1. ANEMIE MEGALOBLASTICĂ
2. ANEMIE NON-MEGALOBLASTICĂ
ANEMIE MEGALOBLASTICĂ
eritroblaști la niv. măduvei osoase – având maturație nucleară întârziată (secundar sintezei defectuoase a ADN-ULUI) megaloblaști
MEGALOBLAȘTI mari & nuclei imaturi mari – cromatina nucleară este mai fin dispersată decât în mod normal & are aspect granular
metamielocite uriașe FRECVENTE – au dim. aproape normale comparativ cu cel. normale & au adesea nucleii răsuciți
modif. megaloblastice apar în
deficit de vit. B12 / metabolism anormal al vit. B12
deficit de ac. folic / metabolism anormal al folatului
alte defecte ale sintezei ADN – deficite enzimatice congenitale ale
enzimelor implicate în sinteza ADN / cele rez. în urma ter. cu medicamente
care interferează cu sinteza ADN
mieodisplazie – dat. diseritropoiezei
INVESTIGAȚII PARACLINICE
VEM de cele mai multe ori > 96 fl – cu excepția cazului în care este o cauză de
microcitoză coexistentă (caz în care poate exista dismorfism eritrocitar cu
VEM normal / mediu)
FROTIU SÂNGE PERIFERIC macro-ovalocite cu hipersegmentarea
n
nucleului neutrofilelor (6 / mai mulți lobi)
dacă este severă LEUCOPENIE + TROMBOCITOPENIE
LDH ↑ (uneori extrem de mare) reflectă eritropoieza ineficientă
O
BAZE BIOCHIMICE
mecanism biochimic principal – în deficiența de B12 & cea de folat blocarea sintezei ADN-ului – dat. incapacității de a metila deoxiuridin monofosfat la deoxitimidin
zi
monofosfat (subst. util pt sinteza ADN)
gruparea de metil furnizată de coenzima folatului – metilen tetrahidrofolat (deficiența de folat aduce aportul acestei coenzime & deficiența de B12 ↓ furnizarea acesteia prin
încetinirea demetilării metiltetrahidrofolatului (metil THF) + împierdică cel. să primească tetrahidrofolat pt sinteza de metilen tetrahidrofolat poliglutamat)
alte forme congenitale & dobândite de anemie megaloblastică se dat. interferenței cu sinteza purinei / pirimidinei – provocând inhibarea sintezei ADN
Re
VIT. B12 (COBALAMINĂ)
sintetizată de anumite microorganisme – oamenii depind de sursele animale
se găsește în carne + pește + ouă + lapte (NU în plante)
NU este de obicei distrusă prin gătirea alimentelor
dieta zilnică obișnuită 5-30 μg – din care se absorb 2-3 μg
adultul stochează în medie 2-3 μg – în principal în ficat & poate dura ≥ 2 ani pănă la apariția deficitului de B12 în cazul absorbției deficitare (pierderile zilnice sunt mici – 1-2 μg)
alcătuire grup mic de compuși – cobalaminele (alcătuite dintr-o grupare de conține un atom central de cobalt – inel de corrin) + set de nucleotide legat perpendicular de acesta
a fost cristalizată pt prima dată sub formă de ciancobalamină – dar principalele cobalamine naturale au grupări deoxiadenosil-metil & hidroxocobalamin atașate de atomul de cobalt
deoxiadenosilcobalamină coenzimă pt transformarea metilmanolic CoA în succinil CoA
det. acidului metilmalonic util. ca test pt deficiența de vit. B12 – dar NU mai este ef. de rutină
ABSORBȚIE & TRANSPORT
vit. B12 eliberată din complexele proteice din alimente de către enzimele gastrice & apoi se leagă de prot. de legătură a vit. B12 (liant R) – care este înrudită cu transcobalamina I
plasmatică (TCI) & este derivată din salivă (vit. B12 este eliberată de liantul R sub acțiunea enzimelor pancreatice & este apoi legată de factorul intrinsec)
factorul intrinsec glicoproteină cu greutate molec. de 45 kDa & este secretat de cel. parietale gastrice împreună cu ionii de 𝐻 + - leagă vit. B12 & o transportă la un rec. specific de
pe supraf. mucoasei ileonului (cubilină)
vit. B12 intră în cel. ileale & factorul intrinsec rămâne în lumen – este excretat vit. B12 este transportată apoi de la enterocite la măduva osoasă & alte țes prin intermediul
glicoproteinei transcobalamină II (TCII)
vit. B12 legată de TCII holotranscobalamină / B12 activă – este forma de B12 preluată de cel.
deși TCII este prot. transportoare esențială pt vit. B12 cantitatea de B12 de la nivelul TCII este ↓
la nivel plasmatic vit. B12 este legată în principal de TCI (70-90%)
≈ 1% din doza orală de B12 absorbită în mod pasiv fără a fi nevoie de factor intrinsec
DEFICIT DE VIT. B12
există o serie de cauze ale deficitului – respectiv ale metabolismului anormal al vit. B12
APORT DIETETIC REDUS – dietă vegetariană
ABSORBȚIE DEFICITARĂ
o stomac – anemie pernicioasă / gastrectomie / deficit congenital de factor intrinsec
n
o intestin subțire – patologie ileală / rezecție / suprapopulație bacteriană / botriocefaloză / sprue tropical
UTILIZARE ANORMALĂ – deficit congenital de transcobalamină II / protoxid de N
O
cea mai frecventă cauză de deficit de vit. B12 la adulți anemie pernicioasă
ANEMIE PERNICIOASĂ / AP
afecțiune autoimună prez. gastritei atrofice – cu pierderea cel. parietale din mucoasa gastrică & în consecință – eșecul prod. de factor intrinsec + malabsorbție vit. B12
zi
PATOGENEZĂ
FRECVENȚĂ ↑ VÂRSTNICI
prez. la toate rasele MAI FRECVENTĂ LA FEMEI
Re
există o asoc. cu alte boli autoimune – în special boala tiroidiană + b. Addison + vitiligo
≈ 50% dintre pac. cu AP au anticorpi antitiroidieni
există o incidență mai mare a carcinomului gastric (1-3%) la pac. cu AP – decât în pop. generală
anticorpii împotriva cel. parietale prez. în ser la 90% dintre pac. cu AP & la 10% din indivizii normali
anticorpii anti-factor intrinsec se găsesc la 50% dintre pac. cu AP & sunt SPECIFICI PT DGN
MORFOPATOLOGIE
gastrită autoimună afectează fundul stomacului – prin infiltrare
plasmocitară & limfoidă
cel. parietale & cele principale înlocuite de cel. care secretă mucină
apare aclorhidria + absența secreției factorului intrinsec
modif. histologice îmbunătățite prin ter. cu CORTICOSTEROIZI – susținând
provenința autoimună a bolii
TABLOU CLINIC
debut insidios – simptome de anemie se agravează progresiv
uneori pac. au culoare galben-lămâie dat. combinației de paloare + icter ușor – cauzate
de descompunerea excesivă a HB
pot apărea limbă roșie & dureroasă (glosită) + stomatită angulară
dacă modif. neurologice rămân netratate mult timp pot fi ireversibile – ac. anomalii
apar doar la niveluri ft ↓ ale vit. B12 (< 50 pmol/l / < 60 ng/l) & sunt obs. la pac. care NU prezintă semne MODIFICĂRI NEUROLOGICE TIPICE SAD PTH
clinice de anemie
S – slăbiciune progresivă
modif. neurologice tipice polineuropatie (implică progresiv nn. periferici & cordoanele
posterioare & (eventual) cele lat. ale măduvei spinării) – degenerare combinată subacută A – ataxie + atrofie optică
o parestezii simetrice la niv. degetelor de la mâini & picioare + pierderea precoce D – demență + delir
a sensibilității vibratorii & proprioceptive + slăbiciune progresivă + ataxie P – parestezii simetrice + pierdere precoce sensibilitate
o paraplegie vibratorie & proprioceptivă + paraplegie
o în contextul deficitului de vit. B12 – demență + tulburări psihice + halucinații + delir + atrofie T – tulburări psihice
optică
H - halucinații
n
INVESTIGAȚII
hemoleucogramă
O
măduvă osoasă aspect tipic etropoiezei megaloblastice – deși în mod curent medulograma NU este ef. în cazuri de anemie macrocitară & deficit al vit. B12
bilirubină serică + LDH ↑ ca urmare a eritropoiezei ineficiente (în mod normal – o fracțiune mică din bilirubina serică rez. din descompunerea prematură a eritrocitelor nou
formate în măduva osoasă & în multe dintre an. megaloblastice – bilirubina serică poate fi ↑ dat. distrugerii intense a hematiilor în curs de maturație)
zi
valoare serică vit. B12 ↓↓ (< 160 ng/l – limita inf. a normalului) vit. B12 serică poate fi analizată fol. diluția de radioizotopi / analize imunologice & numeroși factori pot af.
nivelul vit. B12 (sarcină + contraceptive orale – o ↓)
holotranscobalamină fracție activă a cobalaminei – marker mai relevant pt deficitul de vit. B12
Re
acit metilmalonic seric (MMA) + homocisteină (HC) ↑ testarea este recom. doar în cazuri complexe
teste de absorbție (NU mai sunt ef. în MB)
investigații GI în AP există aclorhidrie – gastroscopia / pasajul baritat se ef. numai dacă sunt prez. simptome gastrice
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
deficiență de folat – destul de clar de diferențiat din nivelurile sanguine ale vit. B12 & folat
AP trebuie să se distingă de alte cauze ale def. de vit. B12 – prin testarea anticorpilor anti-factor intrinsec (pac. cu abs. anticorpilor anti-factori intrinsec fără alte cauze de deficit de
vit. B12 pot avea AP)
ACID FOLIC
apare sub formă de POLIGLUTAMAT
folații prez. în alimente sub formă de poliglutamați în forme reduse de dihidrofolat / tetrahidrofolat (THF)
poliglutamații degradați în monoglutamați – la niv. tractului GI superior & în timpul proc. de absorbție sunt transf. în monoglutamat metil THF – care este forma principală din ser
metilarea homocisteinei la metionină nec. metilcobalamină + metil THF – ca și coenzime (ac. este prima etapă în transf. metil THF care pătrunde din plasmă în folat poliglutamat)
poliglutamații intracel. forme active ale folatului & acț. ca și coenzime în transferul molec. unice de carbon în metabolismul aminoacizilor + sinteza ADN
APORT DIN DIETĂ folatul se găsește în legume verzi + organe (ficat + rinichi) & prin gătirea alimentelor se pierde 60-90% din folat (minim zilnic necesar - ≈ 100 μg)
DEFICIT DE FOLAȚI
rezerve de folați ale organismului 10 mg – în urma unei diete necorespunzătoare deficitul de folat se dezvoltă pe parcursul a ≈ 4 luni (dar se poate dezvolta rapid la pac. care au
aport ↓ + consum excesiv de folat)
în mom. concepției & în primele 12 săpt. de sarcină suplimentele de ac. folic ↓ incidența def. tubului neural
există controverse cu privire la rolul suplimentării folaților – cu scopul reducerii bolilor CV & cerebrovasculare prin ↓ nivelului de homocisteină
CAUZE
cauza principală aportul ↓ care poate fi factorul exclusiv / în combinație cu util. excesivă a folaților din organism/malabsorbția acestora
NUTRIȚIE (CAUZĂ MAJORĂ) UTILIZARE EXCESIVĂ
o dietă deficitară o fiziologic
n
vârstnici sarcină
condiții sociale precare lactație
înfometare
O
prematuritate
consum de alcool o patologic
o anorexie patologie hematologică – cu ↑ excesivă a prod. de eritrocite
patologie GI (gastrectomie parțială / b. Crohn) patologie malignă – cu ↑ turn over-ului cel.
zi
cancer boală inflamatorie
o medicamente antifolat boală metabolică
anticonvulsivante (fenitoină / primidonă) hemodializă / dializă peritoneală
Re
metotrexat o malabsorbție – în boala intestinului subțire (efectul este minor – comparativ
pirimetamină cu cel al anorexiei)
trimetoprim
TABLOU CLINIC
ASIMPTOMATICI / pot prez. simptome de anemie sau ale bolii cauzatoare
glosită
NU apare neuropatia
INVESTIGAȚII la fel ca cele ale unei anemii megaloblastice (vezi mai sus !!!)
INVESTIGAȚII BIOUMORALE
folatul seric reflectă statusul & aportul recent de folați – de obicei se măs. prin metode imunologice & un nivel < 3 μg/l indică deficiență de folați
cantitatea de folat din cel. roșii oferă cuantificare a folatului tisular de-a lungul vieții cel. roșii – un nivel < 150 μg/l este reprezentativ pt deficitul de folați
măsurarea folatului seric suficientă pt a dgn deficitul
ALTE INVESTIGAȚII ar trebui suspectată o patologie GI (dacă cauza deficitului NU reiese din tabloul clinic / istoricul alimentar) – investigații adecvate precum biopsia int. subțire
n
o se poate obs. reticulocitoză la ≈ 2-3 de la începerea trat.
o polineuropatia se poate ameliora în 6-12 luni
o afectarea de lungă durată a măduvei spinării IREVERSIBILĂ
O
o poate apărea hiperK dacă este severă – trat. se face cu suplimente de K
o deficit de Fe se dezv. adesea în primele câteva săpt. de terapie
o poate apărea hiperuricemie dar apariția gutei este neobișnuită
zi
la pac. care au suferit gastrectomie totală / rezecție ileală valorile B12 trebuie monitorizare regulat – dacă nivelul este ↓ trebuie să se adm. profilactic vit. B12
vegetarienii pot nec. suplimentare orală cu vit. B12
se pot utiliza scheme de trat. oral cu vit. B12 – dar este nec. o bună complianță la trat.
Re
TRATAMENT – DEFICIT DE FOLAȚI
adm. zilnică a 5mg de ACID FOLIC – răspunsul hematologic este același ca după trat. deficitului de B12
pt a umple depozitele de folați din organism suplimentarea acestuia se va face pt 4 luni
orice boală cauzatoare de deficit de folați – precum boala celiacă trebuie tratată
adm. profilactică ac. folic (400 μg zilnic) recom. tuturor femeilor care planifică / sunt la înceout de sarcină – pt a ↓ defectele tubului neural (femeile care au avut un copil cu
defect de tub neural ar trebui să ia 5mg ac. folic zilnic – înainte & în timpul unei sarcini ulterioare)
ac. folic profilactic – 5 mg zilnic / săpt. adm. pac. cu patologii hematologice cronice & pac. aflați în program de dializă renală
* anemia megaloblastică poate apărea și la pers. care consumă alcool în exces - dat. efectului toxic al alcoolului asupra eritropoiezei ± alim. deficitare în folați !!!
n
O
zi
Re