi, Paula Popovici, Evelina Redactori-şefi adjuncţi
Şef lucrări dr. Laura BOZOMITU
Moraru Asist. dr. Alina MURGU
Asist. dr. Alice AZOICĂI
Asist. dr. Bogdan A. STANA
Comitet editorial
studii clinice Prof. O. BRUMARIU (Iaşi)
Prof. E. CIOFU (Bucureşti)
Prof. dr. Eufemia CLOŢAN (Cluj-Napoca)
Prof. dr. G. DIMITRIU (Iaşi)

26 Manifestări extrahepatice în hepatita cronică cu VHC la copil

Asist. dr. Alice Azoicăi, prof. dr. Evelina Moraru
Prof. dr. D. DRAGOMIR (Bucureşti)
Prof. dr. A. GEORGESCU (Bucureşti)
Prof. dr. I. GHERGHINA (Bucureşti)
Prof. dr. Stela GOŢIA (Iaşi)
Prof. dr. F. IORDĂCHESCU (Bucureşti)

36 Pediatric oral thrush

Payam Behzadi1, Elham Behzadi2, Reza Ranjbar1
Prof. dr. N. MIU (Cluj-Napoca)
Prof. dr. D. MORARU (Iaşi)
Prof. dr. I. MUNTEANU (Târgu-Mureş)
Prof. dr. D. ORĂŞANU (Bucureşti)
Prof. dr. I. POPA (Timişoara)
Prof. dr. Doina PLEŞCA (Bucureşti)
Prof. dr. I. SABĂU (Timişoara)
ORIGINALITATE Prof. dr. Margit ŞERBAN (Timişoara)
Prof. dr. C. ULMEANU (Bucureşti)
Prof. dr. George RODGERS Jr. (Louisville, SUA)

44
Conf. dr. Aurica RUGINĂ (Iaşi)
Particularităţi evolutive în boala Wilson la copil Conf. dr. C. VĂLEAN (Cluj-Napoca)
Dr. Cristian Petru Duşa,prof. dr. Evelina Moraru
ART DIRECTOR
Petr HONZÁTKO
Tehnoredactor
Ioana BACALU
IN MEMORIAM Corectură
Viorica DUMITRENCO
Procesare foto

48 Profesor Eugen Ciofu

Prof. dr. Adrian Georgescu
Radu LEONTE

Ceo
Jan MAŠEK
ALB MANAGER EDITORIAL
Cătălina CIOBANU
Manager MARKETING & EVENIMENTE
Karolina KUPCOVÁ
Manager VÂNZĂRI
George PAVEL
Manager FINANCIAR & Administrativ
Alexandra CHIRILESCU

Redacţia şi administraţia:
VERSA PULS MEDIA, S.R.L.
Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu nr. 22, etaj 11,
Sector 5, cod poștal 050883, București
Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41
E-mail: redactia@pulsmedia.ro
abonamente@pulsmedia.ro
www.pulsmedia.eu

Copyright © 2014 VERSA PULS MEDIA, S.R.L.

Drepturile de autor pentru articolele şi fotografiile
publicate aparţin exclusiv VERSA PULS MEDIA, S.R.L.
Reclamă P34(2)0101 

Reproducerea, totală sau parţială, şi sub orice formă,

tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor
publicate se face numai cu acordul scris al Editurii.
I.S.S.N. 1841-5164
foto: SHUTTERSTOCK

Responsabilitatea asupra conţinutului original

al materia­lelor aparţine în întregime autorilor.
Persoanele intervievate răspund de conţinutul
declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar,
de informaţiile incluse în machete.
 stadiul actual al cunoașterii

Insuficienţa hepatică acută

gravă - formă de manifestare
a bolii Wilson la adolescent
Tudor L. Pop
Clinica Pediatrie II,
Universitatea
de Medicină şi Farmacie
“Iuliu Haţieganu”
Cluj-Napoca
Corespondenţă:
Șef lucrări dr. Tudor L. Pop
e-mail: tudor.pop@
umfcluj.ro
Abstract
Wilson disease is a rare, autosomal recessive condition,
characterized by the accumulation of copper in the body.
This is responsible of injuries that occur predominantly in
the liver or brain. Children are affected by the accumulation
of copper in the cytoplasm of hepatocytes, causing chronic
injuries and also acute decompensation with hepatic
insufficiency. Almost 5% of the pacients diagnosed with
Wilson disease have hepatic manifestations of fulminant
hepatic failure. Biochemical tests showed a moderate
cytolysis syndrome, with the increase of ASAT, associated
to a marked hyperbilirubinemia, to a haemolytic anemia
constantly present (intravascular hemolysis caused by a high
amount of copper in the blood), to a low level of the alkaline
phosphatase or renal insufficiency. Fulminant hepatic failure
may occure also in patients who have been exposed to a long
period treatment and also to pacients who have abruptly
cancelled the treatment. Hepatic encephalopathy is not easily
recognized in children and usually appears late. Reference
treatment consists in the administration of chelators
(penicillamine or trientine) which has to urgently start, if there
aren’t any signs of hepatic encephalopathy, with vital support
measures. Extracorporeal liver treatment measures can be
used as bridge up to the time of the liver transplantation.
Keywords: Wilson disease, copper accumulation,
cytolysis syndrome, haemolytic anemia
Rezumat
Boala Wilson este o boală rară, cu transmitere autosomal
recesivă, caracterizată prin acumularea cuprului în
organism, acesta fiind responsabil de leziunile care
apar predominant în ficat sau creier. La copii cuprul se
acumulează în citoplasma hepatocitelor şi determină
leziuni cronice, dar şi decompensări acute cu insuficienţă
hepatică. Circa 5% din pacienţii cu boala Wilson au
manifestări hepatice de insuficienţă hepatică fulminantă.
Testele biochimice arată un sindrom de citoliză moderat,
cu creşterea mai marcată a ASAT, cu asocierea unei
hiperbilirubinemii marcate, cu anemie hemolitică constant
prezentă (hemoliză intravasculară datorată cantităţii
crescute de cupru din sânge), cu un nivel scăzut al fosfatazei
alcaline, cu insuficienţă renală asociată. Insuficienţa hepatică
fulminantă poate apărea şi la pacienţii cu tratament
îndelungat care au întrerupt tratamentul în mod brusc.
Encefalopatia hepatică nu este uşor recunoscută la copil
şi în general apare tardiv. Tratamentul de referinţă este
administrarea chelatorilor (penicilamină sau trientin), care
trebuie începută de urgenţă, dacă nu există deja semnele
encefalopatiei hepatice, alături de măsurile de suport vital.
Măsurile de epurare hepatică extracorporeală pot fi utilizate
ca punte până la momentul realizării transplantului hepatic.
Cuvinte-cheie: boala Wilson, acumulare de cupru,
sindrom de citoliză, anemie hemolitică

Introducere n Coagulopatie de cauză hepatică definită printr-

Insuficienţa hepatică este definită biologic prin scă-
derea funcţiei de sinteză hepatică sub 70% din valorile
normale, după corectarea unui eventual deficit de vita-
mină K sau în absenţa tratamentului cu anti-vitamina
K. Apariţia în mod acut a acestor modificări la un copil
la care nu este cunoscută patologia hepatică caracteri-
zează insuficienţa hepatică acută. Evoluţia este severă,
cu scăderea nivelului factorilor coagulării (factor V sau
indicele de protrombină) sub 50% (timp de protrom-
bină >20s) sau INR (International Normalized Ratio)
>2. Insuficienţa hepatică acută gravă se complică cu
encefalopatie hepatică clinică, deşi în copilărie aceste
manifestări pot să nu fie evidente(1).
Prezenţa encefalopatiei hepatice în evoluţia insufi-
cienţei hepatice acute la copil este inconstantă. Între
16 şi 20% din copiii decedaţi sau transplantaţi pentru
insuficienţă hepatică severă nu au prezentat manifestări
clinice de encefalopatie hepatică(2,3). Din această cauză
Paediatric Acute Liver Failure Study Group (PALF)
foloseşte următoarele criterii pentru identificarea in-
suficienţei hepatice acute la copil:
un timp de protrombină ≥15s sau INR ≥1,5 care nu se
corectează la administrarea de vitamina K în prezenţa
encefalopatiei hepatice sau timp de protrombină ≥20s
sau INR ≥2, indiferent de prezenţa encefalopatiei he-
patice.
n Teste biochimice care relevă leziunile acute he-
patice.
n Lipsa unei evidenţe a unei boli hepatice cronice(3).
Insuficienţa hepatică acută este clasificată în funcţie
de perioada care separă debutul primelor manifestări
clinice de instalarea insuficienţei hepatice, astfel:
n Forma supra-acută, cu mai puţin de 10 zile interval,
în care icterul este absent sau tardiv şi encefalopatia
hepatică inconstantă.
n Forma acută, cu 10-30 de zile interval, în care
encefalopatia hepatică este inconstantă, tardivă sau
preterminală.
n Forma subacută, cu interval de 30 de zile până la
6 luni, în care icterul este constant şi encefalopatia
hepatică preterminală, aşa cum se întâmplă în boala
Wilson şi hepatita autoimună(4).

6 Anul X • Nr. 34 (2/2014)


Între cauzele insuficienţei hepatice acute, bolile me-
tabolice reprezintă circa 15%, fiind vorba în majoritatea
cazurilor de boala Wilson(1). În statistica Kings College
Hospital, Londra, printre cei 215 copii cu vârsta de până
la 18 ani cu insuficienţă hepatică acută, 10 pacienţi
(4%) au fost cu boala Wilson(5).
Boala Wilson este o boală rară, cu transmitere autoso-
mal recesivă, caracterizată prin acumularea cuprului în
organism, acesta fiind responsabil de leziunile care apar
predominant în ficat sau creier. Gena ATP7B, localizată
pe cromozomul 13, codifică o proteină intracelulară,
APT-aza 7B, care fixează, transportă şi leagă cuprul
de apoceruloplasmina pentru a forma ceruloplasmi-
na serică şi de metalothioneine pentru a-l excreta în
bilă(1,6). Peste 500 de mutaţii distincte ale genei ATP7B
au fost identificate, din care 380 au rol confirmat în
patogeneza bolii(7, citat de 8). Boala Wilson este prezentă
în toate etniile, cu o prevalenţă medie de 20 de cazuri
la un milion de locuitori(1).
Manifestările clinice ale bolii Wilson sunt secundare
acţiunii toxice a cuprului liber care se acumulează în
diferitele ţesuturi. La copii cuprul se acumulează în
citoplasma hepatocitelor şi determină leziuni cronice,
dar şi decompensări acute cu insuficienţă hepatică.
La vârste mai mari cuprul se redistribuie şi se poate
acumula în alte ţesuturi, la nivelul ochiului (inelul
Kayser-Fleischer) sau în creier (leziuni ale nucleilor
cenuşii). Modalitatea de debut a bolii Wilson depinde
de vârsta pacientului: sub vârsta de 10 ani peste 80%
sunt cazuri cu manifestări hepatice, peste 18 ani pre-
domină formele neurologice(1).
Se pot descrie 4 tablouri clinice principale în afectarea
hepatică în boala Wilson:
n Hepatită acută, similar hepatitelor virale acute, cu
icter, astenie şi manifestări digestive, posibil asociat
şi cu anemie hemolitică, posibil cu evoluţie favorabilă
în decurs de câteva săptămâni.
n Hepatită cronică, cu citoliză persistentă, care poa-
te simula o hepatită autoimună, putând fi asociată o
hipergamaglobulinemie.
n Ciroză hepatică, care de multe ori poate fi diagnos-
ticată în faza de ciroză decompensată.
n Hepatită fulminantă în 5-20% din formele hepa-
tice, mai frecventă la sexul feminin (raport F:M 4:1),
la adolescenţă, dar a fost descrisă şi la vârsta de 5 ani.
Circa 5% din pacienţii cu boala Wilson au manifestări
hepatice de insuficienţă hepatică fulminantă(6,9,10).
Această ultimă modalitate de debut este cea mai gra-
vă. Trebuie căutate semnele unei boli hepatice cronice
(ficat de consistenţă dură, splenomegalie, circulaţie
colaterală) pentru a face un diagnostic diferenţial cu
hepatita fulminantă de cauză virală sau medicamen-
toasă. Testele biochimice arată un sindrom de citoliză
cu transaminaze care pot fi doar moderat crescute, cu
creşterea mai marcată a ASAT, cu asocierea unei hiper-
bilirubinemii marcate, cu anemie hemolitică constant
prezentă (hemoliză intravasculară datorată cantităţii
crescute de cupru din sânge), cu un nivel scăzut al
fosfatazei alcaline, cu insuficienţă renală asociată.
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
pediatru
ro
Insuficienţa hepatică fulminantă poate apărea şi la
pacienţii cu tratament îndelungat care au întrerupt
tratamentul în mod brusc(1,11).
Screeningul bolii Wilson în insuficienţa
hepatică
Diagnosticul bolii Wilson la pacientul cu insuficienţă
hepatică acută este dificil de realizat, dar este foarte
important având în vedere că mortalitatea în lipsa
transplantului hepatic este foarte ridicată(12).
Inelul Kayser-Fleischer este patognomonic pentru
boala Wilson, dar rar întâlnit la pacienţii cu vârsta mai
mică de 7 ani. În cazul insuficienţei hepatice acute,
inelul Kayser-Fleischer este prezent în până la 50%
din pacienţi şi realizarea examinării cu lampa cu fantă
poate fi dificilă în aceste condiţii(12).
Asocierea raportului ASAT/ALAT >2,2 şi fosfataza
alcalină/bilirubină totală <4 este predictivă pentru boala
Wilson, cu o sensibilitate şi specificitate aproape de
100%(13). Există studii care nu confirmă aceste date, astfel
că aceşti parametri trebuie utilizaţi în asociere cu alte
semne şi simptome sugestive pentru boala Wilson(14).
Utilizarea combinaţiei simptomelor clinice şi a parame-
trilor de diagnostic clasici pentru boala Wilson (cerulo-
plasmina serică <20 mg/dL, cuprul seric şi cupruria/24
h >100 ug/24 h) este mai puţin sensibilă sau specifică
pentru diagnostic, dar este importantă(15). În condiţiile
severităţii insuficienţei hepatice acute, obţinerea rezulta-
telor cupruriei/24 h sau a ceruloplasminei cu întârziere
din partea laboratoarelor de referinţă face ca utilizarea
acestor parametri să fie limitată. În plus, asocierea unei
funcţii renale afectate la până la 40% din aceşti pacienţi
limitează utilitatea cupruriei(12).
Biopsia hepatică cu determinarea conţinutului de
cupru, care este foarte utilă în condiţiile unui pacient
stabil, nu este realizată în cazul pacienţilor cu insufi-
cienţă hepatică acută datorită tulburărilor importante
de coagulare asociate(13).
Anemia hemolitică non-imună, cu testul Coombs
negativ şi insuficienţă renală sunt evocatoare pentru
acest diagnostic. Totuşi şi în cazul altor cauze de in-
suficienţă hepatică acută se întâlneşte anemia hemo-
litică, dar există o diferenţă clară în ceea ce priveşte
severitatea ei(13).
Concluzia studiului realizat de Korman este că uti-
lizând testele biochimice de rutină se pot identifica
prompt pacienţii cu insuficienţă hepatică acută datorată
bolii Wilson, ceea ce permite listarea în timp pentru
transplantul hepatic(13).
Factori prognostici în insuficienţa hepatică
Există mai multe posibilităţi de a stabili prognosticul
în insuficienţa hepatică acută. Este foarte importantă
aprecierea evoluţiei astfel încât să fie evitată pe de-o
parte efectuarea transplantului hepatic în cazuri care
ar putea fi reversibile cu terapie medicală, iar pe de altă
parte pentru a putea asigura transferul cazurilor care nu
au un prognostic bun în lipsa transplantului. Au existat
mai multe încercări de a stabili markeri prognostici,
7
stadiul actual al cunoașterii

dar INR şi concentraţia factorului V sunt consideraţi Tratamentul insuficienţei hepatice

cei mai buni. La copil, INR≥4, bilirubina totală ≥13,8
mg/dl, vârsta sub 2 ani şi leucocitoza sunt asociate cu
un prognostic prost în lipsa transplantului hepatic(16).
INR ≥4 este un factor de prognostic infaust, doar 16,6%
din pacienţii cu INR ≥4 supravieţuiesc fără transplant,
comparativ cu 73% din pacienţii cu INR <4(17).
Criteriile King’s College Hospital
pentru transplant hepatic în insuficienţa
hepatică fulminantă pentru alte cauze
în afara intoxicaţiei cu acetaminofen(17):
n Timp de protrombină >100 s (independent de
gradul encefalopatiei)
Sau
n Oricare trei dintre următoarele (independent de
gradul encefalopatiei):
1. Vârsta <10 ani sau >40 ani
2. Etiologia: hepatită non-A, non-B, halotan, reacţie
medicamentoasă idiosincrazică
3. Durata icterului înainte de apariţia encefalopatiei
<7 zile
4. Timp de protrombină >50 s
5. Bilirubina serică >18 mg/dl (308 umol/l).
în boala Wilson
Având în vedere evoluţia impredictibilă a insuficienţei
hepatice, imediat ce se stabileşte acest diagnostic pa-
cientul trebuie transferat într-un centru cu experienţă
şi cu dotare corespunzătoare pentru supravegherea şi
managementul acestor pacienţi.
Complicaţiile care pot apărea în evoluţia insuficienţei
hepatice acute la copil sau adult sunt numeroase, dar
edemul cerebral şi sindromul de disfuncţie multiviscera-
lă septică sunt principalele cauze de deces precoce(19).
În general, terapia medicală este rar eficace la paci-
enţii cu boala Wilson cu insuficienţă hepatică acută
gravă, mai ales datorită timpului lung necesar pentru
eliminarea cuprului toxic din organism(8).
Parametrii vitali trebuie urmăriţi regulat (saturaţia
în oxigen, puls, tensiune arterială, examen neurologic).
Tratamentul cu antibiotice cu spectru larg şi antifungice
trebuie iniţiat la toţi copiii cu insuficienţă hepatică acută.
Pacienţii cu encefalopatie şi cu INR≥4 trebuie urmăriţi
într-o secţie de terapie intensivă(5). Măsurile generale
de suport în insuficienţa hepatică sunt valabile şi în
cazul bolii Wilson, incluzând menţinerea homeostaziei
metabolice (sodemie peste 138-140 mEq/L, glicemie, fos-

Tabelul 1 Clasificarea insuficienţei hepatice acute pe baza scorului Nazer (modificat de Brewer(18))
Scor (Puncte)
Valoarea normală
0 1 2 3 4

Bilirubina 0,2-1,2 mg/dl <5,8 5,8-8,8 8,8-11,7 11,7-17,5 >17,5

ASAT 10-35 UI/L <100 100-150 151-200 201-300 >300

Prelungirea timpului de protrombină - <4 4-8 9-12 13-20 >20

Scor <6 supravieţuire posibilă cu penicilamină; scor >6 necesitate transplant (original Nazar)

Scor <9 insuficienţă hepatică uşoară/moderată, scor >9 formă severă, necesită transplant(24)

Tabelul 2 Clasificarea clinică şi encefalografică a encefalopatiei hepatice(1,19)

Clasificare clinică:
Stadiul I: stare de conştienţă normală sau uşoară confuzie; alterarea ciclului somn-veghe; diminuarea capacităţii de atenţie
Stadiul II: confuzie; dezorientare temporo-spaţială; agitaţie; somnolenţă
Stadiul III: stupoare fără răspuns la ordine
Stadiul IV: comă profundă cu (stadiul IV A) sau fără (stadiul IV B) răspuns de decorticare sau decerebrare la durere; convulsii
Clasificarea electroencefalografică:
Tip I: activitate poliritmică lentă, asociere de frecvenţe de 5-6 Hz, 3-4 Hz, 1-2 Hz; reactivitate EEG prezentă sau inconstantă
Tip II: activitate lentă theta-delta (3-4 Hz) predominantă sau exclusivă, cu amplitudine de 50-100 uV; reactivitate EEG inconstantă sau absentă
Tip III: activitate delta monomorfă (1-3 Hz) cu amplitudine de 100-150 uV; dispariţia reactivităţii EEG
Tip IV: traseu lent şi deprimat (<1 Hz), cu amplitudine progresiv în scădere; absenţa reactivităţii EEG
Tip V: dispariţia progresivă a activităţii EEG până la silenţiu electrocerebral

8 Anul X • Nr. 34 (2/2014)


fatemie şi magneziemie în limite normale)(19). În cazul en-
cefalopatiei hepatice de grad 3 sau 4 şi în cazul în care se
impune sedarea pacienţilor trebuie luate în considerație
intubaţia electivă şi ventilaţia mecanică(5).
Encefalopatia hepatică nu este uşor recunoscută la
copil şi în general apare tardiv. Manifestările clinice ale
presiunii intracraniene crescute, ca rezultat al edemului
cerebral, includ hipertensiunea arterială, bradicardie,
hipertonie, reflexe exagerate şi în cazuri extreme postu-
ra de decerebrare sau decorticare. În cazul encefalopatiei
rapid progresive măsurile de reducere a amoniemiei
prin restricţia de proteine, decontaminare intestinală
sau lactuloză au efecte limitate. Se recomandă admi-
nistrarea Manitolului 20% în bolus rapid de 0,5 g/kg
în 15 min., cu posibilitatea de repetare a dozei, dacă
osmolaritatea este sub 320 mOsm/l(5).
Se recomandă corectarea coagulopatiei doar în cazul
în care pacientul este deja trecut pe lista de transplant
hepatic sau în cazul unor manopere invazive, deoarece
INR sau timpul de protrombină reprezintă un indi-
cator de severitate a evoluţiei bolii. Plasma proaspăt
congelată se administrează în doza de 10 mlkg, iar
crioprecipitatul în doză de 5 ml/kg (fibrinogen >1
g/l). În unele cazuri, administrarea de factor VII co-
rectează pentru scurt timp coagulopatia. Numărul
trombocitelor trebuie menţinut peste 50.000/mm 3
pentru a evita hemoragiile(5).
În faţa unui tablou de insuficienţă hepatică acută
în boala Wilson, tratamentul de referinţă rămâne ad-
ministrarea chelatorilor (penicilamina sau trientine),
care trebuie începută de urgenţă, dacă nu există deja
semnele encefalopatiei hepatice(20).
Penicilamina este un chelator de cupru, a cărui in-
troducere în tratamentul pacienţilor cu boală Wilson a
revoluţionat prognosticul bolii(1). Penicilamina chelează
cuprul şi favorizează eliminarea urinară. Absorbţia
sa intestinală este diminuată de alimentaţie, de ace-
ea trebuie administrat oral la distanţă de 1-2 ore de
mâncare. Inconvenientul major al tratamentului cu
penicilamină este posibilitatea efectelor adverse, care
apar în 20-30% din pacienţi în studiile efectuate la
adulţi. Pentru a evita apariţia acestor efecte se poate
introduce în tratament în doze crescând progresiv la 4-7
zile, în funcţie de severitatea bolii(1). La copil reacţiile
adverse sunt mult mai rare şi în general nu necesită
întreruperea tratamentului(5). Doza maximă la copil
este de 20 mg/kg/zi, în 2-4 prize sau 1000-1500 mg/zi,
maximum 2000 mg/zi (la adolescenţi şi adulţi). Doza
de întreţinere este de 600-900 mg/zi, în 2 prize. Efica-
citatea tratamentului este controlată prin cupruria/24
h care iniţial este foarte crescută, apoi se stabilizează
între 200-500 ug/24 h(1). Penicilamina interferează cu
acţiunea piridoxinei, trebuie suplimentat aportul de
vitamina B6 (25-50 mg/zi)(8).
Trientina este un chelator de cupru cu eficacitate si-
milară penicilaminei, dar cu mai puţine efecte adverse.
La copil doza este de 20 mg/kg/zi în 2-3 prize. Controlul
tratamentului este evaluat prin nivelul cupruriei/24 h
similar penicilaminei(1).
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
pediatru
ro
În cazul în care terapia cu chelatori de cupru eşuează,
fapt demonstrat de deteriorarea funcţiei de sinteză
hepatică, transplantul hepatic trebuie realizat(5).
Locul dializei hepatice în insuficienţa
hepatică acută din boala Wilson
În mod normal majoritatea cuprului seric este legat de
ceruloplasmină, doar 10% din cupru fiind legat reversibil
de albumină sau aminoacizi. În boala Wilson cantitatea
de cupru legat de albumină reprezintă fracţiunea care
este mult crescută. În cazul insuficienţei hepatice acute,
acest cupru nelegat de ceruloplasmină reprezintă o parte
semnificativă şi potenţial toxică a cuprului total(21).
Măsurile de epurare, incluzând plasmafereza, dializa,
sistemele MARS (Molecular Adsorbent Recirculating
System), dializa cu albumină, care au ca scop reducerea
rapidă a cuprului seric pentru a întrerupe ciclul anemiei
hemolitice şi a distrugerii hepatice, sunt promiţătoare, dar
în studiile realizate până acum nu au reuşit modificarea
prognosticului pacienţilor cu insuficienţă hepatică acută
gravă datorată bolii Wilson(9,12,22,23).
MARS este un sistem de suport hepatic extracorporeal
prin care sângele pacientului este dializat printr-o mem-
brană impregnată cu albumină, cu menţinerea unui flux
constant de dializat bogat în albumină în compartimentul
extracapilar. Astfel toxinele legate pe albumina pacien-
tului sunt absorbite în membrană şi trec pe albumina
dializatului, care este regenerat cu ajutorul unei coloane
cu cărbune activ şi cu rășini schimbătoare de anioni. Sis-
temul include și un modul de hemodializă şi hemofiltrare
pentru îndepărtarea toxinelor solubile în apă(21).
MARS a fost utilizat la pacienţii cu boală Wilson cu
insuficienţă hepatică acută gravă ca o punte până la rea-
lizarea transplantului hepatic. Într-un studiu efectuat la
4 copii, cu vârsta între 7,4 şi 15 ani, au fost realizate între
2-4 ședinţe/pacient, cu durată medie de 7,5 ore (între 5 şi
9 ore), la un interval de la internare între 17 şi 51 de ore,
astfel încât transplantul s-a putut realiza după 4-6 zile.
S-a dovedit astfel că MARS permite scăderea cantităţii
de cupru seric, diminuând şi nivelul bilirubinei serice şi
permiţând stabilizarea pacientului până în momentul în
care transplantul hepatic devine posibil(21).
Transplantul hepatic în boala Wilson
cu insuficienţă hepatică acută
Decizia efectuării transplantului hepatic în boala Wilson
este clară în cazul prezenţei formei fulminante, cu encefalo-
patie hepatică şi insuficienţă renală. Probleme apar în cazul
absenţei semnelor neurologice. Unii pacienţi cu insuficienţă
hepatică acută gravă (indice de protrombină şi factor V sub
20%) şi bilirubină totală mai mare de 20 mg/dl pot să se
amelioreze progresiv cu tratament cu d-penicilamină(20).
Scorul MELD calculat la pacienţii cu boala Wilson este
mai mare decât al altor pacienţi, ceea ce arată necesitatea
unui diagnostic rapid, corect şi transferul rapid al pacien-
tului într-un centru specializat(12).
Criteriile Kings College Hospital, Londra, pentru predic-
ţia mortalităţii în insuficienţa hepatică în boala Wilson se
bazează pe cinci parametri: bilirubina totală, leucocitoza,
9
stadiul actual al cunoașterii
Tabelul 3 Sistem de scor prognostic în boala Wilson cu insuficienţă hepatică acută(9)
Bilirubina
Scor INR
(mg/dL)
0 0-5,85 0-1,29
1 5,85-8,77 1,3-1,6
2 8,77-11,69 1,7-1,9
3 11,69-17,54 2,0-2,4
4 >17,54 >2,5
Scor ≥ 11 indică prognostic fatal în lipsa transplantului hepatic; valoarea normală a ASAT considerată 20 UI/L la King’s College
transaminazele, INR şi albuminemie. Un scor de peste 11 la
prezentare are o sensibilitate de 93%, specificitate de 98%
şi o valoare predictivă pozitivă de 88% pentru deces(9).
Contraindicaţiile transplantului hepatic în insufici-
enţa hepatică acută sunt reprezentate de infecţiile ne-
controlate cu insuficienţă multiviscerală şi manifestări
neurologice considerate ireversibile(1).
După transplantul hepatic metabolismul cuprului
redevine normal(1,24). Supravieţuirea post-transplant
este mai bună în cazul formei cronice hepatice (90%)
comparativ cu cei cu insuficienţă hepatică acută (73%).
Transplantul de la donator viu înrudit, cu donorul în
mod obligatoriu heterozigot, este posibil cu rezultate
excelente. Cea mai lungă supravieţuire post-transplant
în boala Wilson este de circa 20 de ani. Totuşi s-au
Bibliografie
1. Durand P. Insuffisance hepatique de l’enfant et l’adolescent. In Lacaille F,
Lachaux A. editori. Maladies du foie et des voies biliaires chez l’enfant.
Wolters Kluwer France, Rueil-Malmaison 2010; 129-139.
2. Lee WM, Squires RH Jr, Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute liver failure:
summary of a workshop. Hepatology 2008; 47: 1401-15.
3. Squires RH Jr, Shneider BL, Bucuvalas J, Alonso E, Sokol RJ, Narkewicz MR
et al. Acute liver failure in children: the first 348 patients in the pediatric
acute liver failure study group. J Pediatr 2006; 148: 652-8.
4. Baker A, Alonso ME, Aw MM, Ciocca M, Porta G, Rosenthal P. Hepatic
failure and liver transplant: Working group report of the second World
Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2004; 39 (Suppl 2): S632-9.
5. Shanmugam NP, Bansal S, Dhawan A. Acute liver failure in children and
adolescents. In Dhawan A (ed): Concise pediatric and adolescent hepatology.
Pediatr Adolesc Med. Basel, KArger 2012, vol 12: 14-29.
6. Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis
and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut 2007; 56:
115-20.
7. Wilson disease mutation database. Available from: http://www.wilsondisease.
med.ual-berta.ca/database.asp.
8. EASL. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatology
2012; 56: 671-685.
9. Dhawan A, Taylor RM, Cheesman P, DeSilva P, Katsiyiannis L, Mieli-Vergani G.
Wilson’s disease in children: 37-year experience and revised King’s score for
liver transplantation. Liver Transpl 2005; 11: 441-8.
10. Walshe JM. The liver in Wilson’s disease. In Schiff L, Schiff ER (editori).
Diseases of the liver . 6th ed. Philadelpia; Lippincott; 1987: 1037-1050.
11. Walshe JM, Dixon AK. Danger of non-compliance in Wilson’s disease. Lancet
1986; 1: 845-7.
12. Auth MK, Kim HS, Beste M, Bonzel KE, Baumann U, Ballauff A, et al. Removal
of metabolites, cytokines and hepatic growth factor by extracorporeal liver
support in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 54-59.
13. Korman JD, Volenberg I, Balko J, Webster J, Schiodt FV, Squires RH Jr et al.
Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently
10
ASAT Leucocite Albumina
(UI/L) (x 1000/mm3) (g/dL)
0-100 0-6,7 >4,5
101-150 6,8-8,3 3,4-4,4
151-200 8,4-10,3 2,5-3,3
201-300 10,4-15,3 2,1-2,4
>301 >15,4 0-2,0
descris cazuri în care a apărut agravarea neurologică
după transplant hepatic de succes(8).
Transplantul hepatic pentru formele neurologice
este controversat(1).
Concluzie
Insuficienţa hepatică acută în boala Wilson are un
prognostic grav în lipsa efectuării transplantului hepa-
tic de urgenţă la majoritatea pacienţilor. Diagnosticul
prompt, corect şi transferul pacienţilor în centre specia-
lizate sunt elemente foarte importante de management.
Introducerea terapiei chelatoare de urgenţă poate fi sal-
vatoare în unele cazuri, iar măsurile de epurare hepatică
extracorporeală pot fi utilizate ca punte până când este
posibilă realizarea transplantului hepatic. n
available diagnostic tests. Hepatology 2008; 48: 1167-74.
14. Eisenbach C, Sieg O, Stremmel W, Encke J, Merle U. Diagnostic criteria for
acute liver failure duet o Wilson disease. World J Gastroenterol 2007; 13(11):
1711-1714.
15. Ferenci P. Diagnosis and current therapy of Wilson’s disease. Aliment
Pharmacol Ther 2004; 19: 157-165.
16. Dhawan A, Cheesman P, Mieli-Vergani G. Approaches to acute liver failure in
children. Pediatr Transplant 2004; 8: 584-588.
17. O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of
prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97: 439-445.
18. Brewer GJ, Askari FK. Wilson’s disease: clinical management and therapy. J
Hepatol 2005; 42: S13-S21.
19. Durand P, De Jaeger A, Devictor D. Insuffisance hepatique aigue grave. In
LAcroix JG, Hubert P, eds. Urgences et soins intensifs pediatriques. Paris,
Montreal: Masson 2007: 685-703.
20. Durand P, Bernuau J, Giostra E, Mentha G, Shouval D, Degott C et al.
Wilson’s disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effects of early
administration of d-penicillamine. Gut 2001; 48: 849-52.
21. Rustom N, Bost M, Cour-Andlauer F, Lachaux A, Brunet A-S, Boillot O, et
al. Effect of Molecular Adsorbent Recirculating System treatment in children
with acute liver failure caused by Wilson disease. J Pediatr Gastroenterol
Hepatol 2014; 58: 160-164.
22. Kreymann B, Seige M, Schweigart U, Kopp KF, Classen M. Albumin dialysis:
effective removal of copper in a patient with Wilson’s disease and succesfull
bridging to liver transplantation: a new possibility for the elimination of
Reclamă P34(2)0104 
protein-bound toxins. J Hepatol 1999; 31: 1080-1085.
23. Rakela J, Kurtz SB, McCarthy JT, Ludwig J, Ascher NL, Bloomer JR et al.
Fulminant Wilson’s disease treated with postdilution hemofiltration and
orthotoptic liver transplantation. Gastroenterology 1986; 90: 2004-2007.
24. Pabon V, Dumortier J, Gincul R, Baulieux J, Ducerf C, Trepo C et al. Long-
term results of liver transplantation for Wilson’s disease. Gastroenterol Clin
Biol 2008; 32: 378-81.
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
 stadiul actual al cunoașterii

Aspecte imagistice
în ciroza hepatică la copil
Bogdan A. Abstract
Stana,
Portal hypertension and hepatic cirrhosis are events
Laura that occur in the natural history of chronic liver
Bozomitu, disease. Due to its risks, hepatic cirrhosis represents
Alice Azoicăi, the terminal evolution stage of the disease. The
Paula Popovici, fast diagnose of the pathology is required.
Keywords: hepatic cirrhosis, abdominal
Evelina Moraru ultrasound, diagnostic
Clinica II Pediatrie,
Universitatea de Medicină
şi Farmacie “Gr. T. Popa”
Iaşi
Introducere
La copil, hipertensiunea portală şi apoi ciroza hepatică
sunt martorii unui stadiu destul de avansat al bolii. Fie
că etiologia este virală (hepatită B sau C, sau coinfecţie
VHB+VHD), metabolică (defecte enzimatice, boli genetice
de stocaj), malformativă, autoimună sau parazitară, o in-
vestigare complexă a severităţii acestei patologii în vederea
unor atitudini terapeutice adecvate sunt paşii de urmat.
Obiectivul studiului
Stabilirea importanţei explorărilor imagistice în ci-
roza hepatică, cuantificarea elementelor specifice şi
realizarea de corelaţii statistice între acestea şi elemente
clinice, biologice, evolutive.
Material şi metode
Lotul de studiu a cuprins un număr de 47 pacienţi
internaţi în Clinica II Pediatrie - Spitalul Clinic de Ur-
genţă pentru Copii “Sf. Maria” Iaşi între ianuarie 2006
şi decembrie 2013.
Cei 47 de pacienţi au fost urmăriţi pe parcursul a 204
internări, din care 116 retrospectiv (internări în perioada
2006-2010) şi 88 prospectiv (în intervalul ianuarie 2011
- decembrie 2013).
Rezumat
Hipertensiunea portală şi ciroza hepatică reprezintă eve­ni­­men­te
care apar în istoria naturală a bolilor cro­ni­ce he­pa­tice. Datorită
riscurilor pe care le comportă, ci­ro­za hepa­ti­că reprezentând
un stadiu terminal de evo­lu­ţie a bolii, diag­nos­ti­carea cât mai
precoce a aces­tor patologii este o necesitate imperioasă.
Cuvinte-cheie: ciroză hepatică, ecografie abdominală,
diagnosticare
Ecografiile abdominale au fost efectuate în Serviciul
de Radiologie-Imagistică Medicală al Spitalului Clinic de
Urgenţă pentru Copii „Sf. Maria” Iaşi. Endoscopia diges-
tivă (superioară şi inferioară) s-a efectuat cu endoscop
pediatric Pentax AG de 9 mm în Clinica III Pediatrie.
Ecografia abdominală
Aspectele ecografice urmărite în hipertensiunea portală
şi ciroză au fost:
n ecostructura ficatului - omogenitate şi intensitatea
semnalului;
n dimensiunile ficatului;
n dimensiunile şi ecostructura splinei;
n diametrul venei porte;
n descrierea altor aspecte patologice întâlnite.
Ecostructura modificată a fost regăsită la pacienţii
cirotici ca în tabelul 1.
S-a realizat o corelaţie statistică între existenţa hepa-
tomegaliei şi a splenomegaliei, detectate şi cuantificate
ecografic pe parcursul mai multor internări.
Majoritatea pacienţilor care nu prezentau hepatome-
galie nu prezentau nici splenomegalie (88%), în timp ce
12% din pacienţi prezentau splenomegalie izolată, în
contextul hipertensiunii portale. Hepatomegalia izolată

Tabelul 1 Caracteristicile ecografice la pacienţii cirotici

Număr cazuri
Ecostructura
n omogenă 15
n neomogenă 78
n micronodulară 67
n macronodulară 49
Hepatomegalie 151

Splenomegalie 104

Diametrul VP crescut 64

12 Anul X • Nr. 34 (2/2014)

 pediatru
ro

Figura 1. Aspect ecografic: structura micronodulară a ficatului şi dilatarea Figura 2. Aspect ecografic: ficat cu structură micronodulară şi colecist
axului portal destins

a fost întâlnită în 35% din cazuri, în restul de cazuri

fiind însoţită de splenomegalie. Corelaţia statistică
este semnificativă între prezenţa hepatomegaliei şi a
splenomegaliei.
S-a realizat o corelaţie între diametrul splinei şi cel
al venei porte, puternic semnificativă statistic, ceea ce
sugerează că şi constatarea clinică a splenomegaliei, con-
firmată ecografic, este un predictor al creşterii presiunii
şi implicit al dimensiunilor în teritoriul portal.

Computer-tomografia şi rezonanţa
magnetică nucleară
Au fost utilizate ca explorări imagistice pentru identi-
ficarea complicaţiilor ce ţin de hipertensiunea portală şi
în investigarea altor elemente patologice. Au beneficiat Figura 3. Aspect ecografic: splenomegalie

Tabelul 2 Frequency table & Chi-square test

H_mega
Codes X
H-mega
S_mega
Codes Y
S-mega

Codes X
Codes Y 0 1
0 47 53 100 (49.0%)
1 6 98 104 (51.0%)
53 151
204
(26.0%) (74.0%)

Chi-square 42.948
DF 1
Significance level P <0.0001
Contingency coefficient 0.417

Anul X • Nr. 34 (2/2014)

13
stadiul actual al cunoașterii

de CT abdominal un număr de 9 copii, iar RMN a fost

% efectuat la 4 pacienţi. Alături de aspectele specifice
100 hipertensiunii portale şi cirozei (ecostructură hepatică
micro- sau macronodulară), au mai fost decelate şi alte
90 aspecte (adenopatii mezenterice la doi pacienţi).
80 Aspecte endoscopice în ciroza hepatică
Obiective particulare
70 De a evalua elementele regăsite la endoscopia digesti-
vă la pacienţii cu ciroză hepatică şi de a realiza corelaţii
60 între acestea şi parametrii clinici, biologici, evolutivi.
S-mega Material şi metode
50 1 Din cei 47 de pacienţi cu ciroză hepatică urmăriţi,
0 endoscopia digestivă a fost efectuată la un număr de
40 31 de pacienţi.
Această manevră a fost realizată cu scop diagnostic,
30 în studiul de faţă nefiind efectuate proceduri de endo-
scopie intervenţională (banding variceal, scleroterapie
20 endoscopică).
Consimţământul informat al pacientului înainte de
10 procedura invazivă a fost discutat şi explicat atât co-
pilului, cât şi aparţinătorilor legali şi apoi semnat de
0 aceştia. În cazuri selectate s-a optat pentru anestezie
0 1 generală în timpul procedurii. Există un număr de 8
H-mega
cazuri în care EDS a fost recomandată de către medicul
Figura 4. Corelaţia dintre hepatomegalie şi splenomegalie (1=da, 0=nu) curant, dar pacienţii au refuzat procedura.

Tabelul 3 Corelaţia dintre diametrul splinei şi dimensiunile venei porte

Independent samples t-test
Sample 1
Diam_splinei__N_120_
Variable 
Diam splinei (N<120)
Sample 2
Variable  VP

  Sample 1 Sample 2
Sample size 141 64
Arithmetic mean 136.5000 12.3203
95% CI for the mean 131.2885 to 141.7115 11.6481 to 12.9926
Variance 979.7393 7.2426
Standard deviation 31.3008 2.6912
Standard error of the mean 2.6360 0.3364

F-test for equal variances P < 0.001

Welch-test (assuming unequal variances)
Difference -124.1797
Standard Error  2.6574
95% CI of difference -129.4319 to -118.9275
Test statistic t(d) -46.730
Degrees of Freedom (DF) 144.5
Two-tailed probability P < 0.0001

14 Anul X • Nr. 34 (2/2014)

stadiul actual al cunoașterii

Reevaluarea endoscopică este necesară pentru sur-

prinderea incipientă a manifestărilor digestive ale HTP:
varice esofagiene, gastropatie portal-hipertensivă. Pro-
filaxia sângerării variceale a fost iniţiată la pacienţii la
care au fost surprinse varice esofagiene şi la pacienţii
consideraţi cu risc pentru dezvoltarea acestora.
Limitele studiului
Endoscopia digestivă nu a putut fi realizată din motive
tehnice la pacienţii diagnosticaţi cu ciroză hepatică cu
vârsta sub 2 ani (11 pacienţi). De asemenea, pacienţii
internaţi în urgenţă, aflaţi în stare gravă, nu au bene-
ficiat de această metodă diagnostică.
Rezultate
Endoscopia digestivă superioară şi/sau inferioară a pu-
tut fi efectuată în condiţii optime la 31 de pacienţi (66%)
din cei 47 de pacienţi urmăriţi. Studiul s-a realizat pe un
număr de 41 endoscopii, din care 34 endoscopii digestive Figura 5. Ficat micronodular - CT. GA, 12 ani, ciroză metabolică (boala Wilson)
superioare (EDS) şi 7 colonoscopii. Un număr de 3 pacienţi
au efectuat atât EDS, cât şi colonoscopie. de menţinere a funcţiei renale în parametrii normali,
Incidenţa principalelor leziuni endoscopice regăsite măsuri de suport nutriţional.
la EDS este redată în figura 8. În două cazuri s-a realizat tamponada cu balon Seng-
Varicele esofagiene staken-Blakemore, care împreună cu măsurile farmaco-
Prezenţa varicelor esofagiene a fost regăsită la 18 paci- logice au reuşit controlul sângerării. O singură pacientă
enţi (58,06%), la 3 dintre aceştia VE apărând în evoluţie a beneficiat de banding variceal efectuat în străinătate
într-un interval mediu de 2 ani şi 4 luni. La ceilalţi 15 cu 3 ani anterior internării, cu ocazia unui episod de
pacienţi VE au fost prezente la EDS unică efectuată (11 sângerare variceală.
cazuri, 35,48%) sau la ambele examinări (4 pacienţi). Profilaxia primei sângerări a fost realizată la toţi pacien-
În aprecierea gradului varicelor esofagiene s-a utilizat ţii cu VE cel puţin de grad I cu propranolol (beta-blocant
clasificarea NIEC în cele IV grade. neselectiv). Prevenţia secundară a sângerării variceale a
Sângerarea acută a fost întâlnită în 5 cazuri, la pacienţi fost efectuată şi la pacienţii diagnosticaţi cu ciroză care
cu VE grad III şi IV, necesitând transfer în secţia Terapie nu prezentau VE sau la care EDS nu a fost efectuată. Din
Intensivă, cu monitorizarea parametrilor vitali. lotul de 47 pacienţi luaţi în studiu, 40 pacienţi (85,1%)
Terapia sângerării acute a constat în: au primit terapie cu beta-blocant neselectiv.
n măsuri de resuscitare hemodinamică: administrare Recurenţa sângerării variceale a fost întâlnită doar
de soluţii cristaloide (Ringer lactat), albumină umană, într-un singur caz, la un interval de 1 an şi 7 luni.
masă eritrocitară, substanţe coloidale (Dextran); În celelalte 4 cazuri pacienţii cu o primă hemoragie
n medicaţie vasoactivă: somatostatină, în cazul a variceală au fost îndrumaţi spre monitorizare către
trei pacienţi cu vârste de 15, 17 şi 18 ani; un centru de gastroenterologie şi hepatologie pentru
n prevenţia şi tratamentul complicaţiilor: antibio- adulţi, aceştia nemaifiind eligibili pentru urmărire în
terapie sistemică, administrare de lactuloză, măsuri Clinica II Pediatrie datorită criteriului de vârstă.

a b
Figura 6. Dilatarea sistemului port intrahepatic - RMN. II, 12 ani, ciroză criptogenetică. a) Cu substanţă de contrast; b) Dual-echo

16 Anul X • Nr. 34 (2/2014)

 pediatru
ro
Gastropatia portal-hipertensivă
Severitatea leziunilor endoscopice a generat şi gradul
GPH, astfel:
n GPH grad I (formă medie) - mucoasă congestionată,
aspect mozaicat sau asemănător cu „pielea de şarpe”
n GPH grad II (formă moderată) - congestia mu-
coasei, edem (zonă de congestie ce dă aspect pătat
mucoasei)
n GPH grad III (severă) - eroziuni, gastrită hemo-
ragică
n GPH formă medie a fost regăsit la 18 pacienţi, iar
GPH grad II - la 8 pacienţi. Nu a fost regăsit nici un
aspect de gastrită erozivă sau sângerare acută.
Aspectul de „piele de şarpe” al mucoasei gastrice,
caracteristic gastropatiei portal-hipertensive, a fost
regăsit la 18 pacienţi, surprins în evoluţia naturală
a hipertensiunii portale în 5 cazuri (pacienţi care la
prima examinare nu prezentau acest aspect, dar la a
doua endoscopie da).
Corelaţii statistice
Au fost realizate corelaţii statistice între aspecte evi-
denţiate la endoscopia digestivă superioară şi diverşi
Figura 7. Dilatarea sistemului port - RMN secţiune transversală parametri clinici şi biologici.
Aspectul tigrat al mucoasei gastrice, sugestiv pentru
gastropatie portal-hipertensivă, s-a corelat pozitiv cu
Tabelul 4 Rezultatele endoscopiei digestive prezenţa varicelor esofagiene (P = 0,011), ceea ce este
explicabil având în vedere mecanismul patogenic co-
EDS Colonoscopie mun al celor două constatări endoscopice. Atât varicele
2 ED 9 1 esofagiene, cât şi aspectul tigrat sau în piele de şarpe al
mucoasei digestive sunt consecinţe ale creşterii presiu-
1 ED 16 5 nii în teritoriul portal şi ale vasodilataţiei splahnice.
Aparent contradictoriu, aspectul de pete roşii (red
Total 34 7
spots) nu se corelează prin probă statistică cu prezenţa

Congestie 32

Macronoduli 21

„Red spots“ 8

Aspect „piele de șarpe“/ „tigrat“ 21

Esofagită 4

Varice esofagiene 22

0 5 10 15 20 25 30 35
Figura 8. Principalele leziuni endoscopice

Anul X • Nr. 34 (2/2014)

17
stadiul actual al cunoașterii
5%
1 Grad I
41%
9 Grad III
27%
6
Figura 9. Gradul varicelor esofagiene
Figura 10. Gastropatie portal-hipertensivă formă medie
(colecţia prof. dr. Dan Moraru)
varicelor esofagiene. Mucoasa friabilă, congestia difuză,
sângerarea la atingerea cu endoscopul sunt aspecte
care pot fi întâlnite şi în alte patologii, încât testul de
corelaţie statistică este nesemnificativ.
Aspectul endoscopic de macronoduli întâlnit la pacienţii
cu gastropatie portal-hipertensivă nu este specific acestei
patologii, acest aspect necorelându-se cu prezenţa varicelor
esofagiene. Gastrita macronodulară poate apărea şi prin
18
6
Grad II
Grad IV
Figura 11. Gastropatie portal-hipertensivă formă moderată
(colecţia prof. dr. Dan Moraru)
alte mecanisme patogenice, încât asocierea la sindromul
de hipertensiune portală este pur accidentală.
Congestia difuză a mucoasei gastrice, de intensitate
Reclamă P34(2)0102 
medie moderată poate fi corelată cu prezenţa varice-
lor esofagiene, evocând în acest caz etiologie comună
prin creşterea presiunii portale (disfuncţia endotelială
vasculară). Testul statistic este la limită, valoarea strict
matematică încadrându-l ca nesemnificativ.
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
stadiul actual al cunoașterii

Tabelul 5
Corelaţia dintre varicele esofagiene Tabelul 9
Corelaţia dintre varicele esofagiene
şi aspectul tigrat al mucoasei gastrice şi numărul trombocitelor
VE GPH_I VE Trombocite
VE Pearson Correlation 1 0.432(*) VE Pearson Correlation 1 - 0.084
Sig. (2-tailed) 0.011 Sig. (2-tailed) 0.636
N 34 34 N 34 34
GPH_I Pearson Correlation 0.432(*) 1 Trombocite Pearson Correlation - 0.084 1
Sig. (2-tailed) 0.011 Sig. (2-tailed) 0.636
N 34 34 N 34 34
* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed)

Tabelul 10
Corelaţia dintre gradul varicelor
Tabelul 6
Corelaţia dintre varicele esofagiene esofagiene şi aspectul mucoasei gastrice
şi hemoragiile peteşiale gastrice Grad_VE GPH_I GPH_II
VE GPH_II
Grad_VE Pearson Correlation 1 0.317 0.402(*)
VE Pearson Correlation 1 0.265
Sig. (2-tailed) 0.068 0.018
Sig. (2-tailed) 0.130
N 34 34 34
N 34 34
GPH_I Pearson Correlation 0.317 1 0.294
GPH_II Pearson Correlation 0.265 1
Sig. (2-tailed) 0.068 0.092
Sig. (2-tailed) 0.130
N 34 34 N 34 34 34
GPH_II Pearson Correlation 0.402(*) 0.294 1
Sig. (2-tailed) 0.018 0.092
Tabelul 7
Corelaţia dintre varicele esofagiene N 34 34 34
şi macronodulii gastrici * Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed)
VE Macronoduli
VE Pearson Correlation 1 0.052
Tabelul 11
Corelaţia dintre congestia mucoasei
Sig. (2-tailed) 0.770
şi micropeteşii
N 34 34
GPH_II Congestie
Macronoduli Pearson Correlation 0.052 1
GPH_II Pearson Correlation 1 0.139
Sig. (2-tailed) 0.770
Sig. (2-tailed) 0.434
N 34 34
N 34 34
Congestie Pearson Correlation 0.139 1

Tabelul 8
Corelaţia dintre varicele esofagiene Sig. (2-tailed) 0.434
şi congestia mucoasei gastrice N 34 34
VE Congestie
VE Pearson Correlation 1 0.339
Tabelul 12
Corelaţia dintre prezenţa varicelor
Sig. (2-tailed) 0.050
esofagiene şi transaminaze
N 34 34
Paired Samples Correlations
Congestie Pearson Correlation 0.339 1 N Correlation Sig.
Sig. (2-tailed) 0.050 Pair 1 VE & TGP 34 - 0.036 0.839
N 34 34 Pair 2 VE & TGO 34 - 0.090 0.614

20 Anul X • Nr. 34 (2/2014)

 pediatru
ro
Tabelul 13 Corelaţia dintre prezenţa varicelor esofagiene şi valorile transaminazelor
ANOVA
Sum of Squares df Mean Square F Sig.
TGP Between Groups 197.663 1 197.663 0.042 0.839
Within Groups 150228.455 32 4694.639
Total 150426.118 33
TGO Between Groups 4137.348 1 4137.348 0.260 0.614
Within Groups 509102.417 32 15909.451
Total 513239.765 33

Corelaţia dintre statusul nutriţional Trombocitopenia întâlnită la majoritatea pacienţilor cu

Tabelul 14 ciroză hepatică, marcă a hipersplenismului hematologic, nu
şi gastropatia portal-hipertensivă se corelează statistic cu prezenţa varicelor esofagiene. Există
GPH_II IMC puţine cazuri în lotul de studiu în care cele două elemente
coexistă, probabil şi datorită faptului că atât trombocitope-
GPH_II Pearson Correlation 1 - 0.137 nia, cât şi varicele esofagiene se ameliorează după terapia
Sig. (2-tailed) 0.441 chirurgicală a hipersplenismului - splenectomia.
S-au realizat corelaţii între aspectul mucoasei gastrice
N 34 34
(aspect în piele de şarpe sau peteşii) şi gradul varicelor
IMC Pearson Correlation - 0.137 1 esofagiene. Există o asociere semnificativă între varicele
Sig. (2-tailed) 0.441 esofagiene de grad mai mare şi leziunile corespunzătoare
gastropatiei portal-hipertensive de grad II, altfel spus
N 34 34 efectul creşterii presiunii sangvine în teritoriul port se
reflectă atât la nivel esofagian (varice de grad mai mare),
cât şi prin ruptura microvaselor de la nivelul mucoasei
Corelaţie între varicele esofagiene gastrice. Corelaţia este deci semnificativă între gradul VE
Tabelul 15 şi gastropatia portal-hipertensivă de grad II (p = 0,018) şi
şi prezenţa splenomegaliei nesemnificativă pentru gastropatia portal-hipertensivă
VE S_mega de grad I (p = 0,068).
Congestia difuză a mucoasei gastrice nu este specifică
VE Pearson Correlation 1 - 0,288 gastropatiei portal-hipertensive; aceasta nu se corelează
Sig. (2-tailed) 0,099 cu leziunile tipice de GPH.

N 34 34
S_mega Pearson Correlation - 0,288 1
Sig. (2-tailed) 0,099
N 34 34

Tabelul 16
Corelaţie între varicele esofagiene
şi valoarea albuminemiei
VE Alb_gL
VE Pearson Correlation 1 - 0,317
Sig. (2-tailed) 0,068
N 34 34
Alb_gL Pearson Correlation - 0,317 1
Sig. (2-tailed) 0,068
N 34 34 Figura 11. Varice rectale (colecţia prof. dr. Dan Moraru)

Anul X • Nr. 34 (2/2014)

21
stadiul actual al cunoașterii

Tabelul 17 Corelaţii între varicele esofagiene, gastropatie şi ascită

VE GPH_I GPH_II Ascita

VE Pearson Correlation 1 0.432(*) 0.265 0.133

Sig. (2-tailed) 0.011 0.130 0.454

N 34 34 34 34

GPH_I Pearson Correlation 0.432(*) 1 0.294 0.156

Sig. (2-tailed) 0.011 0.092 0.379

N 34 34 34 34

GPH_II Pearson Correlation 0.265 0.294 1 0.161

Sig. (2-tailed) 0.130 0.092 0.362

N 34 34 34 34

Ascita Pearson Correlation 0.133 0.156 0.161 1

Sig. (2-tailed) 0.454 0.379 0.362

N 34 34 34 34
* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed)

Prezenţa varicelor esofagiene nu se corelează cu ni- Concluzii

veluri crescute ale transaminazelor serice, în cazurile
de ciroză avansată existând o epuizare a parenchimului
hepatic cu absenţa citolizei.
Testul ANOVA pentru compararea valorilor medii ale
transaminazelor versus prezenţa varicelor esofagiene a
fost realizat pentru a vedea în ce măsură se corelează va-
lorile transaminazelor cu prezenţa varicelor esofagiene.
Valorile obţinute întăresc ideea că varicele esofagiene
pot apărea independent de nivelul citolizei.
Statusul nutriţional are un rol deosebit de important
în ciroză, menţinerea unei nutriţii adecvate fiind unul
din obiectivele pe termen lung ale managementului pa-
cienţilor cirotici. În acest sens, severitatea gastropatiei
portal-hipertensive este un element independent de
evoluţie al statusului nutriţional, după cum este confir-
mat şi de testul de semnificaţie statistică (p >0,05).
S-au realizat corelaţii statistice ale prezenţei varicelor
esofagiene cu splenomegalia şi cu valoarea albumine-
miei, ambele fiind nesemnificative din punct de vedere
statistic.
Nu a existat corelaţie statistică semnificativă între
prezenţa ascitei, a varicelor esofagiene şi a gastropatiei
portal-hipertensive la pacienţii cirotici.
Explorările imagistice în ciroza hepatică sunt deosebit
de importante prin aportul diagnostic şi al evidenţierii
complicaţiilor. Ecografia abdominală, dar şi computer-
tomografia şi examenul prin rezonanţă magnetică sunt
indispensabile pentru evaluarea pacienţilor.
În sublotul de pacienţi care au beneficiat de endosco-
pie digestivă superioară prezenţa varicelor esofagiene
a fost regăsită la 18 pacienţi (58,06%), iar leziuni de
gastropatie portal-hipertensivă au fost regăsite la 26
de pacienţi (83,87%). Prezenţa varicelor esofagiene
s-a corelat pozitiv cu aspectul de tip tigrat al mucoa-
sei gastrice. Endoscopia digestivă superioară este
absolut obligatorie în evaluarea pacienţilor cu ciroză
hepatică. n
Bibliografie
1. Abraldes JG, Bosch J Clinical Features and Natural History of Variceal
Hemmorrhage. In: Sanyal AJ, Shah V (eds.). Portal Hypertension: Pathobiology,
Evaluation and Treatment, Totowa: Humana Press, 2005, 167-182.
2. Bozomitu L. Ciroză hepatică şi alte cauze de hipertensiune portală la copil.
Editura Fundaţiei Academice Axis, Iaşi, 2009.
3. D’Amico G, Montanalbo L, Traina M et al. Natural history of congestive
gastropathy in cirrhosis. The Liver Study Group of V. Cervello Hospital.
Reclamă P34(2)0109 

Gastroenterology 1990; 99(6): 1558–1564.

Colonoscopia
A fost efectuată ca procedură diagnostică la 6 pacienţi,
iar varicele rectale au fost regăsite ca şi complicaţie a
hipertensiunii portale la 3 pacienţi.
4. de Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: Report of the Baveno
V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal
hypertension. Journal of Hepatology 2010; 53:762–768.
5. Merli M, Nicolini G, Angeloni S et al. Incidence and natural history of small
esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003; 38(3):266–272.
6. Payen JL, Cales P. Gastric modifications in cirrhosis. Gastroenterol Clin Biol 1991;
15:285–295.

22 Anul X • Nr. 34 (2/2014)

 Program de educaţie
medicală continuă la distanţă
“Medic.ro”, 2014
Pentru a veni în întâmpinarea nevoilor pro-
fesioniştilor din sistemul sanitar de a avea
acces la informaţii ştiinţifice de calitate,
revista “Medic.ro” continuă PROGRAMUL
DE EDUCAŢIE MEDICALĂ CONTINUĂ LA
DISTANŢĂ “MEDIC.RO” dedicat medicilor.

Prezentarea programului După completarea talonului de abonare, acesta trebuie trimis

Revista “Medic.ro”, lider de piaţă pe segmentul de publicaţii
adresate medicilor, vă oferă acum posibilitatea de a participa la
programul de educaţie medicală continuă la distanţă “Medic.ro”
acreditat de Colegiul Medicilor din România şi care beneficiază
de girul profesional şi academic al Universităţii din Oradea,
Facultatea de Medicină şi Farmacie.
PROGRAMUL DE EDUCAŢIE MEDICALĂ CONTINUĂ LA
DISTANŢĂ “MEDIC.RO” 2014 este compus din module, câte
unul în fiecare număr al revistei. Suportul teoretic al module-
lor este format din articole ştiinţifice scrise de specialişti în
domeniu. Fiecare modul se va finaliza cu un test de evaluare a
cunoştinţelor care conţine 10 întrebări cu răspunsuri predefinite,
prezent în revistă. Testul are răspunsuri multiple care ajută la
evaluarea orelor de studiu individual prin parcurgerea artico-
lelor ştiinţifice participante la programul EMCD “Medic.ro”. Se
acordă 20 de credite EMCD pentru 10 module consecutive, prin
completarea corectă a tuturor testelor de evaluare în proporţie
de minimum 80% şi prin eliberarea unui CERTIFICAT DE
ABSOLVIRE PROGRAM EMCD prin “Medic.ro”. Înscrierea
în acest program se va face o dată cu completarea şi trimiterea
primului test de evaluare.
Modalităţi de participare
Prin participarea la acest program, medicii pot obţine 20 de
credite EMCD pe an, jumătate din punctajul anual necesar pentru
reînnoirea autorizaţiei de liberă practică. Pentru a participa la
program şi pentru a beneficia de punctajul amintit, trebuie:
1. SĂ VĂ ABONAŢI LA REVISTA “MEDIC.RO”, prin
completarea talonului de abonare aflat în revista “Medic.ro”,
prin intermediul căruia veţi primi 5 CREDITE EMC anual.
Pentru abonamentele cu plată, plata se poate efectua prin man-
dat poştal sau prin ordin de plată pe coordonatele: VERSA PULS
MEDIA, S.R.L., Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu nr. 22, etaj
11, Sector 5, cod poștal 050883, București, J40/2001/2004, CUI
16136719, Cont RON IBAN: RO30RNCB0617140595120001,
deschis la BCR.
împreună cu dovada efectuării plăţii (în cazul abonamentelor cu
plată), prin fax la numărul 031-425 40 41, scanat prin e-mail
la adresa medic.emcd@pulsmedia.ro sau la adresa VERSA PULS
MEDIA, S.R.L., Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu nr. 22, etaj
11, Sector 5, cod poștal 050883, București.
2. SĂ COMPLETAŢI ŞI SĂ EXPEDIAŢI FIECARE TEST DE
EVALUARE PENTRU CELE 10 MODULE CONSECUTIVE DIN
REVISTA “MEDIC.RO” în termen de maximum 60 de zile de
la publicarea fiecăruia în revista “Medic.ro”.
Testele de evaluare (chestionarele din revistă sau o copie a aces-
tora) se vor trimite pe coordonatele: VERSA PULS MEDIA, S.R.L.,
VERSA PULS MEDIA, S.R.L., Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu
nr. 22, etaj 11, Sector 5, cod poștal 050883, București, prin fax la
numărul 031-425.40.41 ori scanat prin e-mail la adresa medic.
emcd@pulsmedia.ro, cu menţiunea “Pentru Programul EMCD
Medic.ro”. Înscrierea în acest program are loc cu primirea primului
test de evaluare şi a dovezii calităţii de abonat al revistei “Medic.ro”.
Ulterior primirii fiecărui test de evaluare, veţi primi, prin e-mail sau
prin fax, confirmarea primirii acestora la sediul companiei.
ACORDAREA CERTIFICATULUI DE ABSOLVIRE PRO-
GRAM EMCD prin “MEDIC.RO” se face după ce aţi participat
la 10 module consecutive şi aţi completat
CORECT minimum 80% din totalul
întrebărilor din cadrul tuturor tes-
telor de evaluare. Prin intermediul
Certificatului de Absolvire ob-
ţineţi 20 de CREDITE EMCD
anual, de la CMR.
Ne rezervăm dreptul de a re-
fuza certificarea participanţilor
care nu au respectat cerinţele
acestui program şi nu au întrunit
punctajul necesar pentru acordarea
creditelor EMCD. Pentru mai mul-
te informaţii, puteţi să ne contactaţi la
medic.emcd@pulsmedia.ro. n
 studii clinice
Manifestări extrahepatice
în hepatita cronică cu VHC
la copil
Asist. dr. Alice Abstract
Azoicăi,
The diagnostic and treatment of autoimmune ­di­
prof. dr. Evelina sea­ses which also involve a chronic HVC became a
Moraru very important concern for specialists, taking into
Clinica II Pediatrie, consideration the grim prognosis of the pa­tients.
UMF „Gr. T. Popa” Iași Though the purpose of the antiviral therapy is targeted on
primary liver disease, there are enough reasons regarding
the efficiency and sa­fety of using these therapies in
patients with associated extra-hepatic manifestations.
Keywords: autoimmune diseases,
HVC, associated pathologies
În urmă cu aproximativ 10 ani, mulţi autori au de-
scris asocierea VHC cronică cu un grup de afecţiuni
non-hepatice, heterogene, cum ar fi fibroza pulmonară,
vasculitele cutanate, crioglobulinemia, glomerulone-
frita, ulcerul Mooren, porfiria cutanea tarda, lichenul
plan(1), care au fost considerate drept manifestări ex-
trahepatice ale infecţiei cronice VHC. Recent, a crescut
interesul stabilirii unor conexiuni între hepatita cronică
cu virus C şi unele afecţiuni autoimune, cum sunt crio-
globulinemia, sindromul Sjogren, artrita reumatoidă,
poliarterita nodoasă, sdr. antifosfolipidic şi lupusul
eritematos sistemic. Diagnosticul şi tratamentul bolilor
autoimune legate de existenţa unei VHC cronice au
devenit de primă importanţă în preocupările specialiş-
tilor, având în vedere prognosticul sumbru al acestor
pacienţi. Deşi scopul tratamentului antiviral este ţintit
pe afectarea hepatică primară, există suficiente date
asupra eficienţei şi siguranţei utilizării acestor terapii
la pacienţii care prezintă manifestări extrahepatice
asociate. Managementul adecvat al acestor pacienţi
trebuie axat pe două direcţii: eradicarea sau reducerea
încărcăturii virale (terapia convenţională antivirală) şi
tratamentul manifestărilor autoimune (corticosteroizi,
plasmafereză, agenţi citotoxici)(1,2).
Tratamentul infecţiei cronice VHC cuprinde mono-
terapia cu IFN alfa sau asocierea acestuia cu ribavirina.
Utilizarea acestora la bolnavii cu manifestări extra-
hepatice este controversată, pe de o parte, din cauza
excluderii acestor pacienţi din trialurile multicentrice (3),
iar pe de altă parte, a lipsei răspunsului la tratament
sau apariţiei unor efecte secundare grave care au impus,
în final, abandonarea terapiei. Există, totuşi, date care
să ateste o oarecare eficienţă a tratamentului antiviral
asupra VHC cronică cu determinări extrahepatice. In-
terferonul alfa s-a dovedit a fi eficace la unii pacienţi
26
Rezumat
Diagnosticul şi tratamentul bolilor autoimune legate
de existenţa unei VHC cronice au devenit de primă
importanţă în preocupările specialiştilor, având în
vedere prognosticul sumbru al acestor pacienţi. Deşi
scopul tratamentului antiviral este ţintit pe afectarea
hepatică primară, există suficiente date asupra eficienţei
şi siguranţei utilizării acestor terapii la pacienţii care
prezintă manifestări extrahepatice asociate.
Cuvinte-cheie: boli autoimune, VHC,
patologii asociate
cu crioglobulinemie, mai ales la cei la care viremia
ARN-VHC devine nedetectabilă în ser. Totodată, trebuie
avută în vedere o monitorizare strictă a terapiei din
punctul de vedere al efectelor secundare imediate sau la
distanţă. Noul IFN pegylat este superior ca eficacitate,
dar şi prin incidenţa scăzută a efectelor secundare,
însă trebuie avută în vedere posibilitatea de apariţie
a manifestărilor extrahepatice autoimune sub terapia
cu interferon.
Ribavirina, utilizată în monoterapie sau asociată cu
IFN alfa, ar putea fi eficace şi în tratamentul crioglobu-
linemiei asociate VHC, însă utilizarea acestuia la paci-
enţii cu manifestări renale trebuie atent monitorizată.
Missiani et al. au dovedit că ribavirinul poate avea efecte
secundare severe, cum sunt anemia şi rashul pruriginos,
care pot determina întreruperea terapiei(4,5).
În ceea ce priveşte utilizarea corticosteroizilor, există
puţine date care să ateste eficacitatea la pacienţii cu
HCV cronică. Unii autori au observat creşterea viremiei
în timpul tratamentului, reversibilă la întreruperea
terapiei. De asemenea, tratarea pacienţilor cu VHC şi
manifestări extrahepatice cu agenţi imunosupresivi
este controversată. S-au observat rate crescute de mor-
biditate şi mortalitate la cei care au primit tratament
imunosupresiv, probabil şi din cauza severităţii bolii
hepatice sau extrahepatice(6).
Crioglobulinemia
Crioglobulinemia se caracterizează prin prezenţa în
ser a unor proteine capabile să precipite reversibil la
temperaturi sub 37°C, redizolvându-se prin reîncălzire.
Ele sunt clasificate în trei tipuri: tipul I se însoţeşte de
crioglobuline formate din Ig monoclonale, fără activi-
tate de factor reumatoid şi se asociază cu boli maligne;
tipul II şi tipul III sunt crioglobulinemii mixte (CM). În
Anul X • Nr. 34 (2/2014)

tipul II, crioglobulinele sunt formate din Ig monoclonale
(Ig G sau Ig M) cu activitate de factor reumatoid, iar în
tipul III, ambele Ig sunt policlonale. Crioglobulinemiile
mixte sunt esenţiale sau secundare unor infecţii cronice,
boli autoimune sau boli maligne. Asocierea VHC cu CM
este susţinută de incidenţa infecţiei cu VHC: anti-VHC
sunt prezenţi la 40-100%, iar ARN-VHC, la 63-100%
dintre cazuri(7). Totodată, la pacienţii infectaţi cu VHC,
crioglobulinemia este prezentă în proporție de 40-80%.
În crioprecipitat s-a demonstrat prezenţa ARN-VHC şi
a anti-VHC în concentraţii de 10-1.000 de ori mai mari
decât în sânge, fapt ce poate modifica uneori viremia
reală. Alături de aceste două componente, crioprecipi-
tatul mai conţine factor reumatoid Ig M monoclonal
sau policlonal. Replicarea VHC la nivelul limfocitelor
B stimulează proliferarea acestora şi sinteza factorului
reumatoid, codificată de un set de gene Ig V, mai ales
genele VH/VL, perechea 51p1/kv325(8).
Datorită secvenţelor din regiunea V, acest factor
reumatoid, Ig M (FRIg M), are calitate de crioproteină.
Efectul de crioprecipitare este crescut de prezenţa com-
plexelor imune VHC anti-VHC (Ig G), care stimulează,
la rândul lor, producerea FRIg M. Producerea acestui tip
de FRIg M este întâlnită tranzitor şi în alte infecţii, dar
Infecție cronică virală
Proliferarea mono/policlonală
a limfocitelor B
Autoanticorpi
Factor reumatoid
CIC
Crioglobuline
Vasculită
crioglobulinemică
Figura 1. Tratamentul crioglobulinemiei (după Ferri C, Zignego AL, D Giuggioli et al. HCV and cryoglobulinemic vasculitis. Cleveland Clinic Journal of Medicine;
69, supplement II.)(11)
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
pediatru
ro
intensitatea şi persistenţa fenomenului sunt incompa-
rabil mai mari în cazul VHC, datorită limfotropismului
acestuia. Se consideră că iniţial FRIg M este policlonal
(tip III), iar ulterior, prin stimulare monoclonală, se
selectează limfocite B, ce vor produce FRIg M mono-
clonal tip Ig M, explicându-se astfel prezenţa mai ales
a tipului II de CM la bolnavii infectaţi cu VHC. FRIg
M acţionează atât ca anti-Ig G (fixându-se pe regiunea
Fc a Ig G), cât şi ca anti-VHC, deoarece proteina core
a VHC are epitopi comuni cu Ig G. Ca urmare, el se
va fixa pe complexele VHC-anticorp, rezultând crio-
globulinele mixte. FRIg M produs de VHC are un rol
important în răspunsul imun anti-VHC. Limfocitele
B care-l produc sunt întotdeauna infectate de VHC(8).
În crioglobulinemia din infecţia cu VHC, proliferarea
lor se constituie într-un sindrom limfoproliferativ
benign, cu potenţial de a se transforma în limfom
non-hodgkinian. Deşi asocierea VHC cu manifestările
extrahepatice ale crioglobulinemiei este bine cunos-
cută, relaţia dintre crioglobulinemie şi boala hepatică
nu este clară. Se consideră că crioglobulinemia tip II
s-ar asocia cu o hepatită cronică mai puţin severă(9),
dar unele studii conchid că există o asociere statistică
înalt semnificativă între ciroza hepatică şi crioglobu-
Eradicarea VHC
Imunosupresoare
Limfom
Chemoterapie
malign
Plasmafereză,
dietă hipoalergenică
Corticosteroizi
27
studii clinice
linemie şi consideră crioglobulinemia un factor de risc
pentru apariţia cirozei hepatice la bolnavii cu hepatită
cronică cu VHC(10).
Comparativ cu incidenţa mare a CM de tip II la bolna-
vii cu infecţie cronică cu VHC, manifestările clinice ale
acesteia sunt mult mai rare, incidenţa lor variind între
10 și 25% în diversele serii de bolnavi raportate. CM
este o boală sistemică ce se caracterizează prin triada
MELTZER: astenie, purpură şi artralgii, expresie a unei
vasculite cu potenţial de evoluţie severă, care afectează
pielea, articulaţiile, rinichiul, sistemul nervos periferic
şi/sau central. Patogenia vasculitei crioglobulinemice
presupune depunerea complexelor imune, precipitate
sau neprecipitate, la nivelul peretelui vascular afectat.
În condiţii speciale de temperatură, crioprecipitatul se
poate prezenta ca gel sau chiar cristale. Crioglobulinele
depuse activează cascada complementului seric, deter-
mină agregarea trombocitelor, activarea moleculelor
de adeziune şi a coagulării intravasculare, constituirea
unui infiltrat inflamator şi obstrucţia vasului afectat
(mai ales a venulelor post-capilare). Procesul inflamator
implică rolul citokinelor proinflamatorii şi a TNFα şi,
posibil, al anticorpilor anticelulă endotelială.
Tratamentul CM, având în vedere rolul VHC în patogenia
bolii, trebuie să fie antiviral. Terapia cu interferon deter-
mină reducerea semnificativă a cantităţii de crioglobuline,
ameliorarea leziunilor cutanate şi renale, concomitent cu
dispariţia viremiei, efecte mai slabe constatându-se la
nivelul leziunilor neurologice. Riscul reapariţiei crioglo-
bulinemiei şi al viremiei detectabile este foarte crescut
(circa 80%), chiar când terapia cu interferon se face timp
de 12 luni. Rata mare a recidivelor şi severitatea pe care
acestea o manifestă frecvent aduc în discuţie utilitatea
continuării tratamentului peste durata standard, eventual
cu doze mai mici de interferon, administrate la intervale
mai mari de timp, durata tratamentului nefiind stan-
dardizată. Există rar riscul agravării vasculitei de terapia
antivirală cu interferon, datorită efectelor asupra fenome-
nelor autoimune concomitente. Terapia imunosupresivă
este indicată ori de câte ori vasculita crioglobulinemică
are manifestări severe (afectare neurologică sau renală
severă etc.). În aceste situaţii se va începe cu terapie “în
puls” cu metilprednisolon sau/şi ciclofosfamidă, urmate
de terapie antivirală. Imunosupresoarele pot produce
creşteri ale aminotransferazelor şi viremiei, de aceea se
preferă terapia de scurtă durată, ale cărei efecte defavo-
rabile asupra dinamicii virale sunt mai reduse. Terapia
epurativă prin plasmafereză poate avea efecte favorabile
asupra eficienţei terapiei antivirale aplicate consecutiv.
Se poate începe terapia cu 4-6 şedințe de plasmafereză,
mai ales la bolnavi cu hematocrit mare şi hipervâscozitate
serică, aceasta având avantajul că, în acelaşi timp cu înlă-
turarea din circulaţie a complexelor de crioglobuline, va
putea reduce şi nivelul viremiei prin epurarea VHC fixat
în aceste complexe imune.
Artralgiile şi artrita
Artralgiile apar frecvent la pacienţii cu VHC cronică.
Cacoub et al. au raportat o frecvenţă de 19%. Manage-
28
mentul artralgiilor trebuie să fie non-agresiv, constând
în repaus şi tratament analgezic cu paracetamol; AINS
necesită evaluare individuală, fiind interzise în ciroza
hepatică, deşi Buskila et al. au raportat rezultate bune
la 8 pacienţi cu artralgii şi ciroză hepatică prin folosirea
inhibitorilor de COX-2(12).
Prevalenţa artritei la pacienţii cu VHC este de apro-
ximativ 5%, de cele mai multe ori fiind asociată sin-
dromului crioglobulinemic. Pattern-ul este de artrită
mono sau oligoarticulară, intermitentă, non-erozivă,
afectând articulaţiile mari şi mijlocii. Pacienţii incluşi
în diverse studii au răspuns în mod particular la trata-
ment: unii au avut rezultate favorabile după utilizarea
AINS cu doze scăzute de prednison, alţii nu au răspuns
la terapie, fiind responsivi la azathioprină. Au existat
studii care au certificat un efect benefic al terapiei cu
IFN alfa timp de 6 luni la aceşti pacienţi.
Tratamentul step-by-step
n Primul pas: Repaus şi acetaminofen
AINS (contraindicate în ciroză)
Anti-COX-2
n Al doilea pas: Antimalarice: Clorochin/hidroxi-
clorochin (la cei cu sdr. LES-like)
Doze mici de prednison (<15 mg/zi)
n Al treilea pas: Antimalarice plus doze mici de
prednison
Doze mari de prednison (0.5-1 mg/kg/zi)
Imunosupresive (azathioprina, methotrexat)
Afectarea musculară
Polimiozita a fost raportată în asociere cu HCV de
către mulţi autori, iar tratamentul acesteia trebuie
abordat diferit, în funcţie de caracteristicile biologice
ale pacienţilor. Buskila(12) et al. au observat reducerea
intensităţii simptomelor şi scăderea valorilor transami-
nazelor cu doze mici de prednison, în timp ce Alric et
al.(13) au raportat efecte hepatotoxice ale corticosteroizi-
lor. De asemenea, s-au raportat rezultate benefice după
asocierea agenţilor citotoxici cu prednison. La fel de
controversate sunt studiile privind eficacitatea utilizării
Figura 2. Fibră musculară necrozată în miozită asociată VHC (HEx200), din
colecţia dr. Doina Mihăilă, Spitalul Clinic ,,Sf. Maria”, Iaşi, cazuistica Clinicii
II Pediatrie
Anul X • Nr. 34 (2/2014)

IFN alfa şi a gamaglobulinelor intravenoase, astfel încât
sunt necesare studii extinse pentru a stabili o terapie
adecvată a polimiozitei asociate HCV cronice.
Afectarea cutanată
Pacienţii cu vasculite asociate HCV pot prezenta
purpură palpabilă, urticarie sau livedo reticularis, ma-
joritatea fiind vasculite leucocitoclazice şi crioglobuli-
nemii. Cel mai frecvent se întâlneşte purpura palpabilă
la nivelul gambelor, necesitând un management non-
agresiv, cum ar fi tratamentul postural, iar în unele ca-
zuri, doze mici de corticosteroizi. Complicaţiile severe,
precum ulcerele cutanate, necroza şi gangrena, necesită
tratament intensiv cu imunosupresive, gamaglobuline
intravenoase, doze mari de corticosteroizi(13).
Tratamentul porfiriei cutanea tarda rămâne incert,
unele cazuri fiind responsive la flebotomie. Lichenul
plan, psoriazisul şi vitiligo pot fi induse sau exacerbate
de tratamentul cu IFN alfa (128=14).
Afectarea renală
Glomerulonefrita asociată HCV cronică este bine do-
cumentată în literatură, fiind descrise tipul membranos,
membrano-proliferativ, precum şi asocierea cu crioglobu-
linemia. Aproximativ 30% din pacienţii cu HCV şi boală
renală asociată pot avea remisie parţială sau completă,
alţi 30% suferă exacerbări intermitente, 30% au o evo-
luţie indolentă a bolii, fără variaţii de severitate, în timp
ce 10% ajung la insuficienţă renală cronică(15). Înainte
de a se institui tratamentul antiviral sau imunosupresiv
trebuie apreciat corect gradul de distrugere inflamatorie
glomerulară prin biopsie renală, deoarece există şi cauze
non-inflamatorii de afectare renală (sindrom hepato-
renal la cei cu ciroză hepatică).
În glomerulonefrita membrano-proliferativă, tra-
tamentele care s-au dovedit eficace au inclus agenţi
antivirali în monoterapie sau în regimuri combinate.
Cel mai frecvent s-a utilizat IFN alfa în monoterapie,
care a scăzut gradul proteinuriei şi ameliorarea funcţiei
renale. Yamabe et al. (138=16) au propus o doză de
10 milioane de unităţi zilnic timp de două săptămâni,
urmat de 10 mIU la două zile, pentru următoarele șase
săptămâni.
Din păcate, o dată cu întreruperea tratamentului,
funcţia renală se înrăutăţeşte, de cele mai multe ori în
decurs de 6 luni - 1 an. Studiile au sugerat că genotipul
viral şi dispariţia viremiei pot prezice prognosticul la
pacienţii cu boală renală asociată HCV. Monoterapia
cu ribavirin a fost, de asemeni, utilizată cu succes
în tratamentul glomerulonefritei asociate HCV, însă
cazurile care nu au răspuns la tratament au primit
terapie combinată (imunosupresive, corticosteroizi).
În cazurile de afectare renală uşoară, doze mici de
IFN alfa şi corticoizi sunt terapia de elecţie, reducând
gradul proteinuriei, al viremiei şi ducând la stabilizarea
funcţiei renale. La pacienţii cu afectare gravă, cu nivel
crescut al creatininei sau cu sindrom nefrotic, combi-
narea antiviralelor cu steroizi, ciclofosfamidă şi/sau
plasmafereză ar putea fi utile.
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
pediatru
ro
În cazul glomerulonefritei rapid progresive, contro-
lul iniţial al reacţiei inflamatorii cu imunosupresive
s-a dovedit eficace, ca şi tratarea crioglobulinemiei
asociate cu corticosteroizi şi ciclofosfamidă şi/sau plas-
mafereză. Au fost descrise, rar, asocieri cu vasculită cu
anticorpi de tip ANCA şi boala renală, iar tratamentul
cu IFN alfa în monoterapie a dat rezultate favorabile
(scăderea proteinuriei şi negativarea anticorpilor după
6 luni de terapie).
Există puţine studii asupra glomerulonefritei mem-
branoase asociate HCV. Cu toate acestea, se pare că
terapia cu IFN alfa s-a dovedit utilă, scăzând gradul
proteinuriei şi al viremiei, în puţine cazuri pacienţii
ajungând la hemodializă.
Nu trebuie neglijat tratamentul simptomatic de tipul
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi/
sau antagoniştilor receptorilor de angiotensină, care
trebuie să acompanieze întotdeauna tratamentul an-
tiviral sau pe cel imunosupresor.
Afectarea neurologică
Neuropatia periferică
Neuropatia periferică asociată HCV cronice pare să nu
răspundă la monoterapia cu IFN alfa, fiind citate cazuri
de agravare a suferinţei neurologice, în ciuda ameliorării
bolii hepatice de bază (155=17). Studii recente au arătat
răspunsul neurologic la diverse regimuri terapeutice,
inclusiv antivirale şi agenţi imunosupresivi (158=18).
Din 30 de cazuri de NP tratate cu IFN alfa, jumătate
nu au răspuns la terapie, în timp ce combinarea IFN cu
corticoizi sau imunosupresive nu a arătat ameliorare
la trei pacienţi. Cele mai bune rezultate au fost la adă-
ugarea plasmaferezei ca mijloc terapeutic. Stabilizarea
spontană a suferinţei neurologice a fost observată la
alţi trei pacienţi(17), ca şi la cei trataţi cu IFN plus riba-
virină. Aşadar, ca primă opţiune terapeutică ar trebui
considerată combinarea IFN plus ribavirină sau cu
corticoizi, în formele uşoare şi medii de afectare neu-
rologică, în timp ce plasmafereza şi imunoglobulinele
intravenoase ar trebui păstrate ca soluţie de rezervă
pentru cazurile refractare.
Figura 3. Glomerulonefrită mezangio-proliferativă asociată VHC (HEx200),
din colecţia dr. Doina Mihăilă, Spitalul Clinic ,,Sf. Maria”, Iaşi
29
studii clinice
Afectarea cerebrală
Multe din studiile disponibile raportează o asociere
semnificativă între hepatita cronică VHC şi scăderea
calităţii vieţii, independent de afectarea hepatică de
bază. Prevalenţa unor manifestări cum ar fi oboseala
marcată, depresia şi anxietatea este explicată de dia-
gnosticul în sine al bolii hepatice, de medicaţie, dar şi
de tropismul cerebral al VHC. Astfel, unele dintre aceste
semne şi simptome neurologice sau psihiatrice nu pot
fi explicate de terapie şi nici de evoluţia naturală a bolii,
susţinând implicarea directă a virusului hepatitic C la
nivel cerebral în declanşarea şi evoluţia lor. Recent, unii
autori au detectat secvenţe genetice virale în ţesutul
cerebral la pacienţii infectaţi cronic, chiar în absenţa
afectării hepatice avansate, ceea ce întăreşte ideea unei
acţiuni directe a VHC la acest nivel.
Calitatea vieţii a fost determinată cu ajutorul unor
chestionare cu scale de autopercepţie (SF-36), fiind
semnificativ redusă în rândul acestor pacienţi, atât ca
afectare fizică, dar mai ales psihologică, în compara-
ţie cu pacienţii cu VHB. Succesul terapiei antivirale a
condus la îmbunătăţirea scorului de calitate a vieţii,
acesta devenind un instrument important pentru mo-
nitorizarea răspunsului la tratament. Fatigabilitatea, ca
simptom frecvent acuzat de pacienţii infectaţi cronic cu
VHC, nu s-a corelat cu intensitatea afectării hepatice,
însă a diminuat ca urmare a tratamenului antiviral,
îmbunătăţind calitatea vieţii. Cu toate acestea, cuanti-
ficarea oboselii la copiii şi adolescenţii cu VHC cronică
nu a putut demonstra tropismul cerebral al virusului,
având în vedere un grad mare de subiectivitate în cuan-
tificarea acestui simptom.
Depresia se datorează atât diagnosticului în sine,
afectării hepatice primare, cât mai ales tratamentului
antiviral cu interferon. Aceasta este una din cauzele
frecvente de scădere a complianţei sau de întrerupere
a terapiei. De asemeni, persoanele predispuse la depre-
sie sunt mai frecvent la risc de a contracta infecţia cu
VHC, ca urmare a posibilităţii de utilizare a drogurilor
intravenoase.
Impactul VHC asupra capacităţii cognitive a paci-
enţilor infectaţi cronic a fost studiat de mulţi autori,
raportându-se o rată crescută a afectării la bolnavii cu
ciroză, cu sau fără encefalopatie dovedită. Dificultăţi
în concentrare, distribuţie de atenţie şi viteza de re-
acţie psihomotorie au fost raportate la cei cu afectare
hepatică minimă (160=19). În sprijinul ideii existenţei
unui tropism hepatic al VHC vin studiile care arată
anomalii ale metaboliţilor implicaţi în activitatea cere-
brală la bolnavii cu afectare hepatică minimă (161=20).
Autorii au raportat alterări în metabolismul colinei şi
al creatinei la nivelul celulei ganglionilor bazali şi al
substanţei albe, concomitent cu imagini patologice pe
RMN. Ca mecanism posibil implicat în apariţia acestor
manifestări, similar cu acţiunea virusului HIV, virusul
hepatitei C invadează SNC prin intermediul celulelor
mononucleare periferice şi din măduva hematopoie-
tică. Secvenţele negative ale genomului VHC au fost
găsite în aceste celule. Cvasispecii diferite de VHC
30
au fost găsite la nivelul hepatocitelor şi monocitelor,
susţinând ideea replicării independente. Datele susţin
un mecanism de tip “Cal Troian” al VHC la nivelul
monocitelor, prin intermediul cărora ajung la nivelul
celulei nervoase. Implicarea vasculitei crioglobulinemice
în declanşarea afectării neurologice este un mecanism
des incriminat, însă nu există suficiente date care să
susţină această idee.
Afectarea pulmonară
Există puţine date privind tratamentul alveolitei la
pacienţii cu HCV, însă severitatea bolii dictează agre-
sivitatea terapiei, în principal cu agenţi antivirali şi
imunosupresive sau plasmafereză, în combinaţie sau
separat (165=21). Asocierea IFN alfa cu ciclofosfamida
sau cu pulsaţii de metil-prednisolon a ameliorat infil-
tratele alveolare, însă nu a avut efect în managementul
bolii hepatice de bază.
Afectarea mucoaselor
Sindromul sicca este frecvent la cei cu infecţie cronică
cu HCV, predominanţa xerostomiei fiind de 18%, iar a
xeroftalmiei de 15%. Managementul acestor afectări
ale mucoaselor cuprinde suplimentarea fluidelor orale
sau oculare, sfaturi practice pentru pacienţi privind
simptomele şi tratamentul acestora, precum şi o colabo-
rare multidisciplinară (ORL, odontologie, ginecologie,
oftalmologie, dermatologie). Aşadar, aceste cazuri be-
neficiază, în principal, de un tratament simptomatic.
Afectarea tiroidiană
Tiroidita Hashimoto sau apariţia izolată a autoan-
ticorpilor anti-tireoperoxidază (ATPO) pare a fi mai
frecventă în cadrul infecţiei cu HCV decât în cea cu
HBV, titrurile crescute de ATPO fiind demonstrate
în principal la femei. Mai mult, la pacienţii cu tiroi-
dită Hashimoto s-a raportat o prevalenţă mai mare
a anticorpilor anti-HCV decât la cei cu alte afecţiuni
tiroidiene, sugerându-se un rol declanşator al HCV
pentru boala tiroidiană autoimună. Cum proteinele
HCV pot include secvenţe aminoacidice omoloage celor
din antigenele tiroidiene, pacienţii infectaţi cu HCV ar
putea dezvolta o predispoziţie pentru reacţii autoimune
printr-un mecanism de mimetism molecular, cu toate
că nu a fost descrisă o reactivitate încrucişată între
antigenele tiroidiene şi anticorpii HCV. Există autori
care consideră că răspunsul autoimun tiroidian ar putea
fi determinat de localizarea intratiroidiană a HCV, dar
acest lucru rămâne să fie confirmat.
Anticorpii antitiroidieni sunt frecvent întâlniţi la cei
cu infecţie HCV cronică, însă doar unii pacienţi ajung să
dezvolte afecţiuni tiroidiene autoimune (168=22). Cel
mai frecvent, această afectare se întâlneşte la femeile de
vârstă medie cu un grad de hipotiroidism asimptomatic
şi nu necesită tratament specific. Afecţiunile tiroidiene
constituie o reacţie adversă relativ frecventă a tratamen-
tului cu IFN alfa, cu un mecanism incomplet elucidat.
Totuşi, ca şi în cazul celorlalte efecte secundare ale acestei
terapii, disfuncţia tiroidiană pare a fi consecinţa activării
Anul X • Nr. 34 (2/2014)

sistemului imun indusă de IFN alfa. Este bine cunoscută
capacitatea IFN alfa de a creşte expresia moleculelor HLA
de clasa I şi a moleculelor de adeziune celulară, amplificând
astfel răspunsul imun de tip 1, ce are un rol important
în rezoluţia infecţiei virale, dar şi în patogenia multor
afecţiuni autoimune. Pe de altă parte, IFN-ul stimulează
diferenţierea macrofagelor, sinteza de citokine proinfla-
matorii (IL1 şi TNF-a) şi poate induce creşterea numărului
de receptori de suprafaţă pentru regiunea constantă a
imunoglobulinelor (receptorii Fc). Aceste efecte pot de-
termina o mai bună eficienţă a procesului de prezentare
a antigenelor desfăşurat la nivelul macrofagelor, dar şi
o amplificare a activităţii citotoxice a celulelor NK, prin
creşterea producţiei de citokine şi a citotoxicităţii anti-
corp-dependente. Echilibrul între limfocitele T helper de
tipul 1 şi 2 este esenţial atât în determinarea evoluţiei
infecţiei cu HCV, cât şi pentru dezvoltarea afecţiunilor
tiroidiene autoimune. Răspunsul imun de tip 1 pare a fi
dominant la pacienţii ce evoluează cu hipotiroidism, în
timp ce reacţiile de tip 2 au fost corelate cu apariţia bolii
Graves. În tiroidita distructivă au fost postulate două
posibile mecanisme: (1) activarea limfocitelor citotoxice
ce au infiltrat ţesutul tiroidian ca urmare a amplificării
expresiei moleculelor HLA clasa I indus IFN, şi (2) un
dezechilibru în reglarea in vivo a reţelei de citokine, cum
sunt TNF-a, IL-1beta, IL-6 și IFN-alfa.
Cu toate că cea mai probabilă explicaţie a afecţiunilor
tiroidiene induse de IFN rămâne dezechilibrul autoi-
mun, se presupune existenţa unui efect inhibitor direct
al IFN asupra celulei tiroidiene, concretizat la pacienţii
ce dezvoltă hipotiroidism fără autoimunitate. A fost
descris efectul IFN alfa de a inhiba captarea iodului
şi secreţia tiroxinei, atât in vivo, cât şi pe culturi de
celule umane.
Managementul afectării tiroidiene datorate IFN este
o temă de dezbatere pentru specialişti, însă se pare că
prezenţa autoanticorpilor la titruri scăzute nu constituie
o contraindicaţie pentru instituirea tratamentului cu
IFN. De asemeni, terapia antivirală nu ar trebui între-
ruptă decât în cazurile grave de hipotiroidism autoimun.
Screeningul autoanticorpilor înainte de începerea tera-
piei antivirale, precum şi al valorilor TSH, este de mare
importanţă, atât înainte, în timpul, cât şi la sfârşitul
tratamentului cu IFN. În timpul administrării IFN, testele
funcţionale tiroidiene vor fi repetate la 8-12 săptămâni,
având în vedere că semnele clinice, mai ales cele de hipo-
tiroidism, sunt frecvent mascate de afecţiunea hepatică
subiacentă şi de celelalte efecte secundare ale interfero-
nului. Pacienţii trebuie, de asemeni, să fie informaţi şi
să cunoască riscul apariţiei tiroiditei autoimune.
Diabetul zaharat
VHC se asociază cu diabetul zaharat, frecvenţa bolii
metabolice fiind semnificativ mai mare la bolnavii VHC-
pozitivi comparativ cu subiecţii sănătoşi. Se estimează
că 72,3% din pacienţii diabetici VHC pozitivi prezintă
anomalii ale testelor funcţionale hepatice (178=23).
Nu se cunoaşte mecanismul intrinsec al legăturii
dintre VHC şi diabetul zaharat, fiind posibile alterarea
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
pediatru
ro
metabolismului glucidic în cadrul bolii hepatice cronice,
apariţia răspunsului autoimun dirijat împotriva pancre-
asului sau lezarea directă a celulelor beta pancreatice
de către VHC. Diabetul zaharat este depistat la 21%
din subiecţii infectaţi cu VHC comparativ cu 12% din
subiecţii cu HC VHB. Genotipul 2a a fost observat la
29% din cazurile ARN-VHC pozitive, considerându-se
că este mai posibil ca VHC, în special genotipul 2a,
să reprezinte un factor adiţional pentru dezvoltarea
diabetului zaharat, decât ca anomalia glucidică să fie
rezultatul bolii hepatice. Deoarece diabetul zaharat
se asociază în special cu HC-VHC şi mai puţin cu HC
VHB, iar VHC este corelat cu manifestări de tip imun,
se sugerează că o distrugere autoimună a pancreasu-
lui endocrin poate fi secundară antigenelor VHC sau
complexelor imune induse de infecţia VHC. O pro-
blemă deosebită o reprezintă terapia antivirală în HC
VHC asociată diabetului zaharat, deoarece interferonul
poate induce dezvoltarea anticorpilor antiinsulină.
Tratamentul cu interferon în hepatitele cronice virale
la indivizii predispuşi genetic poate induce apariţia di-
abetului zaharat prin favorizarea expresiei antigenelor
sistemului major de histocompatibilitate MHCI de la
nivelul celulelor pancreatice şi prin proces inflamator
autoimun, insulinodependenţa fiind în funcţie de gradul
şi amploarea distrucţiei insulare.
Insuficienţa GH
Legătura dintre infecţia VHC, insuficienţa hormonului
de creştere (GH) şi scăderea factorului de creştere insulin-
like (IGF-1) trebuie investigată în continuare. Reducerea
secreţiei GH poate fi datorată unui efect inhibitor direct
al infecţiei VHC la nivelul hipofizei (180=24).
Manifestările cardiace
Sunt reprezentate de miocardită, cardiomiopatia
dilatativă şi cardiomiopatia hipertrofică. Studiile efec-
tuate mai ales de autorii japonezi relevă o incidenţă
a anticorpilor anti-VHC de 6,3% în cardiomiopatia
dilatativă, de 10,6% în cardiomiopatia hipertrofică
şi de numai 2,4% la lotul martor (25). Examinându-se
Figura 4. Vasculită în VHC, HEx100, din colecţia dr. Doina Mihăilă, Spitalul
Clinic ,,Sf.Maria”, Iaşi
31
studii clinice
prezenţa ARN-VHC în miocard pe o serie de necropsii,
se constată prezenţa acestuia la 11,5% cardiomiopatii
dilatative, 26% cardiomiopatii hipertrofice şi 33,3%
miocardite (25). Toate aceste observaţii susţin o po-
sibilă legătură cauzală între aceste boli cardiace cu
etiologie incertă şi infecţia cu VHC. Printre bolnavii
cu cardiomiopatie hipertrofică, hepatita cronică VHC
se asociază cel mai frecvent cu forma de hipertrofie
apicală, fără a exista o explicaţie plauzibilă a acestui
fenomen (25). De asemenea, se citează asocierea mai
rară a VHC cu forme de cardiomiopatie aritmogenică
a ventriculului drept. Observaţii asupra bolnavilor
cu hepatită cronică cu VHC, care asociază leziuni
miocardice şi sunt trataţi cu interferon demonstrează
o ameliorare a scorului acestor leziuni după terapia
antivirală (183=25).
Vasculita sistemică
Cea mai frecventă formă la pacienţii cu HCV este
vasculita crioglobulinemică, care afectează în principal
vasele mici. Din punct de vedere clinic, manifestările
pot varia, de la afectarea cutanată uşoară de tip urtica-
rie sau purpură şi artralgii până la afectarea organică
severă (renală, neurologică, gastrointestinală).
Monoterapia cu IFN alfa în doze standard a rezultat
într-o rată de răspuns care a variat de la 53 la 100%
din pacienţii cu HCV cronică şi crioglobulinemie tip
II în formă uşoară. Afectarea severă, de tip renal sau
neurologic, a fost, de multe ori, refractară la trata-
ment, în ciuda scăderii viremiei ca răspuns virusologic
susţinut. Au fost utilizate doze mai mari de IFN alfa
(3 MU/zi, 3 luni, apoi 3 MU de 3 ori pe săptămână
timp de alte 9 luni), care au arătat îmbunătăţirea sau
dispariţia manifestărilor vasculitice, scăderea viremiei
şi ale anticorpilor anti-HCV. S-a observat, de asemeni,
că ameliorarea manifestărilor de tip crioglobulinemic
a fost asociată cu dispariţia ARN-VHC din ser. Din pă-
cate, în multe cazuri, încetarea tratamentului a dus la
reapariţia manifestărilor iniţiale. Casato et al. (184=26)
au arătat că nivelul scăzut al viremiei şi genotipul 2/3
sunt asociate cu un răspuns mai bun la tratament, astfel
că utilizarea zilnică a IFN alfa ar trebui reconsiderată
şi inclusă în protocoalele de tratament.
Recent, Cacoub et al. (185=27) au descris un răspuns
clinic complet la această terapie, corelat cu eradicarea
virusului circulant.
În cazul pacienţilor cu afectare vasculitică gravă,
sistemică, ar trebui avute în vedere asocierile agenţilor
antivirali cu imunosupresivele, deşi există puţine date
care să susţină ideea. Lamprecht (186=28) a raportat
răspuns favorabil în cazul asocierii ciclofosfamidei cu
corticoizii orali, precum şi la plasmafereză sau la doze
mari de corticoizi intravenos. Se poate susţine, astfel,
ideea că, la aceşti pacienţi cu afectare gravă, terapia an-
tivirală, asociată cu corticosteroizi sau ciclofosfamidă,
poate avea un efect simptomatic rapid şi chiar poate
duce la remisia pe termen lung a sindromului crioglo-
bulinemic. În cazurile ameninţătoare de viaţă ar trebui
luată în considerare şi utilizarea plasmaferezei.
32
Pentru vasculita crioglobulinemică tip II asociată
infecţiei VHC, tratamentul antiviral reprezentat de
combinaţia PEG-IFN plus ribavirina constituie terapia
standard actuală.
În cazurile moderat-severe de vasculită a pielii sau
vasculită generalizată este sugerat un tratament iniţial
cu rituximab, un anticorp monoclonal umanizat contra
antigenului specific CD-20 al celulelor B. Eficacitatea şi
siguranţa au fost demonstrate la pacienţii cu MC simp-
tomatică rezistentă la terapia cu IFN. Cu toate acestea, la
responderi, unele studii au semnalat creşterea nivelului
ARN-VHC de aproximativ două ori faţă de valoarea iniţi-
ală. O administrare asociată a rituximab cu PEG-IFN plus
ribavirină în cazurile de vasculită MC-related rezistentă la
tratamentul antiviral pare să fie strategia terapeutică opti-
mă, realizând la responderi ameliorarea simptomatologiei
MC-related şi eradicarea completă a VHC. În vasculitele
severe din MC rezistente la rituximab sau în manifestările
acute sunt indicate cicluri de plasmafereză plus corticost-
eroizi şi/sau imunosupresoare (ciclofosfamida).
Manifestări hematologice
Anemia aplastică
Este evidenţiată la 16% din cazurile cu HC-VHC. Aproxi-
mativ 0,3-0,5% din cazurile de anemie aplastică apar după
o hepatită virală, de obicei cu VHC. La 2% din bolnavii
cu infecţie cronică VHC se constată prezenţa anemiei
aplastice, care are o serie de trăsături particulare: ma-
joritatea pacienţilor sunt bărbaţi tineri sau adolescenţi;
semnele de aplazie medulară apar după circa două luni de
la episodul acut; prognosticul este în general nefavorabil.
Se estimează că 25% din pacienţii cu anemie aplastică au
alterări funcţionale hepatice în momentul diagnosticului,
reflectând existenţa unor infecţii subclinice. Este posibil
ca VHC să interfereze cu funcţia de autoperpetuare a
celulelor stem, prin scăderea numărului de limfocite T,
creşterea proporţiei de limfocite T supresoare sau acti-
varea limfocitelor, cu producerea de gamma-interferon,
care deprimă hematopoieza. La unii pacienţi cu anemie
aplastică post-hepatită acută s-a evidenţiat antigenul de
histocompatibilitate HLA B8, asociat de asemenea cu
hepatita autoimună. Datele existente sugerează că este
posibil ca în patogeneza anemiei aplastice asociată infecţiei
cu VHC să intervină un mecanism mediat imunologic,
fiind mai puţin probabil ca afecţiunea hematologică să fie
determinată de o afecţiune directă citotoxică a VHC asupra
celulelor hematopoietice. Totuşi, studiile sunt insuficiente
pentru a putea demonstra această asociere.
Purpura trombocitopenică
Se asociază cu VHC într-un număr redus de cazuri.
Evoluţia este în mod caracteristic nefavorabilă. Evidenţi-
erea ARN-VHC la nivelul trombocitelor în cazurile de HC
VHC cu trombocitopenie sugerează că particulele virale
legate sau adsorbite pe plachete pot fi responsabile pentru
apariţia trombocitopeniei.
Nu există un consens privind tratamentul optim al
trombocitopeniei asociate VHC. Alături de abordările
terapeutice clasice precum corticosteroizii, imunoglobu-
linele intravenoase şi splenectomia, tratamentul antiviral
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
 pediatru
ro
Tabelul 1 Principalele direcţii terapeutice în manifestările extrahepatice ale VHC
Manifestare extrahepatică Opţiunea terapeutică Cazuri refractare

Artralgia Paracetamol AINS

Anti-COX 2

Artrita AINS Azathioprină

Prednison, doze mici IFN alfa

Hidroxiclorochin

Miozita Prednison IGIV

IFN alfa-monoterapie

Vasculita cutanată Paracetamol Prednison, doze mari

Prednison, doze mici Ciclofosfamida, pulsaţii

IGIV

Prostacicline

GNMP IFN alfa-monoterapie IFN alfa- doze mari

Ribavirin-monoterapie Ciclofosfamida, pulsaţii

IFN şi ribavirin Plasmafereza

Prednison

IFN alfa şi prednison

GN membranoasă IFN alfa-monoterapie

Neuropatia periferică Prednison Plasmafereză

IFN alfa-monoterapie
Ciclofosfamidă
IFN şi ribavirin

Alveolita Prednison Plasmafereză

Ciclofosfamidă-pulsaţii

Afectare sistemică IFN-monoterapie Corticoizi-doze mari

Ribavirin-monoterapie Plasmafereză

IFN şi ribavirin Ciclofosfamidă

Prednison
Legenda: IGIV= imunoglobuline intravenoase; GNMP = glomerulonefrita membrano-proliferativă

constituie următoarea opţiune. Cu toate acestea, se re- 103/uL) se poate instala în timpul tratamentului. Elthrom-
comandă atenţie la pacienţii trombocitopenici trataţi cu bopag, un nou agonist activ al receptorului trombopoie-
PEG-IFN şi ribavirină deoarece agravarea semnificativă tinei, cu administrare orală, ar putea fi folosit în viitor la
a trombocitopeniei VHC (număr de trombocite sub 50 x pacienţii trombocitopenici infectaţi VHC. Administrarea

Anul X • Nr. 34 (2/2014)

33
studii clinice
de elthrombopag, înaintea şi pe perioada tratamentului
antiviral la pacienţii cu ciroză VHC şi trombocitopenie,
conduce la o creştere susţinută a numărului de trombocite,
în felul acesta fiind permisă iniţierea şi/sau continuarea
terapiei antivirale. O abordare terapeutică promiţătoare
ce trebuie luată în considerare în special în trombocito-
penia asociată VHC şi în cazurile de boală refractară sau
care se agravează pe perioada terapiei antivirale pare să
fie rituximab (192=29).
Leucemii, limfoame
VHC este descoperit în 32% din cazurile cu limfom
malign cu limfocite B şi în 80% din cele cu limfom
malign cu crioglobulinemie, în timp ce în limfomul
Hodgkin prevalenţa VHC este de 0-3% din cazuri,
asemănătoare populaţiei generale. Tipul cel mai comun
de limfom asociat infecţiei cu VHC este cel monocitoid
cu limfocite B. Asocierea VHC cu acest tip de limfom
sugerează că limfoproliferarea cronică din HC VHC
cu crioglobulinemie ar putea fi convertită în limfom.
Având în vedere că VHC este prezent în majoritatea cri-
oglobulinemiilor, iar crioglobulinemia mixtă esenţială
este considerată un sindrom limfoproliferativ benign,
se poate concluziona că VHC ar putea fi implicat în pa-
togeneza anumitor tipuri de limfoame. Oricum, trebuie
efectuate studii extensive pentru a putea determina o
legătură certă între cele două afecţiuni (193=30).
În limfomul malign non-hodgkinian (NHL) asociat
VHC, replicarea virală se produce atât în hepatocite,
cât şi în agregatele limfoide şi în măduva hematogenă.
Bibliografie
1. Gumber SC, Chopra S. Hepatitis C: a multifaceted disease. Review of
extrahepatic manifestations. Ann Intern Med 1995; 123:615–620.
2. Craxi A, Giacomo L, Zignego AL. Hepatitis C virus (HCV) infection: A systemic
disease. Mol.Aspects Med 2008; 29 (1-2): 85-95.
3. Giannelli F, Moscarella S, Giannini C, Caini P, Monti M, et al. Effect of antiviral
treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation.
Blood 2003; 102:1196-1201.
4. Misiani, R Bellavita P, Fenili D. Interferon alpha-2a therapy in cryoglobulinemia
associated with hepatitis C virus. NEJM 1994; 330:751–756.
5. Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, Caini P, Bianchi FB. Extrahepatic manifestations
of the Hepatitis C Virus infection: a general overview and guidelines for clinical
approach. Dig Liver Dis 2007; 39: 2-17.
6. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ et al. Isolation of cDNA clone derived from a blood-
borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244:359–362.
7. Trejo O, Ramos-Casals M, García-Carrasco M et al. Cryoglobulinemia: Study of
etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a
single center. Medicine (Baltimore) 2001; 80:252–262.
8. Vassilopoulos D, Calabrese LH. Hepatitis C virus infection and vasculitis.
Implications of antiviral and immunosuppressive therapies. Arthritis Rheum
2002; 46:585–597.
9. Bonomo L, Casato M, Afeltra A. Treatment of idiopathic mixed cryoglobulinemia
with alpha interferon. Am J Med 1987; 83:726–730.
10. Dammacco F, Sansonno D, Han JH et al. Natural interferon alfa versus
its combination with 6-methyl-prednisolone in therapy of type II mixed
cryoglobulinemia: A long term, randomized, controlled study. Blood 1994;
84:3336–3343.
11. Ferri C., Zignego A.L., D. Giuggioli et al. HCV and cryoglobulinemic vasculitis.
Clev Clin Journ of Med;69, suppl II.
12. Buskila D, Shnaider A, Neumann L. Musculoskeletal manifestations and
autoantibody profile in 90 hepatitis C virus infected Israeli patients. Semin
Arthritis Rheum 1998;28:107–113.
13. Alric L, Partensky J, Reynaud D, Rauzy O, Duffaut M. Association between
polymyositis and hepatitis C infection. Treatment-related difficulties. Rev Med
Intern 2000;21:542–546.
14. Simsek H, Savas C, Akkiz H, Telatar H. Interferon-induced vitiligo in a patient
with chronic hepatitis C infection. Dermatology 1996;193:65–6.
15. Cervoni JP, Serfaty L, Picard O, Imber JC, Poupon R. The treatment of hepatitis
B and C with interferon-alpha can induce or aggravate psoriasis. Gastroenterol
Clin Biol 1995;19:324–325.
16. Harle J, Disdier P, Dussol B et al. Membranoproliferative glomerulonephritis and
hepatitis C infection. Lancet 1993;341:904.
17. Yamabe H, Johnson R, Gretch D et al. Membranoproliferative glomerulonephritis
34
Aceşti bolnavi prezintă frecvent localizări extragangli-
onare la nivelul ochilor, ficatului şi glandelor salivare
mari, considerate organe-ţintă pentru VHC.
A fost demonstrat că tratamentul antiviral poate
conduce la regresia proliferării clonale. Interesant a fost
faptul că răspunsul hematologic la terapia antivirală a
fost observat doar în corelaţie cu scăderea sau dispariţia
viremiei. Astfel, rolul antiviralelor este potrivit pentru
tratarea NHL de grad mic VHC pozitiv, indiferent de
subtipul histologic, în NHL intermediar şi de grad înalt
este necesară chimioterapia, iar tratamentul antiviral
poate servi pentru susţinerea ulterioară a acesteia.
Chimioterapia poate conduce la o creştere substanţială
a nivelului viremiei, fiind indicată o atentă monitorizare
a transaminazelor şi a nivelului ARN-VHC. Astfel se
poate ajunge la o exacerbare consecutivă a infecţiei,
ce face întreruperea terapiei obligatorie. Mai mult,
monitorizarea regulată a transaminazelor pe perioada
tratamentului este esenţială, pentru că toxicitatea
hepatică pe termen scurt a chimioterapiei pare să fie
crescută printre pacienţii VHC pozitivi.
Sindromul antifosfolipidic
Sindromul antifosfolipidic este definit ca asocierea
de fenomene trombotice arteriale sau venoase, trom-
bocitopenie şi prezenţa de anticorpi antifosfolipidici
sau lupus anticoagulant. Infecţia cronică cu VHC nu se
asociază decât cu prezenţa anticorpilor antifosfolipidici,
prezenţa sindromului antifosfolipidic determinat de
VHC fiind considerată excepţională (200=31). n
associated with hepatitis C virus infection responsive to interferon-alpha. Am J
Kidney Dis 1995;25:67–69.
18. Lidove O, Cacoub P, Hausfater P et al. Cryoglobulinémie et hépatite C:
aggravation de la neuropathie périphérique après prise d'interféron alpha.
Gastroenterol Clin Biol 1999;23:403–406.
19. Heckmann JG, Kayser C, Heuss D, Manger B, Blum HE, Neundörfer B.
Neurological manifestations of chronic hepatitis C. J Neurol 1999;246:486–491.
20. Khella SL, Frost SL, Hermann GA et al. Hepatitis C infection, cryoglobulinemia,
and vasculitic neuropathy. Treatment with interferon alpha: case report and
literature review. Neurology 1995;45:407–411.
21. Kramer L, Bauer E, Funk G et al. Subclinical impairment of brain function in
chronic hepatitis C infection. J Hepatol 2002; 37: 349–354.
22. Gomez-Tello V, Onoro-Canaveral JJ, de la Casa Monje RM et al. Diffuse
recidivant alveolar hemorrhage in a patient with hepatitis C virus-related mixed
cryoglobulinemia. Intensive Care Med 1999;25:319–322.
23. Quaranta JF, Tran A, Regnier D et al. High prevalence of antibodies to hepatitis
C virus in patients with anti-thyroid autoantibodies. J Hepatol 1993;18:136–8.
24. Fabris, P.et al, Type 1 diabetes mellitus in patients with chronic hepatitis C
before and after interferon therapy, Alim Pharmacol and Ther, Sept 2003,
18(6):549-558.
25. Plöckinger U; Krüger D; Bergk A; Weich V; Wiedenmann B; Berg T, Hepatitis-C
patients have reduced growth hormone (GH) secretion which improves
during long-term therapy with pegylated interferon-alpha. Am journal of
gastroenterol 2007;102(12):2724-2731.
26. Matsumori, A et al, Hepatitis C Virus Infection and Heart Diseases: A
Multicenter Study in Japan, Jpn Circ J,1998, 62:389-391.
27. Casato M, Agnello V, Pucillo LP et al. Predictors of long-term response to high-
dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis C
virus infection. Blood 1997;90:3865–3873.
28. Cacoub P, Lidove O, Maisonobe T et al. Interferon- and ribavirin treatment
in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthritis Rheum
2002;46:3317–3326.
29. Lamprecht P, Gause A, Gross WL. Cryoglobulinemic vasculitis resistant to
intermittent intravenous pulse cyclophosphamide therapy. Scand J Rheumatol
2000;29:201–202.
Reclamă P34(2)0103 
30. Weitz I.C, Treatment of immune thrombocytopenia associated with interferon
therapy of hepatitis C with the anti-CD20 monoclonal antibody, rituximab, Am J
of Hematol, Febr.2005, 78(2):138-141.
31. de Vita, S, Hepatitis C virus within a malignant lymphoma lesion in the course
of type II mixed cryoglobulinemia, Blood Sept1995, 86(5)1887-1892.
32. Munoz-Rodriguez, F.J.et al, Prevalence of hepatitis C virus infection in patients
with antiphospholipid syndrome, J of Hepatol, May 1999, 30(5):770-773.
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
 studii clinice
Pediatric oral thrush
Payam Abstract
Behzadi1,
Candidiasis is a wide spread opportunistic fungal
Elham infectious disease which involves different parts
Behzadi2, of human body. Based on anatomic location,
Reza Ranjbar1 there are several kinds of candidiasis caused by
1. Molecular Biology
opportunistic dimorphic fungus of Candida. Oral
Research Center, candidiasis as a common fungal mouth infection
Baqiyatallah University is divided into two groups of acute and chronic
of Medical Sciences,
Tehran, Iran forms. Acute Pseudomembranous Candidiasis
2. Microbiology (thrush), Acute Erythematous Candidiasis (AEC),
Department,
Faculty of Basic Sciences, Chronic Erythematous Candidiasis (CEC), and
Islamic Azad University, Chronic Hyperplastic Candidiasis (CHC) are four
Shahr-e-Qods branch, types of oropharyngeal candidiasis. Age and risks
Tehran, Iran
factors are two important variables that change
Correspondence:
Dr. Reza Ranjbar
the incidence rate of candidiasis. Thrush is the
e-mail: ranjbarre@ most common pediatric oral candidiasis. Parental
gmail.com consciousness, appropriate diet, proper hygiene,
There is no conflict accurate diagnosis, well management and definitive
of interest for the authors. treatment are required to prevent, to control and
to treat pediatric fungal infection of thrush.
Keywords: oral candidiasis, thrush, candida
albicans, infectious disease, children
Introduction
The human oral cavity contains a vast diversity of
microorganisms including yeasts and bacteria(1). There
are several yeast species found among mouth microbial
normal flora; but a huge number of isolates belongs to
Candida species(2,3).
The fungal genus of Candida is regarded as one of the
most important opportunistic pathogenic yeast-like or-
ganism through human pathogens. The large genus of
Candida comprises more than 200 species which some
of them like Candida albicans are recognized as medically
important pathogenic yeast(2,4-10).
The Candida spp. are ubiquitous yeast-like organisms
which are colonized in different animal reservoirs; but the
most of them are not able to grow at 37°C. C. albicans is
the most frequent yeast which is isolated from the oral
cavity of more than 80% of healthy people.
Any alternation in mouth environmental factors may
lead to appearance of pathogenic state of Candida. The
most frequent predisposing factor for candidiasis (Candida
infection) is correlated with host immunodeficiency. The
occurrence of candidiasis in predisposed patients is risky,
because of high rate of their mortality(4,10).
Candidiasis is a wide spectrum of infections which in-
cludes almost the whole anatomic localizations of human
body. Although systemic candidiasis (Candidiosis) is rare,
its appearance may lead to death(3,6,11).
In recent decade, a significant increase of candidiasis is
observed which involves all age groups and genders.
In this mini-review article we try to show the importance
of oral thrush among children.
36
Rezumat
Candidoza este o boală infecţioasă fungică ce
implică afectează diferite părţi ale corpului uman.
În funcţie de localizarea anatomică, există diferite
tipuri de candidoză, provocată de fungi dismorfici
oportunişti de tipul Candida. Candidoza orală este
infecţie fungică comună, localizată la nivel bucal şi
împărţită în două tipuri de forme - acută şi cronică.
Candidoza acută pseudomembranoasă (afte), candidoza
eritematoasă acută, candidoza eritematoasă cronică
şi candidoza hiperplazică cronică reprezintă patru
tipuri distincte de candidoză orofaringiană. Vârsta
şi factorii de risc sunt două variabile importante în
modificarea ratei de incidenţă a cazurilor de candidoză.
Aftele sunt cel mai răspândit tip de candidoză orală
pediatrică. Modul de creştere a copilului, dieta
adecvată, normele de igienă, diagnosticul précis,
managementul tratamentului sunt considerente
care ajută la prevenirea, controlul şi tratamentul
infecţiilor pediatrice ce cauzează afte.
Cuvinte-cheie: candidoză orală, candida
albicans, boală infecţioasă, copii
Oral candidiasis
Because of appearance of white patches and lesions
which can be observed with naked eyes, oral thrush as
well as other surface located candidiasis is known over
the millennia. There are several reports from Greek and
Persian (Ancient Persia) physicians(2,4).
Oral candidiasis is an opportunistic and the most
frequent fungal infection which particularly is appeared
in early and later life of human.
The involved species in human oral candidiasis are C.
albicans (the most one), C. glabrata, C. tropicalis, C. pse-
udotropicalis, C. krusei, C. stellatoidea, and C. dubliniensis.
According to recorded reports, C.albicans is isolated from
50% of oral candidiasis clinical samples(4,10,12-16).
On the basis of clinical demonstrations, there are four
types of oral candidiasis including Acute Pseudomem-
branous Candidiasis (APC), Acute Erythematous Candi-
diasis (AEC), Chronic Erythematous Candidiasis (CEC),
and Chronic Hyperplastic Candidiasis (CHC) (candidal
leukoplakia (CL))(10,17-22).
Clinical demonstrations of oral candidiasis
As mentioned above, each type of oral candidiasis is intro-
duced by a series of clinical signs and symptoms as below:
Acute pseudomembranous candidiasis (thrush)
APC often occurs in infants with immature immuno-
regulatory system regarding to loss of colonization of
microflora on their gastro-intestinal tracts. In addition,
the infection can be revealed in children and young adults
who are involved with nutritional limitation, immunosup-
pression, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS),
leukemia, cancers, diabetes, and lymphoma(10,14,23-25).
Anul X • Nr. 34 (2/2014)

APC is distinguished by superficial lesions covered by
easily removable milk-curd-like white plaques. The easily
removable white plaques are a significant diagnostic fea-
ture which may lead to distinguish APC from the other
types of oral candidiasis. White patches are seen on the
surface of mucosal tissues of oral cavity, tongue, palate
and oropharynx.
In direct microscopic studies through the clinical sam-
ples, fungal elements of yeast and filamentous forms are
observed among epithelial cells(2,6,14,25).
Acute erythematous candidiasis
AEC is another type of oral candidiasis with painful
lesions and red mouth which repeatedly happens in broad-
spectrum antibiotic consumers, because of significant
decrease of the mouth bacterial normal flora populati-
ons and providing a suitable situation for overgrowth
of Candida species(2,10,18,19,25). The lesions are most on the
dorsal surface of the tongue, palate and buccal mucosa.
Mostly, the normal condition will be back after cessation
of antibiotic consumption(4,6,25).
Chronic erythematous candidiasis
CEC is known as denture-related candidiasis. It often
is seen in adults but may occur in children with poor oral
hygiene and AIDS(6,10,25,26).
pediatru
ro
Chronic hyperplastic candidiasis
CHC and CL are the same infections; however, they are
different from the aspect of age range in patients. CHC is
occurred in adults and CL in children(21). There are some
debatable reports about the correlation between CHC or
CL and malignant transformation(10,21). Smoking in adults
is an important predisposing factor for prevalence of CHC,
while immune defects are the most important risk factor
in children(21). The white plaques are not removable as easy
as in APC and frequently occur on the internal surfaces
of both cheeks(25).
The most common predisposing factors
As previous studies show, thrush (oral persistent can-
didiasis) is the most common fungal infection among the
HIV-positive pediatric populations. In addition to immune
system defects in children, anemia, antiretroviral drugs,
broad-spectrum antibiotics, genetic, hospitalization, head
and neck radiotherapy, diabetes, and malnutrition are
frequent predisposing factors which may lead to severe
oral candidiasis. In other words, persistent childhood
thrush is considered as a multifactorial fungal infecti-
on in which, pediatric individuals experience enormous
morbidities with low level quality life. Furthermore, the

PREZENTARE PRODUS
HiPP ORS 200 - Soluţie de Rehidratare Orală standardizată, gata preparată, 200 ml
HiPP ORS 200 este un aliment dietetic pentru scopuri
medicale speciale, indicat în regimul dietetic al dispepsiei
sugarilor și a copiilor mici, de la vârsta de 4 luni:
n Pentru refacerea pierderilor hidroelectrolitice
n Fără adaos de lactoză sau proteine din lapte și fără gluten
n Fără adaos de îndulcitori și arome
n Gust provenit din ingrediente naturale
n Gata preparat - ușor de utilizat
n Standardizat - conceput pe baza criteriilor ESPGHAN* privind
soluțiile de rehidratare orală(1,2)
n Eficiența și sugranța demonstrate prin studii clinice(3)
Mod de administrare
1. Faza de rehidratare rapidă (compensarea pierderilor
de lichide şi minerale; conform recomandărilor GPGE
și ESPGHAN*) aproximativ 10 ml/kg corp/procent de deshidratare
Reclamă P34(2)0708 

HiPP ORS 200, în primele 3-4 ore.

2. Faza de re-alimentare: dieta uzuală în funcţie de vârstă
(formulă de lapte sau hrană solidă) + 50-100 ml HiPP ORS 200
(sau 10-20 ml/kg corp) după fiecare episod de scaun diareic
şi/sau vărsături. n

Bibliografie:
*ESPGHAN = Societatea Europeană de Gastroenterologie, Hepatologie și Nutriţie Pediatrică//GPGE =
Societatea Germană de Gastroenterologie și Nutriţie Pediatrică
1. Sandhu J Pediatr Gastreoenterol Nutr 2001; 33: S36-39
2. Guarino et al. J Pediatr Gastreoenterol Nutr 2001; 33: S2-12
3. Pleścik-Lech et al. Acta Paediatrica 2012; 101: e458-e464
studii clinice
progression of HIV increases the severity of persistent
thrush which may lead to mortality(4,14,21,22,27-35).
Extensive and severe oral and oropharyngeal candidi-
asis are clear indicators for progressive status of HIV in
patients with AIDS(2).
It is important to know that, the high colonization of
Candida in oral cavity of children supports the phenome-
non of dental decay(36).
Candida pathogenicity and virulence
factors
The process of evolution can be observed in life cycle
of dimorphic fungus of Candida and particularly in
C. albicans. The morphologic transformations switch
from single-celled yeast to pseudo-hypha and true
hypha(4-6,37).
In balanced environmental conditions of oral cavity,
the commensal yeast-like Candida spp. float through the
saliva and weak attachments of Candida yeasts are broken
by flow of saliva(10).
Saliva in healthy individuals is composed of different
antimicrobial agents including lactoferrin, lysozyme,
peroxidase, histidine-rich polypeptides and anti-candida
antibodies which inhibit the overgrowth of Candida po-
pulations. Therefore, any malfunction of salivary glands
may lead to oral candidiasis(14,15,38).
Investigations show that hydrophobic status on the
surface of Candida yeast cells and attachments between
the yeast cells and host mucosal tissue receptors are
recognized as pathogenic potentials which may lead to
adhesion, colonization and formation of biofilm in oral
cavity(6,10,39-42).
C. albicans and some other species including C. dublini-
ensis and C. stellatoidea are able to produce true hyphae by
the formation of germ tubes. But C. albicans is the only
species that is able to survive at 45°C. The ability of true
hyphae generation in dimorphic fungus of Candida is an
effective pathogenic factor. True hyphae are resistant to
phagocytosis, are invasive forms of the fungus and have
significant adhesion force. Furthermore, true hyphae
are able to produce and secrete enzymes which facilitate
hyphal growth by easy penetration through the host cells
tissues(4,6,10,43-47).
So, in nutrition rich condition the yeast form of
Candida appears while in the lack of accessible nutriti-
on, the true hyphae are dominant forms of the genus
Candida(4,5,10,43).
How to manage and treat oral candidiasis?
To manage and treat an infectious disease like oral
candidiasis, several data are needed. These essential
data include accurate diagnosis, detection and identifi-
cation of fungal elements, identification of predisposing
factors, medical history of the patients, and antifungal
therapy(4,6,10).
In the first step, the presence of skillful experts is ne-
cessary for achieving an accurate diagnosis, detection
and identification of genus and species of the fungal
elements.
38
In the second step, some of the risks factors such as
malnutrition, low oral hygiene, and long-term consump-
tion of antibiotics are able to be improved respectively
by appropriate food intake, suitable oral hygiene (via
tooth brushing) and stopping the use of antibiotics if
needed. As there is no solution for improving some
of the risks factors including immunosuppression,
AIDS, cancers, and diabetes, consumption of anti-
fungal drugs is proposed. The medical history of each
patient confirms the accuracy of clinical diagnosis,
detection and identification of fungal element and
helps managing and treating the infection in the better
manner(4,6,10,48).
The classification of antifungal drugs is based on their
functional activities consisted of polyenes (destructing
fungal cell membrane), azoles (inhibiting biosynthesis
pathway of ergostrol), echinocandins (inhibiting bi-
osynthesis pathway of β-1,3-D-glucan), antifungal
mutagens (by inducing biosynthesis of wrong RNA and
interfering with DNA replication)(6,10,48).
Polyenes are known as fungicide drugs which interact
with ergostrol in fungal cell membrane and may lead to
creation of pores in cell membrane and collapsing fungal
cell. Because of broad spectrum activity of polyenes,
they are used for treating invasive fungal infections.
Nystatin and amphotericin B are effective polyene
antifungal drugs on Candida with a wide range of ac-
tivities. As the absorption of polyenes in human gut
is limited, their use for oral candidiasis treatment is
topical and are applied in the form of lozenges and/or
suspensions(6,10,14,48).
Azoles are fungistatic antifungal drugs which prevent
the biosynthesis pathway of ergosterol. Fluconazole,
ketoconazole, and itraconazole are the most adminis-
tered azoles for treating oral candidiasis. In contrast to
polyenes, azoles are well absorbed through the human
gut, thus the oral administration of azole antifungal
drugs has no limitation(6,10,14,48).
According to previous studies, fluconazole is a favori-
te choice for treating different types of oral candidiasis
excluding CEC. The high secretion of fluconazole in
patient’s saliva has made it as the first choice of anti-
fungal drug for oral candidiasis treatment. However,
some Candida species are reported as resistant strains
to azoles. Voriconazole and pozoconazole are new gene-
rations of effective azoles applied for oral candidiasis
treatment(6,10,14,48).
Anidulafungin, caspofungin, and micafungin are echi-
nocandin members which have fungicidal effects against
Candida species by preventing biosynthesis pathway
of β-1,3-D-glucan. Big molecular size and intravenous
application of echinocandins make them limited as
antifungal drugs for treating oral candidiasis(6,10,14,48).
Conclusion
Candida infections and in particular, oral candidiasis
are multifactorial infections; however two factors in-
cluding infectious agent (Candida species and strains)
and host conditions are considered as predominant
Anul X • Nr. 34 (2/2014)

subjects. The interaction between fungus and human,
determines the type of fungus-host relationship as
commensalism or parasitism.
Standard and appropriate daily nutritional regime,
proper and suitable oral hygiene, and healthy immune
system are valuable prophylactic strategies and ap-
proaches to prevent oral candidiasis among children.
Thrush (APC) as an acute oral candidiasis has the most
incidence between infants and children. In prophylactic
achievements and prompt managements of pediatric
infectious diseases like oral candidiasis, parents play a
key role for their child/children health care. They are
responsible for pediatric health care considerations.
References
1. Behzadi P, Behzadi E. Microbiology of Prokaryotes. 1st ed. Tehran: Islamic
Azad University, Eslamshahr branch and Shar-e-Qods branch; 2006.
2. Cannon R, Holmes A, Mason A, Monk B. Oral Candida: clearance,
colonization, or candidiasis? Journal of dental research. 1995; 74(5):1152-61.
3. Behzadi P, Behzadi E. Medical Mycology and The Methods of Laboratory
Diagnosis of Pathogenic Dermathophytes. 1st ed. Tehran: Kamal-e-Danesh;
2003.
4. Behzadi P, Behzadi E. Modern Medical Mycology and Opportunistic
Pathogenic Yeasts. 1st ed. Tehran: Persian Science & Research Publisher; 2012.
5. Behzadi P, Behzadi E. Modern fungal Biology. 1st ed. Tehran: Persian Science
& Research Publisher; 2012.
6. Williams DW, Kuriyama T, Silva S, Malic S, Lewis MA. Candida biofilms and
oral candidosis: treatment and prevention. Periodontology 2000. 2011;
55(1):250-65.
7. Behzadi P, Behzadi E, Yazdanbod H, Aghapour R, Cheshmeh MA, Omran DS.
Urinary tract infections associated with Candida albicans. Maedica. 2010;
5(4):277.
8. Behzadi P, Behzadi E. The Microbial Agents of Urinary Tract Infections at
Central Laboratory of Dr. Shariati Hospital, Tehran, IRAN. Turkiye Klinikleri
Journal of Medical Sciences. 2008; 28(4):445.
9. Behzadi P, Behzadi E. Evaluation of UVB light efficacy for inducing apoptosis
in Candida albicans cultures. ROMANIAN ARCHIVES. 2012; 10(12):39.
10. Williams D, Lewis M. Pathogenesis and treatment of oral candidosis. Journal
of oral microbiology. 2011; 3.
11. Bassetti M, Ansaldi F, Nicolini L, Malfatto E, Molinari MP, Mussap M, et
al. Incidence of candidaemia and relationship with fluconazole use in
an intensive care unit. Journal of antimicrobial chemotherapy. 2009;
64(3):625-9.
12. Thompson III GR, Patel PK, Kirkpatrick WR, Westbrook SD, Berg D,
Erlandsen J, et al. Oropharyngeal candidiasis in the era of antiretroviral
therapy. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and
Endodontology. 2010; 109(4):488-95.
13. Zomorodian K, Haghighi NN, Rajaee N, Pakshir K, Tarazooie B, Vojdani
M, et al. Assessment of Candida species colonization and denture-related
stomatitis in complete denture wearers. Medical Mycology. 2011; 49(2):208-11.
14. Akpan A, Morgan R. Oral candidiasis. Postgraduate Medical Journal. 2002;
78(922):455-9.
15. Epstein JB. Antifungal therapy in oropharyngeal mycotic infections. Oral
surgery, oral medicine, oral pathology. 1990; 69(1):32-41.
16. Guida R. Candidiasis of the oropharynx and esophagus. Ear, nose, & throat
journal. 1988; 67(11):832, 4-6, 8-40.
17. McCullough M, Savage N. Oral candidosis and the therapeutic use of
antifungal agents in dentistry. Australian dental journal. 2005; 50(s2):S36-
S9.
18. Reichart P, Samaranayake L, Philipsen H. Pathology and clinical correlates in
oral candidiasis and its variants: a review. Oral diseases. 2000; 6(2):85-91.
19. Gableri IG, Barbosa AC, Velela RR, Lyon S, Rosa CA. Incidence and anatomic
localization of oral candidiasis in patients with AIDS hospitalized in a public
hospital in Belo Horizonte, MG, Brazil. Journal of Applied Oral Science. 2008;
16(4):247-50.
20. Holmstrup P, Bessermann M. Clinical, therapeutic, and pathogenic aspects
of chronic oral multifocal candidiasis. Oral surgery, oral medicine, oral
pathology. 1983; 56(4):388-95.
21. Sitheeque M, Samaranayake L. Chronic hyperplastic candidosis/candidiasis
(candidal leukoplakia). Critical Reviews in Oral Biology & Medicine. 2003;
14(4):253-67.
22. Patton LL, McKaig RG, Eron Jr JJ, Lawrence HP, Strauss RP. Oral hairy
leukoplakia and oral candidiasis as predictors of HIV viral load. Aids. 1999;
13(15):2174.
23. Thomas MS, Parolia A, Kundabala M, Vikram M. Asthma and oral health: a
review. Australian dental journal. 2010; 55(2):128-33.
24. Reichart PA. Oral manifestations in HIV infection: fungal and bacterial
infections, Kaposi’s sarcoma. Medical microbiology and immunology. 2003;
192(3):165-9.
25. C S. Mucosal Candidiasis Clinical Presentation. emedicine. 2012.
26. Hodgson T, Rachanis C. Oral fungal and bacterial infections in HIV-infected
individuals: an overview in Africa. Oral diseases. 2002; 8(s2):80-7.
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
pediatru
ro
In other hand, rapid and accurate clinical diagnoses
relating to children with normal immune system is an
appropriate approach has to be achieved for a definitive
and successful treatment.
In children with failure in their immune system, an
effective and continuous medical care is needed. Ad-
ministration of proper antifungal drugs for those who
are not yet infected may have a successful prophylactic
role to inhibit oral candidiasis.
Finally, appropriate administered antifungal drugs for
children with AIDS or other immunodeficiency problems
that are infected by Candida spp. may help them to control
and reduce signs and symptoms of oral candidiasis. n
27. Konstantyner TCRdO, Silva AMd, Tanaka LF, Marques HHdS, Latorre MdRDd.
Factors associated with time free of oral candidiasis in children living with
HIV/AIDS, São Paulo, Brazil. Cadernos de Saúde Pública. 2013; 29(11):2197-
207.
28. Mofenson LM, Brady MT, Danner SP, Dominguez KL, Hazra R, Handelsman
E, et al. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic
Infections among HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations
from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of
the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases
Society, and the American Academy of Pediatrics. MMWR Recommendations
and reports: Morbidity and mortality weekly report Recommendations and
reports/Centers for Disease Control. 2009; 58(RR-11):1.
29. Challacombe S, Naglik J. The effects of HIV infection on oral mucosal
immunity. Advances in dental research. 2006;19(1):29-35.
30. Naidoo S, Chikte U. Oro-facial manifestations in paediatric HIV: a
comparative study of institutionalized and hospital outpatients. Oral
diseases. 2004;10(1):13-8.
31. Candiani T, Pinto J, Cardoso CAA, Carvalho IR, Dias A, Carneiro M, et al.
Impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on the incidence
of opportunistic infections, hospitalizations and mortality among children
and adolescents living with HIV/AIDS in Belo Horizonte, Minas Gerais State,
Brazil. Cadernos de Saúde Pública. 2007; 23:S414-S23.
32. Greenspan J. Sentinels and signposts: the epidemiology and significance of
the oral manifestations of HIV disease. Oral diseases. 1997; 3(S1):S13-S7.
33. Margiotta V, Campisi G, Mancuso S, Accurso V, Abbadessa V. HIV infection:
oral lesions, CD4+ cell count and viral load in an ltalian study population.
Journal of oral pathology & medicine. 1999; 28(4):173-7.
34. Ramírez-Amador V, Esquivel-Pedraza L, Sierra-Madero J, Soto-Ramirez L,
González-Ramírez I, Anaya-Saavedra G, et al. Oral clinical markers and viral
load in a prospective cohort of Mexican HIV-infected patients. Aids. 2001;
15(14):1910-1.
35. Gaitán-Cepeda L-A, Domínguez-Sánchez A, Pavía-Ruz N, Muñoz-Hernández
R, Verdugo-Díaz R, Valles-Medina A-M, et al. Oral lesions in HIV+/AIDS
adolescents perinatally infected undergoing HAART. Med Oral Patol Oral Cir
Bucal. 2010; 15(4):e545-50.
36. Signoretto C, Burlacchini G, Faccioni F, Zanderigo M, Bozzola N, Canepari
P. Support for the role of Candida spp. in extensive caries lesions of children.
The new microbiologica. 2009; 32(1):101.
37. Kojic EM, Darouiche RO. Candida infections of medical devices. Clinical
microbiology reviews. 2004; 17(2):255-67.
38. Peterson D. Oral candidiasis. Clinics in geriatric medicine. 1992; 8(3):513-27.
39. Cotter G, Kavanagh K. Adherence mechanisms of Candida albicans. British
journal of biomedical science. 1999; 57(3):241-9.
40. Behzadi P, Behzadi E. Environmental Microbiology. 1st ed. Tehran: Niktab;
2006.
41. Hazen KC. Participation of yeast cell surface hydrophobicity in adherence
of Candida albicans to human epithelial cells. Infection and immunity. 1989;
Reclamă P34(2)0107 
57(7):1894-900.
42. Nobile CJ, Schneider HA, Nett JE, Sheppard DC, Filler SG, Andes DR, et al.
Complementary Adhesin Function in< i> C. albicans</i> Biofilm Formation.
Current Biology. 2008; 18(14):1017-24.
43. Jackson AP, Gamble JA, Yeomans T, Moran GP, Saunders D, Harris D, et al.
Comparative genomics of the fungal pathogens Candida dubliniensis and
Candida albicans. Genome research. 2009; 19(12):2231-44.
44. Kumamoto CA, Vinces MD. Contributions of hyphae and hypha-co-
regulated genes to Candida albicans virulence. Cellular microbiology. 2005;
7(11):1546-54.
45. Naglik J, Albrecht A, Bader O, Hube B. Candida albicans proteinases and
host/pathogen interactions. Cellular microbiology. 2004; 6(10):915-26.
Reclamă P34(2)0610 
46. Chen Y-C, Wu C-C, Chung W-L, Lee F-JS. Differential secretion of Sap4–6
proteins in Candida albicans during hyphae formation. Microbiology.
2002;148(11):3743-54.
47. Odds FC. Pathogenesis of< i> Candida</i> infections. Journal of the
American Academy of Dermatology. 1994; 31(3):S2-S5.
48. Ghannoum MA, JR. P. Antifungal therapy. New York: Informa Healthcare;
2010.
39
 P
Analgezia inhalatorie cu gaz
(50% protoxid de azot/50% oxigen)
- un ajutor în procedurile pediatrice dureroase -
Echipa Analgezia inhalatorie cu gaz (50% protoxid de azot/50% oxigen) este o me-
Linde Gaz
todă de sedare non-invazivă, indicată pentru tratatamentul afecţiunilor dure-
roase de scurtă durată, de intensitate medie până la moderată. Concentrația
echilibrată de protoxid de azot/oxigen asigură o bună oxigenare și reduce la
minimum riscul de sedare profundă(1). Efectul sedativ şi anxiolitic al protoxi-
dului de azot, acţiunea şi eliminarea rapidă în organism, efectele secundare
minime şi reversibile ale acestuia fac această metodă de tratament o unealtă
suplimentară şi sigură pentru procedurile pediatrice dureroase.

Analgezic non-invaziv, administrat
prin inhalare
Amestecul 50% protoxid de azot și 50% oxigen este
un analgezic non-invaziv, administrat prin inhalare, gata
pregătit pentru utilizarea imediată (sub formă de gaz
îmbuteliat). Acesta este administrat prin intermediul
unei măști faciale pentru inhalare sau cu ajutorul unei
piese de gură pentru administrare pe cale orală, pacientul
controlând cantitatea de gaz administrată cu ajutorul
unei supape de administrare la cerere sau, după caz, cu
ajutorul unei supape cu debit continuu(2).
drenajul abceselor etc. Proprietățile sale analgezice și an-
xiolitice joacă un rol important, ajutându-i pe pacienți să
depășească starea de disconfort asociată durerii.
Protoxidul de azot are efecte analgezice clasice care de-
pind de doză, ridicând pragul de suportabilitate a durerii și
reducând nivelul durerii resimțite(18). Odată ce amestecul
de protoxid de azot/oxigen este administrat, acesta începe
să acționeze în câteva minute. Efectele cognitive și/sau
psihometrice reziduale dispar rapid după întreruperea
administrării și sunt neglijabile în interval de 5-10 minute
de la expunere.

Eliberează de starea de disconfort Acțiune complementară cu alte analgezice

Reducerea și eliminarea durerii și anxietății sunt ex-
trem de importante, atât pentru pacienți, cât și pentru
cadrele medicale. Atunci când este inhalat, acest amestec
de gaz are un efect analgezic și sedativ, fără pierderea
cunoștinței. Mai mult decât atât, acesta are și proprietăți
de reducere a anxietății. Starea de confort se instalează
aproape imediat.
Acțiune cu efecte imediate/încetare rapidă
a efectelor
Efectele analgezice și sedative ale protoxidului de azot
în amestec cu oxigenul sunt bine documentate. Datorită
acțiunii cu efecte imediate şi încetării rapide a efectelor,
precum și datorită gradului ridicat de siguranță, acest
amestec de gaz reprezintă o alternativă adecvată, în cazul
în care este necesară o ameliorare a durerii rapidă și con-
trolată. Acesta a fost folosit cu succes în situații precum
traumatisme acute(3), repoziționări de fracturi(4,5), mani-
pulare a articulațiilor(6), proceduri de diagnosticare durer
oase(7,8,9,10,11,12,13,14), puncții venoase(15,16), îngrijirea rănilor,
Datorită nivelului ridicat de siguranță și eficacitate,
acest amestec de gaz poate fi utilizat ca adjuvant în alte
terapii analgezice, pentru potențarea efectelor benefice.
Este suportat ușor de către pacient
Cu acțiune rapidă, autoadministrat și eliminat rapid
din organism odată ce inhalarea încetează, cu reacții
previzibile și fiabile. Experiența îndelungată în utilizarea
amestecului de gaz - 50% protoxid de azot/50% oxigen
a dovedit faptul că acesta este un analgezic foarte sigur,
cu efecte secundare minime.
Efecte secundare necumulative, neglijabile
Amestecul de protoxid de azot/oxigen este asociat doar
unor efecte adverse minore asupra inimii, circulației și
respirației. Chiar dacă pacientul suferă de o afecțiune
cardiacă sau dacă are probleme respiratorii, efectele pro-
toxidului de azot asupra circulației sau respirației sunt,
în cele mai multe cazuri, reduse și lipsite de relevanță
clinică(19,20).
 De asemenea, s-a constatat faptul că amestecul de pro-
toxid de azot/oxigen are efecte minore asupra pacienților
care suferă de boli arteriale coronariene. Studiile efectuate
cu privire la infarctul miocardic acut au relevat efectul an-
algezic al protoxidului de azot, fără efecte hemodinamice
sau efecte adverse semnificative(21,22).
În afară de efecte secundare minore, cum ar fi somnolența
și greața, nu s-au înregistrat efecte adverse grave în studiile
care au analizat utilizarea amestecurilor de protoxid de
azot/oxigen, atât la copii, cât și la adulţi(23,24).
Amestecul de 50% protoxid de azot/
50% oxigen
Datorită acțiunii cu efecte imediate și încetării rapide a
efectelor amestecului de protoxid de azot/oxigen, acesta
este ideal pentru combaterea durerilor acute cu o durată
relativ scurtă. Efectul analgezic începe să fie resimțit la
câteva minute de la administrare și dispare în interval
de 5-10 minute.
Alegerea potrivită pentru un confort ma-
xim
Amestecul de gaz 50% protoxid de azot/50% oxigen
este indicat pentru tratamentul durerii pe termen scurt,
de intensitate ușoară până la moderată. Datorită carac-
terului său non-invaziv, a acțiunii cu efecte imediate și
a încetării rapide a efectelor, a efectelor previzibile și
ușurinței administrării, acest amestec de gaz și-a dovedit
utilitatea în multiple aplicații clinice. Nu este nevoie de
ace, suturi sau medicamente cu gust neplăcut, necesitând
un minim de pregătire a personalului, echipamentului de
administrare și pacienților.
Durerea resimțită în cadrul procedurilor
pediatrice
Ameliorarea insuficientă a durerii și stresul cauzat de
aceasta pot avea efecte pe termen lung asupra toleranței
viitoare și asupra reacției la durere. Se subliniază astfel
necesitatea de a oferi un sistem fiabil de gestionare a
durerii, pentru a o reduce chiar de la prima expunere.
O serie de studii relevă lipsa metodelor adecvate de
ameliorare a durerii pentru copiii supuși unor proceduri
dureroase(25). În cazul lipsei unor metode adecvate de
combatere a durerii în timpul unei proceduri dureroase,
copiii pot resimți o traumă legată de durere, care poate
agrava situația în cazul procedurilor ulterioare.
Acest aspect este în special valabil pentru copiii care
suferă de boli cronice(26). O tehnică cu acțiune rapidă,
non-invazivă prezintă avantaje și în cazul copiilor mici,
care nu pot explica durerea în mod rațional sau care nu
pot comunica intensitatea durerii resimțite.
Efectele analgezice și anxiolitice asociate protoxidului
de azot indică faptul că acesta contribuie la acceptarea
unui număr mai mare de proceduri viitoare(27). Reacțiile
adverse ușor de suportat și încetarea rapidă a efectelor
produsului contribuie la o recuperare mai ușoară, elimi-
nând aproape în totalitate necesitatea unei monitorizări
intense după efectuarea procedurii. Studiile au arătat că
utilizarea tratamentului în cadrul procedurilor pediatrice
are rezultate extrem de satisfăcătoare pentru copii, dar și
pentru părinți și pentru personalul medical(28).
Utilizarea analgeziei induse de protoxidul de azot/oxigen
pentru a elimina durerea în cadrul procedurilor pediatrice
a fost analizată pentru puncțiile lombare, aspirațiile de
măduvă osoasă, suturarea lacerațiilor, a procedurilor
minore, a puncțiilor, precum și pentru repoziționarea
fracturilor, printre alte proceduri(23).
Amestecul de protoxid de azot/oxigen s-a dovedit a fi
extrem de eficient în ameliorarea durerii și a anxietății
resimțite de copii(28,17,29). Proprietățile sedative și anxi-
olitice ale protoxidului de azot contribuie la liniștirea
copilului, care este mai puțin refractar, atât înainte, cât
și în timpul procedurii. Efectul său amnezic prezintă
un interes deosebit, în special pentru medicii pediatri.
În cadrul unui studiu, 95% dintre copii au refuzat ad-
ministrarea unei injecții în urma unei proceduri(28). Un
alt studiu a ajuns la concluzia că efectele amnezice ale
analgeziei obținute cu ajutorul amestecului de protoxid
de azot/oxigen au avut drept rezultat o rată mai mare de
acceptare a tratamentului(27).
Medicină de urgență pediatrică
Studiind utilizarea protoxidului de azot într-un ca-
dru prespitalicesc, în vederea autoadministrării de către
pacienți în cazul durerilor severe, s-a constatat că acesta
este bine tolerat și eficient pentru reducerea durerii și a
anxietății(25). Studiile au evidenţiat valoarea unui analgezic
de scurtă durată, cu complicații sau efecte secundare nega-
tive minore, cu exceptia unei ușoare stări de somnolență.
Incidența scăzută a cazurilor însoțite de efecte adverse
semnificative, în urma administrării unui amestec de pro-
toxid de azot/oxigen, indică siguranța acestuia în vederea
utilizării de către personalul cu pregătire în domeniul
acordării primului ajutor(1).
Biopsii, colonoscopii și proceduri
de diagnosticare dureroase
Mai multe studii au demonstrat eficacitatea amestecului
de protoxid de azot/oxigen, comparativ cu placebo sau cu
metode alternative de tratament, în cazul procedurilor
chirurgicale minore la adulți.
Într-un studiu controlat placebo, protoxidul de azot a
fost folosit pentru a pune la dispoziție un tratament al du-
rerii sigur și eficient, pentru biopsii hepatice percutanate(7).
În cazul pacienților programați pentru biopsii transrectale
ale prostatei cu ghidaj cu ultrasunete s-a constatat că
protoxidul de azot a ameliorat durerea rapid și eficient,
comparativ cu placebo și cu lidocaina 1%(8,9). Sedarea cu
protoxid de azot în timpul colonoscopiei s-a dovedit a fi
sigură și eficientă, în comparație cu tehnicile de sedare
intravenoasă, recuperarea fiind mai rapidă, de durată mai
scurtă, cu timpi de eliminare mai puțin semnificativi,
precum și cu efecte secundare, precum disconfortul și
greața, mai puțin semnificative.
Proprietățile analgezice și sedative ale amestecului de
protoxid de azot/oxigen au fost, de asemenea, analizate
și pentru bronhoscopiile cu fibră optică atât la copii, cât
și la adulţi. La copii, inhalarea amestecului echimolar de
protoxid de azot/oxigen s-a dovedit a fi eficientă pentru
reducerea nivelului de disconfort al pacientului, precum și
ca o posibilă alternativă la anestezia generală. S-a demon-
strat o eficacitate crescută a sedării, un control al durerii
mai eficient, precum și o siguranță crescută.
Manipulare sigură
Amestecul de gaz 50% protoxid de azot/50% oxigen este
ușor de utilizat și poate fi administrat sub supravegherea
personalului paramedical sau al asistentelor medicale.
Nu este nevoie de ace, suturi sau medicamente cu gust
neplăcut, necesitând un minim de pregătire a personalului,
echipamentului de administrare și pacienților.
Există multe proceduri pediatrice dureroase minore
în care este nevoie de o metodă rapidă și ușor de utilizat
pentru ameliorarea durerii. În plus, anumite proceduri
efectuate in acest moment exclusiv în cadrul secțiilor de
chirurgie pot fi preluate, în multe cazuri, de către depar-
tamentele sau policlinicile obișnuite. Acțiunea rapidă și
efectele adverse minore asociate utilizării amestecului de
protoxid de azot/oxigen reduc durata monitorizării ulte-
rioare și permit o utilizare mai eficientă a resurselor.
Acest amestec de gaz a fost elaborat ca o soluție completă
pentru analgezia pe bază de protoxid de azot/oxigen, pen-
tru a garanta manipularea și administrarea în condiții de
siguranță. Acesta este distribuit în butelii ușoare, ceea ce
înseamnă că eforturile depuse pentru ridicarea, transpor-
tul și utilizarea produsului sunt mai reduse. Valva integrată
garantează siguranța pacienților și a utilizatorului, fără să
fie necesară schimbarea regulatoarelor, a manipulării în
timpul operațiunilor de umplere sub presiune, precum și
Bibliografie
1. Faddy SC and Garlick SR. A systematic review of the safety of analgesia with 50%
nitrous oxide: Can lay responders use analgesic gases in the prehospital setting?
Emerg Med J 2005; 22:901-908. Review.
2. Luhmann JD, Kennedy RM, Lang Porter F, Miller JP, Jaffe DM. A randomized trial of
continuous flow nitrous oxide and midazolam for sedation of young children during
laceration repair. Ann Emerg Med 2001; 37(1):20-7.
3. Baskett PJF. Nitrous oxide in prehospital care. Acta Anaesthesiol Scand 1994;
38:775-776.
4. Hennerikus WL, et al. Self-administered nitrous oxide analgesia for pediatric fracture
reductions. J Pediatr Orthop 1994; 14:538-42.
5. Migita RT, Klein EJ, Garrison MM. Sedation and analgesia for pediatric fracture
reduction in the emergency department. A systematic review. Arch Pediatr Adolesc
Med 2006; 160:46-51.
6. O’Sullivan I, Benger J. Nitrous oxide in emergency medicine. Emergency Med
Journal 2003; 20:214-7.
7. Castera L, Negre I, Samii K, Buffet C. Patient-administered nitrous oxide/ oxygen
inhalation provides safe and effective analgesia of percutaneous liver biopsy: a
randomized placebocontrolled trial. Am J Gastroenterology 2001; 96(5):1553-7.
8. Masood J, Shah N, Lane T, Andrews H, Simpson P, Barua JM. Nitrous oxide
(Entonox) inhalation and tolerance of transrectal ultrasound guided prostate biopsy:
a doubleblind randomized controlled study. J Urol 2002; 168(1):116-20.
9. Manikandan R, Srirangam SJ, Brown SC, O’Reilly PH, Collins GN. Nitrous oxide vs
periprostatic nerve block with 1% lidocaine during transrectal ultrasound guided
biopsy of the prostate: a prospective, randomized, controlled trial. J Urol. 2003;
170(5):1881-3.
10. Saunders BP; Fukumoto M, Halligan S, Masaki T, Love S, Williams CB. Patient-
administered nitrous oxide/oxygen inhalation provides effective sedation and
analgesia for colonoscopy. Gastrointest Endosc 1994; 40(4): 418-21.
11. Lindblom A, Jansson O, Jeppsson B, Tornebrandt K, Benoni C, Hedenbro JL. Nitrous
oxide for colonoscopy discomfort: a randomized doubleblind study. Endoscopy
1994; 26(3):283-6.
12. Notini-Gudmarsson AK, Dolk A, Jakobsson J, Johansson C. Nitrous oxide: a valuable
alternative for pain relief and sedation during routine colonoscopy. Endoscopy 1996;
28(3):283-7.
13. Atassi K, Mangiapan G, Fuhrman C, Lasry S, Onody P, Housset B. Prefixed equimolar
nitrous oxide and oxygen mixture reduces discomfort during flexible bronchoscopy
in adult patients. A randomized, controlled, double-blind trial. CHEST 2005; 128
(2):863 - 868.
14. Fauroux B. The efficiacy of premixed nitrous oxide and oxygen for fiberoptic
fără să existe riscul de scurgeri. Cu ajutorul regulatorului,
presiunea de eliberare va fi constantă, iar debitul poate fi
stabilit în funcție de tratamentul necesar.
Utilizarea eficientă a resurselor
Spitalele, ambulanțele, unitățile de medicină de urgență
sau cele pentru intervenții chirurgicale minore doresc stra-
tegii cât mai eficiente din punctul de vedere al costurilor
pentru produsele pe care le aleg, precum și din punctul
de vedere al siguranței, eficacității, ușurinței utilizării și
eficienței. Chiar și o mică reducere a costurilor per caz
este semnificativă din punct de vedere economic.
Datorită acțiunii cu efecte imediate și încetării rapide a
efectelor, acest amestec de gaz reduce la minimum durata
monitorizării post-procedurale, un avantaj evident în
situațiile în care se impune o recuperare rapidă și depla-
sarea imediată a pacientului(1).
O metodă simplă, sigură şi uşor de gestio-
nat
Copiii pot fi supuşi în spital unor proceduri dureroase
care îi sperie. De cele mai multe ori, ei nu au abilitatea
cognitivă de a înţelege de ce sunt necesare aceste proce-
duri, astfel, în aceste situaţii, pragul lor de durere scade
din cauza fricii şi a anxietăţii şi pot apărea consecinţe pe
termen lung ale experienţei traumatizante trăite.
Acţiunea analgezică şi anxiolitică în cadrul terapiei cu
inhalare de gaz, efectele secundare minime şi reversibile,
uşurinţa de administrare şi recuperarea rapidă face această
metodă de analgezie una sigură şi eficientă în procedurile
pediatrice dureroase. n
bronchoscopy in pediatric patients: a randomized, double blind, controlled study.
CHEST 2004; 125:315-321.
15. Ekbom K, Jakobsson J, Marcus C. Nitrous oxide inhalation is a safe and effective
way to facilitate procedures in paediatric outpatient departments. Arch Dis Child
2005; 90:1073-6.
16. Vetter TR. A comparison of EMLA® cream versus nitrous oxide for pediatric venous
cannulation. J Clin Anaesth 1995; 7:486-90.
17. Burton JH, Auble TE, Fuchs SM. Effectiveness of 50% nitrous oxide/50% oxygen
during laceration repair in children. Acad Emerg Med 1998; 5(2):112-117.
18. Dworkin SF, Chen AC, Schubert MM, Clark DW. Analgesic effects of nitrous oxide
with controlled painful stimuli. J Am Dent Assoc 1983; 107(4):581-5.
19. Thornton JA. Cardiovascular effects of 50% nitrous oxide and 50% oxygen mixture.
Anaesthesia 1973; 28:484-9.
20. Wynne J et al. Hemodynamic effects of nitrous oxide administered during cardiac
catheterization. JAMA 1980; 243:1440-3.
21. Kerr F, Brown MG, Irving JB, Hoskins MR, Ewing DJ, Kirby BJ. Un studiu dublu-orb,
cu dozaj controlat de pacient, a analgesiei induse de protoxidul de azot/oxigen în
infarctul miocardic. Lancet 1975; 1(7922):1397-400.
22. Thompson PL, Lown B. Nitrous oxide as an analgesic in acute myocardial infarction.
JAMA 1976; 235:924-7.
23. Annequin D, Carbajal R, Chauvin P, et al. Fixed 50% nitrous oxide mixtures for
painful procedures: a French survey. Pediatrics 2000; 105(4):47-58.
24. Gall O, Annequin D, Benoit G, et al. Adverse effects of premixed nitrous oxide and
oxygen for procedural sedation in children. Lancet 2001; 358:1514-15.
25. Baskett P, Withnell A. Use of Entonox in the ambulance service. Br J Med 1970;
2:41-43.
26. Young KD. Pediatric procedural pain. Ann Emerg Med 2005; 45(2):160-171.
27. Bourgois C, Kuchler H. Gebrauch von MEOPA für schmerzhafte Ein-griffe in der
Pädiatrie. Paediatrica 2003; 14(2):18-21.
28. Burnweit C et al. Nitrous oxide analgesia for minor pediatric surgical procedures:
An effective alternative to conscious sedation? J Pediatr Surg 2004; 39:495-499.
29. Hee HI, Goy RW, Ng AS. Effective reduction of anxiety and pain during venous
cannulation in children: A comparison of analgesic efficacy conferred by nitrous
oxide, EMLA and combination. Pediatric Anaesthesia 2003; 13:210-216.
30. McGregor DG, Baden JM, Bannister C, et al. Task force on trace anesthetic gases –
Information for management in anesthetizing areas and the postanesthetic care unit
(PACU). American Society of Anesthesiologists. 1999, Park Ridge, IL, USA.
Un ajutor în procedurile
pediatrice dureroase.
ENTONOX®– O metodă eficientă
de ameliorare a durerii.

ENTONOX este un amestec gata preparat de gaze medicinale,

pregătit pentru utilizare imediată, care conţine 50% protoxid
de azot şi 50% oxigen. Se poate administra cu uşurinţă în
procedurile pediatrice dureroase şi are efecte analgezice, se-
dative şi relaxante. Atât absorbţia cât şi eliminarea ENTONOX
se face la nivel pulmonar. Datorită solubilităţii scăzute a pro-
toxidului de azot în sânge şi alte ţesuturi, saturarea organu-
lui ţintă (SNC) este atinsă rapid. Aceasta proprietate fizico-
chimică se concretizează într-un debut rapid al efectului
analgezic şi o dispariţie rapidă a acestuia după intreruperea
administrării.
Analgezia inhalatorie cu ENTONOX este o "unealtă" suplimen-
tară în procedurile pediatrice dureroase, uşor de folosit,
sigură şi eficientă.

Linde: Living healthcare

Linde Gaz România SRL

Timişoara 300136, Avram Imbroane nr. 9
Phone +40.256.300-700, www.linde-healthcare.ro

Denumire: ENTONOX 50%/50%, gaz medicinal comprimat. Compoziția calitativă și cantitativă. Fiecare butelie conține: Protoxid de azot (N2O, gaz ilariant medicinal) 50% v/v și oxigen (O2, oxigen, gaz medicinal) 50% v/v, la o presiune de 138 sau
170 bari(15˚C ) Protoxidul de azot în concentrație de 50% are efecte analgezice, ridicând pragul de toleranță a durerii pentru diverși stimuli dureroși; deasemenea are efecte anestezice limitate precum și efect sedativ și calmant, dar pacientul rămâ-
ne conștient, ușor excitabil, și cu o anumită detașare față de mediul înconjurător. Concentrația de 50% de oxigen garantează buna oxigenare și saturația optimă cu oxigen a hemoglobinei. Formă farmaceutică. Gaz medicinal comprimat. Indicații te-
rapeutice: ENTONOX este indicat pentru tratamentul afecțiunilor dureroase de scurtă durată, de intensitate ușoară până la moderată, atunci când se doresc debutul și dispariţia rapidă a efectului analgezic. Doze: Administrarea ENTONOX trebuie să în-
ceapă cu puţin timp înainte de momentul în care efectul analgezic este necesar. Efectul analgezic se observa dupa 4-5 respiraţii și este maxim după 2-3 minute. Administrarea trebuie continuată pe durata procedurii dureroase sau cât este dorit efec-
tul analgezic. După intreruperea administrării/inhalării, efectele dispar rapid, în decurs de câteva minute. Contraindicații: ENTONOX este contraindicat în următoarele afecțiuni: - La pacienţi cu semne sau simptome de pneumotorax, pneumopericard,
emfizem pulmonar sever, embolie gazoasă sau traumatisme craniene. - În urma scufundării la mare adâncime. - Dupa un bypass cardiopulmonar cu circulaţie extracorporala sau by-pass coronarian, fără circulaţie extracorporală. - La pacienţii care au
fost supuși recent unei intervenţii care a inclus injectarea intraoculară de gaz (de exemplu, SF6, C3F8). - În cazul pacienților cu dilataţie severa a tractului gastro-intestinal. - În cazul pacienților care suferă de insuficiență cardiacă sau disfuncție car-
diacă (de exemplu, după o intervenție chirurgicală pe cord).- În cazul pacienților care prezintă semne de confuzie sau care prezintă, în orice alt mod, semne de hipertensiune intracraniană. - În cazul pacienților a căror stare de veghe a fost afectată
sau care nu cooperează și nu urmează instrucțiunile în mod corespunzător, din cauza riscului de sedare suplimentară, care poate afecta reflexele naturale de protecție. - În cazul pacienților cu deficiență de vitamina B12 sau de acid folic, netratată,
sau care au fost diagnosticați ca suferind de o afecțiune genetică a sistemului enzimatic implicat în metabolizarea acestor vitamine. - În cazul pacienților cu leziuni faciale în cazul cărora utilizarea unei măști faciale poate prezenta dificultăți sau ris-
curi. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare. ENTONOX trebuie să fie administrat numai de către personal competent, cu acces la echipamente de resuscitare adecvate. Atenţionări: Protoxidul de azot afectează metabolismul vitaminei B12 și
acidului folic. Inhibă formarea metionin-sintetazei, enzima care contribuie la conversia homocisteinei în metionină. Inhibarea acestei enzime afectează/reduce formarea de tiamidină, care are un rol important în formarea ADN-ului. Inhibarea formării
metioninei de către protoxidul de azot poate conduce la defecte și la o producție redusă de mielină și, prin urmare, la deteriorarea măduvei spinării. Efectul asupra sintezei ADN-ului reprezintă unul dintre motivele probabile ale influenței protoxidu-
lui de azot asupra formării celulelor sangvine și leziunilor fetale, constatate în studiile pe animale. S-a constatat un nivel redus al fertilității personalului medical și paramedical, după expunerea repetată la acțiunea protoxidului de azot în camere
ventilate insuficient. În prezent nu este posibilă confirmarea sau excluderea existenței unei legături de cauzalitate între aceste cazuri și expunerea la acțiunea protoxidului de azot. Este important ca concentrația de protoxid de azot din aer să fie
menținută la un nivel cât mai scăzut posibil și cu mult sub valoarea limită stabilită la nivel național. A nu se pastra și nici utiliza la temperaturi de sub -5°C. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune. Asocierea cu alte medica-
mente: Protoxidul de azot din ENTONOX interacționează în mod aditiv cu anestezicele inhalatorii și/sau cu alte substanțe active cu efecte asupra SNC. În cazul în care se utilizează agenți care acționează concomitent la nivel central, există riscul se-
dării pronunțate și a abolirii reflexelor protectoare. ENTONOX intensifică efectul inhibitor al metotrexatului asupra metionin-sintetazei și a metabolismului acidului folic. Reacții adverse Obișnuite (de la ≥1/100 la <1/10): Afecțiuni ale sistemului ner-
vos: Amețeli, stare de confuzie, euforie. Afecțiuni ale tractului gastrointestinal: Greață și vărsături. Neobișnuite: (de la ≥1/1000 la <1/100): Afecțiuni ale sistemului nervos: Oboseală severă. Tulburări acustice și vestibulare: Senzație de presiune în
urechea medie. Afecțiuni ale tractului gastrointestinal: Meteorism, Necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile): Tulburări hematologice și limfatice: Anemie megaloblastică, leucopenie. Afecțiuni ale sistemului nervos: Polineuropatie,
parapareză și mielopatie, hipoventilație, cefalee. Tulburări psihice: psihoză, anxietate cauzată de confuzie. În urma expunerii prelungite sau repetate la ENTONOX, s-au constatat cazuri de anemie megaloblastică și leucopenie. S-au constatat, de ase-
menea, în cazuri de expunere foarte frecventă și în concentrații foarte mari, efecte neurologice, precum polineuropatiile și mielopatiile. Se impune luarea în considerare a tratamentului de substituție, în toate cazurile în care este posibilă apariția u-
nei deficiențe de vitamină B12 sau de acid folic, sau în cazul în care apar semne sau simptome care indică afectarea sintezei metioninei, cauzată de protoxidul de azot. Supradozaj. Deoarece este necesară participarea pacientului pentru a adminis-
trarea amestecului de gaz, riscul de supradozaj este foarte mic. Grupa farmacoterapeutică: alte anestezice generale, cod ATC N01AX63. Deținătorul autorizației de punere pe piaţă. AGA AB, SE-181 81 Lidingö, Suedia Data revizuirii textului: Iulie 2013.

Pentru mai multe detalii, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului. Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. Acest material este dedicat profesioniștilor din domeniul sănătăţii.
 originalitate
Particularităţi evolutive
în boala Wilson la copil
Dr. Cristian Abstract
Petru Duşa,
Wilson disease is more and more common
prof. dr. Evelina disorder in children, and long-term follow up of
Moraru these patients is essential to their reintegration
Clinica II Pediatrie, into society. Clinical manifestations are variable
Universitatea de Medicină and nonspecific (asymptomatic hepatomegaly,
şi Farmacie “Gr. T. Popa”
Iaşi splenomegaly, jaundice), but the diagnosis can be
suggested by autoimmune manifestations, steatosis,
compensated or uncompensated cirrhosis and even
acute liver failure. Biological picture is dominated by
persistently elevated levels of transaminases (AST,
ALT). The evolution of these patients is sometimes
irreversibly complicated by intercurrent diseases.
The patient and his family must understand
the importance of adherence to treatment.
Keywords: Wilson’s disease, HAV hepatitis, adherence
Boala Wilson este o afecţiune genetică multisistemică
cu transmitere autosomal recesivă caracterizată prin acu-
mularea cuprului în ficat (unde poate determina hepatită,
ciroză sau insuficienţă hepatică), în creier şi alte organe.
Pacienţii cu boala Wilson pot dezvolta şi anemie, proba-
bil prin leziuni oxidative la nivelul membranei celulare,
datorită excesului de cupru.
Diagnosticul bolii se bazează pe o serie de argumente cli-
nice, biologice, imagistice. Nici un test nu este 100% fiabil:
inelul Kayser-Fleischer nu este regăsit la 50% din pacienţii cu
forme hepatice; ceruloplasmina are 5-10% valori fals negati-
ve, numeroase fals pozitive (homozigoţi, cirotici); cupruria
poate fi normală în forma hepatică, fals pozitivă în coles-
taza prelungită; cuprul intrahepatic se decelează printr-o
investigaţie invazivă pentru copil (PBH), această procedură
nefiind recomandată; biologia moleculară (crs. 13): cost ridi-
cat, complexitate (23 exoni, >300 mutaţii), fals negative 5%.
Urmărirea prin cuprurie pe 24 ore este controversată, puţin
fiabilă, variabilitate mare, este puţin reproductibilă.
Netratată, boala evoluează invariabil spre deces în gene-
ral în jurul vârstei de 20-30 ani, prin complicaţii hepatice,
renale şi hematologice. Tratamentul medicamentos iniţiat
în timp poate preveni apariţia manifestărilor hepatice şi
neurologice (la pacienţii asimptomatici) sau poate opri
progresiunea bolii. Complianța la tratamentul medical
este crucială, întreruperea bruscă a medicaţiei poate duce
la insuficienţă hepatică acută fulminantă.
Autorii prezintă cazul unui pacient I.M., în vârstă de
15 ani, sex masculin, din mediul rural, judeţul Neamţ,
cunoscut în clinică cu boala Wilson, care se prezintă în
clinica II Pediatrie - Spitalul Clinic de Urgenţe pentru
Copii pentru reevaluarea clinic-biologică şi aprecierea
răspunsului la tratament a afectării neurologice apărute
în contextul unei infecţii cu virus hepatitic A.
44
Rezumat
Boala Wilson este o patologie din ce în ce mai frecventă
în cadrul copiilor, iar urmărirea pe termen lung a acestor
pacienţi este esenţială în reintegrarea lor în societate.
Manifestările clinice sunt variabile şi nespecifice
(hepatomegalia asimptomatică, splenomegalia izolată,
sindrom icteric cu intensitate variabilă), dar diagnosticul
poate fi sugerat şi de manifestări autoimune, steatoză
hepatică, ciroză compensată sau decompensată şi chiar
insuficienţă hepatică acută. Tabloul biologic este dominat
de nivelurile persistent crescute ale transaminazelor
(AST, ALT). În evoluţia acestor pacienţi există uneori
intercurenţe neprevăzute care complică ireversibil istoria
naturală a bolii. De asemenea, pacientul şi familia trebuie
să înţeleagă importanţa complianţei la tratament.
Cuvinte-cheie: boala Wilson, hepatită cu VHA, complianţă
Acest pacient a prezentat o evoluţie particulară a bolii
Wilson, după cum va fi detaliat în rândurile ce urmea-
ză.
Prima internare în Clinica II Pediatrie a fost în data de
07.02.2011 pentru investigarea unui sindrom de hepa-
tocitoliză (3x VN). Antecedentele heredo-familiale relevă
mama, 46 de ani, tatăl, 49 de ani, 9 fraţi (6-26 de ani)
aparent sănătoşi, fără contact TBC. Antecedentele perso-
nale fiziologice: al 5-lea copil, născut la termen natural,
Gn =3.250 g, alimentat natural până la 1 an, diversificat
la 5 luni, a realizat profilaxia rahitismului până la 1 an şi
imunoprofilaxia conform schemei naţionale.
Antecedente personale patologice relevă prezenţa unui
sindrom de hepatocitoliză (4x VN) la vârsta de 8 ani.
Pacientul locuieşte la casă (9 persoane/4 camere), este
elev în clasa a VI-a cu rezultate medii, iar tatăl său este
fumător.
La prima internare debutul simptomatologiei a avut loc
cu 3 săptămâni anterior internării prin senzaţie de ustu-
rime cutanată, motiv pentru care se adresează Spitalului
Roman, unde se decelează sindrom de hepatocitoliză (3x
VN), fiind direcţionat către Spitalul „Sf. Maria” pentru
investigaţii şi tratament de specialitate.
Clinic la internare se remarcă stare generală bună, T -
137 cm, G - 31 kg, IMC - 16,51 kg/m2, stare de nutriţie
bună, stare de conştienţă păstrată, tegumente palide,
cu zone depigmentate la nivelul toracelui şi membrelor,
mucoase: sclere subicterice, congestie faringoamigdalia-
nă, ţesut conjunctiv adipos normal reprezentat, sistem
ganglionar superficial nepalpabil, sistem muscular nor-
moton, normotrof, normokinetic, sistem osteoarticular
aparent integru.
Aparat respirator: rinoree, tuse productivă, torace nor-
mal conformat, excursii costale simetrice, stetacustic
Anul X • Nr. 34 (2/2014)

normal. Aparat cardiovascular: şoc apexian spaţiul V
intercostal pe linia medioclaviculară stângă, zgomote
cardiace ritmice, bine bătute, fără sufluri supraadăugate,
artere periferice pulsatile, AV 72/min. Aparat digestiv:
abdomen depresibil, suplu, mobil cu respiraţia, nedureros
spontan şi la palpare, tranzit intestinal fiziologic. Ficat,
splină: în limite normale. Aparat uro-genital: loje renale
nedureroase, micţiuni fiziologice, urini normocrome.
Sistem nervos, endocrin, organe de simţ: orientat tem-
poro-spaţial, reflexe osteotendinoase prezente bilateral
simetric, fără semne de iritaţie meningeană.
Întrucât anamnestic se decelase un sindrom de hepa-
tocitoliză, examenele biologice au fost direcţionate spre
decelarea unei posibile cauze.
Cauze de hepatocitoliză pot fi:
n Hepatite virale
n Hepatite toxic-medicamentoase
n Ciroza hepatică
n Steatoza hepatică
n Boala Wilson
n Hepatita autoimună
n Hemocromatoza
n Boli non-hepatice: boala celiacă, disfuncţie tiroidiană,
parazitoze.
Biologic s-a decelat un discret sindrom anemic normo-
crom, normocitar (Hb = 11.2 g/dl, indici eritrocitari - în
limite normale), sindrom de hepatocitoliză TGP 4 x VN
(163 U/L) şi TGO 5 x VN (223 U/L). Markerii virali au
fost negativi pentru Ag HBs, Ac HCV, Ac anti CMV tip Ig
M şi Ig G. Anticorpii anti-toxoplasma tip IgM și IgG, an-
ticorpii anti LKM 1 şi anti-muşchi neted au fost negativi.
S-au exclus astfel cauze posibile infecţioase hepatitice,
parazitare şi autoimune.
Diagnosticul pozitiv de boală Wilson a fost stabilit în
urma dozării ceruloplasminei, a cărei valoare a fost sub
limita inferioară a normalului - 12 mg/dl (N = 20-60 mg/
dl). S-a efectuat o ecografie abdominală pentru a reali-
za un bilanţ al extensiei afecţiunii, care a relevat: ficat
normal ecografic, colecist voluminos, fără calculi, splină
normală, rinichi drept, rinichi stâng - normal. S-a efectuat,
de asemenea, un examen oftalmologic care nu a relevat
prezenţa inelului Keyser Fleischer. S-a exclus extensia la
nivelul nucleilor bazali cerebrali datorită absenţei unei
simptomatologii neurologice.
S-a iniţiat tratament:
n igieno-dietetic:
 reducerea ingestiei alimentelor bogate în Cu (ficat,
ciocolată, mazăre, fasole, ciuperci, nuci);
 suplimentarea cu vitamina A;
n patogenic: eliminarea Cu acumulat în organism,
cu chelator de cupru (Cuprenil 100 mg/zi) şi scăderea
absorbţiei intestinale de cupru prin administrare orală
de Zinc forte 1 cp/zi;
n protecţie hepatică anticolestatică: Ursofalk 250 mg/
zi;
n Calciu gluconic 10 ml/zi, 10 zile/lună, 2 luni con-
secutiv.
Este important de menţionat că în cadrul bolii este foarte
importantă complianţa pacientului la tratament! În acest
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
pediatru
ro
sens putem observa evoluţia pacientului, necompliant,
care la următoarea internare (26 oct. - 3 nov. 2011) este
diagnosticat cu CIROZĂ HEPATICĂ, diagnostic imagistic,
ecografia abdominală descriind hepatomegalie pe seama
lobului hepatic drept, cu structură micronodulară. La
această internare, biologic hemoleucograma este în limite
normale, prezintă sindrom de hepatocitoliză 2 x VN pentru
TGP (64 U/L) şi 3 x VN pentru TGO 107 U/L, creşterea
fosfatazei alcaline FA = 900 U/l (VN 40-650 U/L), GGT
= 97 U/l (VN 7-55 U/l) şi alungirea APPT = 47,2 sec (VN
25-38 sec). Cupremia se află în limite normale = 90 ug/dl
(VN 60-170 ug/dl), în ciuda nerespectării tratamentului,
întrucât cuprul este depozitat în organele ţintă.
De remarcat în anamneză la această internare, mama de-
clară că unul dintre fraţi a fost diagnosticat cu boala Wilson.
Totodată, mama declară imposibilitatea achiziţionării de
D-Penicilinamină din cauza inexistenţei în farmacie.
Un moment crucial în evoluţia bolii la acest pacient a
fost achiziţionarea unei comorbidităţi. Astfel, în data de
23.09.2013, I.M. se prezintă la Spitalul de Boli Infecţioase
Iaşi pentru greţuri şi vărsături; astenie fizică importantă
şi icter sclerotegumentar intens.
Examenul clinic obiectiv relevă stare generală influ-
enţată, icter sclerotegumentar intens, abdomen suplu,
mobil cu mişcările respiratorii, nedureros spontan şi la
palpare, însă ficat la 3 cm sub rebord. La nivel uro-genital:
loje renale nedureroase în contextul prezenţei de urini
hipercrome.
Biologic se remarcă transaminaze x 100 VN (TGO =3410
U/L, TGP = 1970 U/L) la data internării, care au scăzut până
la x 10 VN la momentul externării (TGO = 386 U/L, TGP =
152 U/L). Aceste valori ale transaminazelor se asociau Ac Ig
M anti HVA prezenţi, în contextul Ag HBs, Ac totali HBV, Ac
anti HCV – absenţi. De asemenea, pacientul prezenta anemie
normocromă, normocitară (Hb = 10 g/dl), trombocitopenie
(trombocite = 81.000/mmc), sindrom inflamator prezent
(VSH = 60 mm/1h) şi sindrom de colestază (bilirubina totală
= 4.73 mg/dl). La externare pacientul prezintă leucopenie,
accentuarea anemiei (Hb = 6.5 g/dl) şi ameliorarea sindro-
mului inflamator (VSH = 20 mm/1h).
Ecografia abdominală descrie ficat cu dimensiuni nor-
male, structură neomogenă, micronodulară. Colecist cu
perete mult îngroşat, fără calculi. Splina 160 mm, structură
omogenă. Absenţa lichidului liber intraabdominal.
Diagnosticele pozitive stabilite au fost următoarele:
n Hepatită acută virală cu virus A - forma severă
n Anemie normocromă
n Trombocitopenie
n Boala Wilson.
Ulterior tratamentului hepatitei cu VHA, pacientul
se transferă în Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de
Urgenţă pentru Copii “Sf. Maria” Iaşi, pentru tratamentul
bolii de bază.
La internare, examenul clinic obiectiv relevă stare
generală influenţată, icter sclero-tegumentar intens,
abdomen suplu, mobil cu respiraţia, nedureros la palpare,
tranzit intestinal fiziologic, ficat la 3 cm sub rebord, loje
renale nedureroase, micţiuni fiziologice. Pacientul a dez-
voltat însă fenomene neurologice. La examenul clinic al
45
originalitate

4.000

3.500 3.410
TGO
3.000
TGP
2.500

2.000 1.970

1.500

1.000 940
491 450 386
500 245 294
134 152 Figura 1. Evoluţia transaminazelor
0 la internarea la Spitalul de Boli Infecţioase Iaşi
23 sept 8 oct

sistemului nervos se observă bradipsihie, flapping tremor Aşadar, diagnosticul pozitiv de boala Wilson se menţine, la
al extremităţilor, incoordonare motorie, imposibilitatea acesta adăugându-se anemia normocromă, normocitară.
comunicării verbale. La această internare mama pacientului declară, din nou,
Biologic se menţine anemie normocromă normocitară imposibilitatea procurării medicamentului din farmacie,
(RBC = 3.12x106/mmc, Hb = 9.6 g/dl), leucopenie (WBC externându-se cu recomandarea de a evita alimentele bogate
= 3630/mmc), trombocite în limite normale (158000/ în cupru şi de a menţine terapia iniţiată cu Cuprenil 100 mg/
mmc), sindrom inflamator prezent (VSH = 29 mm/1h, zi; Zinc forte 1 comprimat/zi; Ursofalk 250 mg/zi; Calciu
CRP = 9.15 mg/l). Bilanţul hepatic relevă sindrom de he- gluconic 10 ml/zi, 10 zile/lună, 2 luni consecutiv.
patocitoliză 10 x VN pentru TGO (437 U/L), 5 x VN TGP La internarea actuală (25 feb. 2014 - 1 mar. 2014), stare ge-
(167 U/L), colestază pe seama bilirubinei directe (BT = nerală relativ bună, conştienţă păstrată. G = 39 kg T = 144 cm.
12.75 mg/dl, BI = 0.44 mg/dl, BD =12.31 mg/dl, GGT = La nivelul tegumentelor se observă steluţe vasculare torace
154 U/L), creşterea timpului de protrombină (30.5 sec)
şi hiperglicemie (145 mg/dl).
Markerii virali au fost negativi pentru Ag HBs, Ac HCV,
Ac anti CMV tip Ig M şi Ig G. Anticorpii anti-toxoplasma
tip IgM și IgG, anticorpii anti LKM 1 şi anti-muşchi neted
au fost negativi. Bilanţul metabolismului cuprului relevă
o ceruloplasmină scăzută (12 mg/dl), cupremie şi cuprurie
normale (93 µg/dl, respectiv 27 µg/24h).

Figura 2. I.M., 15 ani, icter sclero-tegumentar Figura 3. I.M., 15 ani, aspect clinic

46 Anul X • Nr. 34 (2/2014)


superior, echimoză faţa internă a gleznei drepte - semne ale
suferinţei hepatice. Patologic se mai decelează sclere icterice,
hipotrofie musculară. Pacientul menţine suferinţa neurolo-
gică: bradipsihie, tremor al extremităţilor, bradilalie.
Biologic prezintă leucopenie (WBC = 3.400/mmc), trombo-
citopenie (43.000/mmc), sindrom inflamator prezent (VSH =
21 mm/1h, dar CRP, fibrinogen - în limite normale). Bilanţul
hepatic relevă sindrom de hepatocitoliză 2.5 x VN pentru
TGO (90 U/L), 1.2 x VN TGP (41 U/L), colestază pe seama
bilirubinei directe şi indirecte ( BT = 3.52 mg/dl, BI = 1.99
mg/dl, BD = 1.53 mg/dl, GGT = 54 U/L), creşterea timpului
de protrombină (34.5 sec) şi hiperglicemie (126 mg/dl).
Bilanţul metabolismului cuprului relevă cupremie scăzută
(35 µg/dl), semn al eficienţei terapiei. Atrage însă atenţia NH3
seric 81.23 µg/dl. Scorul Child efectuat încadrează ciroza
hepatică în clasa C Child.
S-a instituit tratament cu arginină, sub care pacientul a
evoluat favorabil, menţinând însă bradilalia şi bradipsihia.
Pacientul s-a externat cu următorul tratament:
n Cuprenil 250 mg 2cp/zi;
n Ursofalk 2 comprimate/zi;
n Zinc forte 2 comprimate/zi;
n Silimarină 2 comprimate/zi;
n Piracetam 400 mg 2 comprimate/zi;
n Milgamma M 2comprimate/zi;
n Magne B6 1 fiolă/zi.
pediatru
ro
Evoluţia pacientului se află sub semnul întrebării întrucât
a dezvoltat până în prezent majoritatea formelor de expri-
mare ale bolii Wilson, iar accesul la tratament continuu
pare a fi limitat.
Cazul înglobează însă multiple particularităţi întrucât
cuprinde majoritatea formelor de exprimare ale bolii Wilson,
de la istoricul familial la manifestările clinice, la cele biologice,
culminând cu o complicaţie deosebită prin suprapunerea
infecţiei cu VHA despre care putem presupune că a condus
la decompensare accelerată şi encefalopatie cu nuclei bazali
intacţi. Impresionantă este însă degradarea bruscă a stării
pacientui odată ce a dezvoltat HVA forma severă. Totodată
se observă complianţa scăzută la tratament, cât și evoluţia
lent favorabilă sub tratament. n
Bibliografie
1. Weiss KH, Thurik F, Gotthardt DN, Schäfer M, Teufel U, Wiegand F, et al.
Efficacy and safety of oral chelators in treatment of patients with Wilson
disease. Clin Gastroenterol Hepatol. Aug 2013;11(8):1028-1035.e2.
2. Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis
and long-term outcome of Wilson's disease: a cohort study. Gut. Jan
2007;56(1):115-20.
3. Lapeyre, D; Gottrand, F; Debray, D; Bridoux, L; Lachaux, A; Morali, A.;
Lamireau, T. Traitement de la maladie de Wilson par le zinc. Archives de
pediatrie, Volume 17, issue 6 (June, 2010), p. 40.
4. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:
Wilson's disease. J Hepatol. 2012 Mar;56(3):671-85.
in memoriam
Profesor Eugen Ciofu
Se împlineşte un an
de când pediatria ro-
mână a mai pierdut o
personalitate. Una de
prim rang! Profesorul
Eugen Ciofu ne-a pără-
sit în cea de a doua zi a
verii 2013. Dacă soarta
l-ar mai fi păsuit câteva
luni, ar fi împlinit (pe 13
noiembrie) 75 de ani!
Ultimii săi ani de via-
ţă au fost o luptă crân-
cenă cu o boală care nu
iartă, boală pe care - la
un moment dat - părea a o fi înfrânt. Aceşti ani din urmă
(cumplit de grei!) i-a trăit cu demnitate şi decenţă, nedez-
minţindu-şi astfel întreaga existenţă.
Absolvent al Facultăţii de Pediatrie din (pe atunci) Insti-
tutul Medico-Farmaceutic Bucureşti, în 1962, profesorul
Ciofu a început o activitate profesională prestigioasă, semn
sub care s-a desfăşurat până în ultimele sale zile:
n extern şi intern prin concurs,
n lucrează apoi ca medic de medicină generală - profil
pediatric mai mult de trei ani la Feteşti, în fosta regiune
Bucureşti.
Îmbrăţişând cariera didactică, devine preparator (prin
concurs) la Catedra de puericultură „Casa copilului nr. 1”
a IMF-Bucureşti, unde va funcţiona timp de patru ani şi
jumătate, însuşindu-şi temeinic noţiunile de puericultură
- bază indispensabilă a practicii pediatrice.
Din 1 septembrie 1970 devine asistent universitar, prin
concurs, la Clinica I de pediatrie „Emilia Irza” (actualmente
I.O.M.C. „Alfred D. Rusescu”).
În 1979 promovează concursul prin care devine şef de
lucrări la aceeaşi clinică, iar în 1990 pe cel prin care ocupă
postul de conferenţiar.
În 1992, tot prin concurs, devine profesor universitar la
Clinica de pediatrie a Spitalului „Grigore Alexandrescu”,
unde va funcţiona până în anul pensionării (şi apoi ca
profesor consultant).
Paralel, parcurge şi etapele uzuale ale carierei medi-
cale:
n 1969 medic specialist pediatru,
n 1978 medic primar pediatru, ambele în urma concur-
surilor organizate sub egida Ministerului Sănătăţii.
În toţi aceşti ani şi-a consolidat prestigiul de cadru
didactic de mare valoare, apreciat, îndrăgit şi respectat
unanim de către colaboratori şi studenţi.
Doctor în medicină din anul 1976, conducător ştiinţific
de doctorat, este ales membru titular al Academiei de
Ştiinţe Medicale din 1996.
Prestigiul profesional şi ştiinţific şi l-a edificat şi prin cele
aproape 300 de lucrări ştiinţifice publicate sau comunicate
48
în ţară şi străinătate, dintre care amintim doar „Tratatul de
pediatrie” ediţia I, apărut la Editura Medicală, Bucureşti,
în 2001 (sub redacţia sa şi a dr. Carmen Ciofu) şi „Esenţi-
alul în pediatrie” (prima ediţie 1997, cea de a doua: 2002)
apărut la Editura Medicală Amaltea, Bucureşti, cărţi care
au reprezentat timp de un deceniu bibliografia obligatorie
pentru examenul de rezidenţiat.
La prestigiul profesional cucerit au contribuit şi su-
praspecializările în cardiologie şi pneumologie pedia-
trică, ca şi competenţa dobândită în ecocardiografie
care l-au făcut unul dintre cei mai mari specialişti în
acest domeniu.
Acest prestigiu profesional-ştiinţific, dublat de incon-
testabile calităţi de organizator, a condus la alegerea sa
în funcţii de mare răspundere, ca:
n prorector al UMF ”Carol Davila” (1992-1996),
n decan al facultăţii de medicină a aceleiaşi universităţi
(1996-2004),
n secretar general al Academiei de Ştiinţe Medicale
(2006-2010),
n preşedinte al Comisiei de pediatrie a Colegiului Me-
dicilor din România ş.a.
În toate aceste funcţii prof. dr. Ciofu a rămas acelaşi
organizator de excepţie, echilibrat, drept şi cu un înalt
simţ al responsabilităţii.
Pe lângă acestea, a deţinut numeroase alte funcţii şi
titluri, între care:
n Doctor Honoris Cauza al Universităţii „Lucian Blaga”
din Sibiu (2002),
n organizator şi conducător de congrese, simpozioane
şi cursuri de cardiologie şi ecocardiografie pediatrică,
n membru al multor consilii editoriale (chiar preşedinte
al Consiliului editorial al revistei JAMA - ediţia în limba
română).
Activitatea sa de excepţie a fost unanim recunoscută
şi răsplătită, de exemplu, cu Ordinul Naţional „Serviciul
credincios” în grad de cavaler (2002).
Acestea şi multe alte laturi ale unei activităţii profe-
sionale desfăşurate de-a lungul a aproape jumătate de
secol fac ca - prin dispariţia sa - prof. Ciofu să lase un gol
incontestabil în lumea personalităţilor pediatrice.
La toate cele menţionate se adaugă şi calităţile sale
umane: coleg admirabil, vesel, spiritual, cu un remarca-
bil simţ al umorului, camarad de nădejde, om cultivat,
soţ şi tată ireproşabil, dotat şi cu alte talente (desen,
sport ş.a.).
Din respect pentru această minunată ramură a medi-
cinei, care este pediatria, suntem datori să nu-l uităm şi
să-i omagiem memoria celui care a fost prof. dr. Eugeniu-
Pascal Ciofu! Cinstind trecutul, ne cinstim prezentul şi
viitorul!
Prof. dr. Adrian Georgescu
martie 2014
Anul X • Nr. 34 (2/2014)
 TALON DE ABONAMENT Doresc să mă abonez:
OFERTĂ SPECIALĂ!
VERSA PULS MEDIA, S.R.L. oferă abonamentul pentru
n Abonament pentru 1 an 4 numere ale „Pediatru.ro”*
90 RON (cu toate taxele incluse)
Pediatru
ro
n Abonament pentru 2 ani 8 de numere ale „Pediatru.ro”*
LIBRĂRIA MEDICALĂ.RO şi ORICE REVISTĂ 160 RON (cu toate taxele incluse)
TIPĂRITĂ la numai 135 RON pe an!

n Abonament pentru 1 an Versiune electronică

n Acces la toate publicaţiile medicale pe site-ul n Abonament pentru 1 an După completare,
Acces la toate publicaţiile medicale vă rugăm să trimiteţi talonul
www.librariamedicala.ro pe site-ul www.librariamedicala.ro însoţit de dovada efectuării plăţii
n Pentru 1 abonament pentru 1 an la orice revistă PREŢ PROMOŢIONAL! la adresa:
90 RON (cu toate taxele incluse) VERSA PULS MEDIA, S.R.L.,
tipărită a VERSA PULS MEDIA, S.R.L., Green Gate,
vă rugăm să bifaţi numele respectivei reviste: n Abonament pentru 2 ani Bd. Tudor Vladimirescu nr. 22,
Acces la toate publicaţiile medicale etaj 11, Sector 5,
n Medic.ro n Psihiatru.ro pe site-ul www.librariamedicala.ro cod poștal 050883, București,
n Farmacist.ro n ORL.ro PREŢ PROMOŢIONAL! CP 197, OP 69,
n Pediatru.ro n Gineco.ro 160 RON (cu toate taxele incluse) prin fax (031) 425.40.41
n Infecţio.ro n Practica veterinară.ro sau scanate prin e-mail la
abonamente@ pulsmedia.ro.
n Oncolog-Hematolog.ro n Durerea n Studenţii și pensionarii beneficiază de 50% reducere Mulţumim!

Revistă creditată cu 5 credite EMC anual pentru abonamentele plătite

Vă rugăm să completaţi întreg talonul cu MAJUSCULE; toate câmpurile sunt obligatorii!
Nume: Denumire instituţie: .......................................................
................................................................................... Domeniu de activitate: n Privat n Public
Prenume: Secţie: ........................................................................
................................................................................... Funcţie: ......................................................................
Nume înainte de căsătorie: ............................................. Specialitate: .................................................................
Dna n Dl n Dra n Adresă instituţie: ...........................................................
CNP: n n n n n n n n n n n n n ..................................................................................
Municipiu: ....................................................Sect.: .......
Adresă domiciliu: ............................................................. Judeţ:...................................... Oraş:............................
.................................................................................. Comună: ................................. Cod poştal: ...................
Municipiu: ....................................................Sect.: ....... Telefon: ............................. Mobil: .................................
Judeţ:...................................... Oraş:............................ E-mail: ........................................................................
Comună: ................................. Cod poştal: ................... Web: ..........................................................................
Telefon: ....................................................................... CUI instituţie: n n n n n n n n
Plătitor de TVA: n da n nu
Titlu universitar
................................................................................... Factură - vă rugăm să completaţi cu coordonatele necesare emiterii facturii:
Denumire persoană: ......................................................
Specialitate
................................................................................... Denumire instituţie: ........................................................
Adresa pentru primirea revistelor VERSA PULS MEDIA, S.R.L.:
n student n rezident n medic specialist n medic primar n Domiciliu
Competenţă n Instituţie
................................................................................... / /
Data: n n n n n n Semnătură:…..………..….….....…
* abonamentul se reînnoieşte automat în cazul în care nu solicitaţi încetarea acestuia până la data expirării
Plata abonamentului se va efectua prin mandat poștal
Doresc să primesc o copie a facturii abonamentului: Adeverinţa sau prin ordin de plată pe coordonatele:
n Da, la adresa de e-mail: pentru abonarea
Reclamă P34(2)0105 

............................................................. VERSA PULS MEDIA, S.R.L., Green Gate,

n Da, la fax: la revista „Pediatru.ro” se eliberează Bd. Tudor Vladimirescu nr. 22, etaj 11, Sector 5,
............................................................. în maximum 5 zile lucrătoare cod poștal 050883, București, CP 197, OP 69,
CUI 16136719, J40/2001/2004, cod fiscal RO 16136719
n Nu de la exprimarea solicitării dvs. Cont IBAN RO30RNCB0617140595120001, deschis la BCR.

Completând acest talon, declar că sunt de acord ca datele mele personale să intre în baza de date a companiei VERSA PULS MEDIA, S.R.L. pentru o perioadă
nedeterminată. Aceasta își rezervă dreptul de a prelucra, publica și utiliza în scopuri statistice și de marketing direct informaţiile mai sus menţionate, fără alte
obligaţii și plăţi ulterioare faţă de persoana mea. Pe baza unei cereri scrise, datate și semnate, expediate pe adresa VERSA PULS MEDIA, S.R.L. - Green Gate,
Bd. Tudor Vladimirescu nr. 22, etaj 11, Sector 5, cod poștal 050883, București, CP 197, OP 69,, îmi pot exercita, în mod gratuit, următoarele drepturi: să obţin,
o dată pe an, confirmarea faptului că datele mele sunt sau nu prelucrate; să intervin asupra datelor furnizate; să mă opun prelucrării datelor pentru motive
întemeiate și legitime legate de situaţia mea particulară. Prezenta acţiune este notificată și înregistrată la ANSPDCP sub nr. 1766.
 i
d tel a

n
ar o m

so
w H 24

hn
Ho 23-

Jo

FORUMUL
Ginecologia.ro
„Actualități în practica
ginecologică“
Pentru informații suplimentare vă rugăm să accesați http://www.forumginecologia.ro

Forum Ginecologia.ro este organizat cu susținerea:

Reclamă P34(2)0105 