Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Introducere
Adenoamele hipofizare sunt în mare parte tumori benigne care apar din glanda pituitară
anterioară. Acestea sunt a treia cea mai frecventă neoplasmă intracraniană după glioame și
meningioame, reprezentând aproximativ 15% din toate tumorile intracraniene și au fost
identificate cu o prevalență a populației de ~ 80 / 100.000 [ 1 - 3 ]. Majoritatea acestor tumori
sunt monoclonale și corespund unui tip specific de celule hipofizare. Cu toate acestea, până la o
treime din adenoamele hipofizare exprimă mai mult de un hormon hipofizar și, prin urmare, sunt
denumite plurihormonale [ 4].]. Adenoamele plurihormonale sunt împărțite în continuare în
adenoame monomorfe constând dintr-un singur tip de celulă care este capabil să producă doi sau
mai mulți hormoni și adenoame plurimorfe compuse din două sau mai multe tipuri de celule,
fiecare producând hormon diferit [ 4 ]. Rareori, se întâlnesc adenoame hipofizare duble sau
multiple sincrone. Adenoamele hipofizare duble și multiple în funcție de aspectul lor morfologic
sunt împărțite în tumori clar distincte, recunoscute ca atare prin imagistica neuroradiologică și /
sau tumori intraoperatorii și adiacente, care sunt rezecate ca o singură tumoră și confirmate ca
adenoame hipofizare multiple în examenul histopatologic [ 5].]. Apariția adenomului hipofizar
multiplu crește riscul eșecului chirurgical în tratarea sindroamelor glandei pituitare anterioare,
deoarece leziunea hormonal activă poate fi lăsată în urmă în timpul explorării chirurgicale
[ 6 , 7 ]. Rar, adenoamele hipofizare multiple apar nu sincron, ci ca o recurență a adenomului
hipofizar rezecat anterior cu profil imunohistochimic distinct [ 8 ]. Scopul acestui studiu este de
a raporta o serie de cazuri de adenoame hipofizare duble într-un centru chirurgical pituitar terțiar
cu volum mare, cu referințe speciale la provocările diagnostice, capcanele tratamentului și
rezultatele endocrinologice.
Materiale și metode
A fost efectuată o analiză retrospectivă a pacienților operați pentru adenom hipofizar în perioada
2003-2018 la Departamentul de Neurochirurgie al Institutului Militar de Medicină din
Varșovia. Au fost analizate înregistrările medicale și imagistice complete ale pacienților. Toți
pacienții au fost supuși unei evaluări hormonale și oftalmologice pre- și postoperatorii complete
și imagistică prin rezonanță magnetică. Protocolul de imagistică MR a inclus o scanare 1,5 T
ponderată T2 în secțiuni coronale și un contrast ponderat T1 îmbunătățit și neîmbunătățit 1,5 T
scanare în secțiuni coronale, sagittale și axiale. În cadrul bolii Cushing, s-au efectuat imagini
RMN 3 T SE și SPGR cu îmbunătățire a contrastului ori de câte ori prima, imagistica IRM 1,5
nu a fost concludentă.
Evaluarea endocrină preoperatorie a constat în niveluri serice de PRL, TSH și hormoni tiroidieni
liberi (axă tiroidiană), IGF-1 și GH (axă hormonului de creștere), LH, FSH și estradiol sau
testosteron (axă gonadotropină) și cortizol aleatoriu și ACTH (axă suprarenală) ) măsurători. În
plus, au fost efectuate următoarele teste dinamice: ritmul cortizol circadian, 1 mg ODST (test
peste noapte de supresie a dexametazonei, 1 mg la miezul nopții), 24-UFC, HDDST (doză mare
de supresie a dexametazonei; h), BIPSS (eșantionare bilaterală a sinusului inferior petrosal, 100
µg CRH) pentru boala Cushing, GH în testul oral de toleranță la glucoză (pentru acromegalie) și
testul de stimulare TRH (pentru hipertiroidismul secundar).
Evaluarea oftalmologică, inclusiv testul de acuitate vizuală și testul automat al câmpului vizual, a
fost efectuată pre- și postoperator.
Caracteristicile imagistice
Tumorile hipofizare au fost clasificate ca microadenoame (diametru ≤ 10 mm) sau
macroadenoame (cel puțin un diametru> 10 mm). Pe baza imaginilor MR preoperatorii, invazia
sinusului cavernos a fost gradată în funcție de scara Knosp [ 9 ]. Tumorile cu Knosp clasele 0 și
1 au fost puțin probabil să înfășoare sinusul cavernos și să aibă un prognostic favorabil. În
schimb, gradul Knosp mai mare (2-4) indică de obicei afectarea sinusului cavernos și un risc de
recidivă după operație.
Toți pacienții au fost supuși rezecției microscopice transfenoidale a adenoamelor hipofizare
efectuată de un neurochirurg.
Evaluarea patologică
Țesutul îndepărtat a fost fixat în 10% formalină, încorporat în parafină și colorat în mod obișnuit
cu hematoxilină și eozină (H&E). Colorarea imunohistochimică (IHC) a fost efectuată pe
eșantion încorporat în parafină conform Sistemului de vizualizare EnVision Flex (Dako, K8000)
marcat cu 3,3'-diaminobenzidină (DAB) ca cromogen folosind anticorpi împotriva hormonilor
hipofizari anteriori sau a subunităților: PRL (diluție 1: 200, Neo Markers), GH (diluare 1: 500,
Neo Markers); ACTH (diluare 1: 500, ThermoFisher), β-TSH (diluție 1: 200, ThermoFisher), β-
FSH (diluare 1: 500, ThermoFisher), β-LH (diluție 1: 200, ThermoFisher); subunitatea α a
glicoproteinei (diluare 1: 1000, Bio-Rad); receptori de somatostatină: sstr2A și sstr5 (diluare 1:
1500, BioTrend); p53 și Ki-67 (clonă MIB1, RTU, Dako). S-a stabilit indicele de marcare MIB-1
(<3% sau ≥ 3% din nucleii pozitivi).
Pentru microscopia electronică, bucăți mici de țesut au fost fixate în 2,5% glutaraldehidă,
postfixate în 1% tetroxid de osmiu, deshidratate și încorporate în Epon. Secțiunile ultra-subțiri au
fost contracolorate cu acetat de uranil și citrat de plumb și examinate cu un microscop electronic
Philips CM120 BioTWIN.
tabelul 1
Tipuri de adenoame hipofizare duble
Simbo Descriere
l
A Se separă în mod clar tumorile identificate în RMN preoperator și intraoperator cu diagnostic
histopatologic distinct
B Separați în mod clar tumorile identificate în RMN preoperator și intraoperator cu diagnostic
histopatologic similar
C Tumori separate în mod clar în examinarea histopatologică, dar fără mase distincte distincte
în RMN preoperator sau intraoperator (contigu)
D Două tumori cu caracteristici histopatologice diferite la același pacient, dar care apar într-un
interval de timp
masa 2
Privire de ansamblu asupra pacienților operați cu un diagnostic stabilit de adenoame hipofizare
duble
Principala constatare clinică a fost acromegalia (12/22) urmată de boala Cushing (3/22). A
existat un caz de hipertiroidism secundar și un caz de hiperprolactinemie cu amenoree
secundară. Trei pacienți au avut adenom hipofizar clinic nefuncțional (NFPA) care a fost
diagnosticat din cauza hemianopsiei bitemporale. Un pacient (caz 12) la vârsta de 28 de ani a
fost operat pentru un adenom prezentat cu acromegalie. La vârsta de 31 de ani, în studiul său de
control MR, a fost suspectat un diagnostic de creștere a adenomului, însă nu îndeplinea criteriile
endocrinologice de acromegalie recurentă. Specimenul excizat a fost imunopozitiv FSH, LH și
subunitatea a.
Diagnosticul de adenoame hipofizare duble sincrone a fost suspectat în RMN preoperator la 11
pacienți și intraoperator două tumori separate au fost identificate în toate (Fig. 1,(...), 22 și (...)și
3).3). În cazul 19, nu au fost vizibile tumori în RMN preoperator, cu toate acestea, explorarea
chirurgicală a relevat două tumori cu caracteristici histopatologice distincte. Concluziile RMN
preoperatorii și constatările intraoperatorii sunt rezumate în tabel(...)Tabelul 33.
Deschideți într-o fereastră separată
Fig. 1
Cazul nr. 1, imagistica MR ponderată T1 (rândul superior) și T2 coronal (rândul inferior) au identificat
două macroadenoame hipofizare distincte, cu intensitate diferită a semnalului. Săgețile stânga și dreapta
indică, respectiv, tumori somatotrofe și gonadotrofe. Ambele tumori au fost separate de glanda pituitară
aplatizată (vizibile pe imagistica MR ponderată T1 ca o bandă hiperintensivă între cele două tumori și
confirmate în timpul operației transfenoidale)
Fig. 2
Cazul nr. 2: un RMN coronal T1 ponderat după Gd-DTPA demonstrează două adenoame hipofizare clar
separate cu glanda pituitară normală aplatizată (săgeată), b și c RMN coronal și axial T2 prezintă
macroadenom gonadotrof cu degenerare chistică (pe partea stângă) și adenom somatotrof solid (pe
drumul cel bun)
Fig. 3
Cazul nr. 9: un RMN coronal ponderat T1 după Gd-DTPA a dezvăluit două adenoame hipofizare
distincte, b săgeata stânga indică macroadenom hipaditar gonadotrof intraselar și săgeata dreaptă prezintă
macroadenom somatotrof chistic cu extensie supraselară
Tabelul 3
RMN preoperator și constatări intraoperatorii
Cazul Constatări RMN
nr. Tumori separate Dimensiuni (mm) Scara Knosp Tumori care se disting
vizibile Stânga Dreapta Stânga Dreapta intraoperator
1 da 18 × 20 × 13 × 20 × 2 2 da
20 29
2 da 5×6×6 9 × 10 × 18 1 3 da
3 da 7×7×7 5 × 6 × 10 0 1 da
4 da 4×8×9 3×3×3 0 0 da
5 da 14 × 15 × 6 × 10 × 11 2 2 da
20
6 Nu 5×5×5 0 Nu
7 Nu 20 × 20 × 2 Nu
17
8 Nu 47 × 30 × 2 Nu
35
9 da 18 × 23 × 9 × 18 × 20 1 1 da
Cazul Constatări RMN
nr. Tumori separate Dimensiuni (mm) Scara Knosp Tumori care se disting
vizibile Stânga Dreapta Stânga Dreapta intraoperator
24
10 Nu 11 × 12 × 1 Nu
14
11 Nu 8 × 12 × 0 Nu
11
12 Da 1 16 × 10 × 2
13
13 da 13 × 14 × 11 × 14 × 2 1 da
19 19
14 Nu 10 × 7 × 7 0 Nu
15 Nu 4×5×9 0 Nu
16 da 13 × 10 × 16 × 20 × 3 4 da
14 25
17 Nu 6 × 8 × 11 1 Nu
18 da 4×6×9 10 × 10 × 1 2 Nu
16
19 Nu 2 da
20 Nu 42 × 35 × 2 Nu
27
21 da 4×4×4 3×3×3 0 0 da
22 da 18 × 11 × 17 × 12 × 1 2 da
9.2 9,5
Deschideți într-o fereastră separată
Singurul caz de adenoame hipofizare duble asincrone. Nu au fost vizibile tumori în RMN preoperator, cu toate
acestea, explorarea chirurgicală a relevat două tumori cu constatări histopatologice distincte
Cazul nr. 7, T1 coronal ponderat după Gd-DTPA (imaginea din stânga) și T2 ponderat (imaginea din
dreapta) Imagistica MR a dezvăluit macroadenom pituitar invaziv invadând podeaua sellar
Fig. 5
Fig. 6
Fig. 8
Tumori separate identificate intraoperator cu diagnostic histopatologic diferit: caz nr. 19, Boala
Cushing. Evaluare patomorfologică: I. Tumora pe partea dreaptă: a H&E, b IHC pentru PRL, c IHC
pentru ACTH, d IHC pentru subunitatea alfa; II. Tumora pe partea stângă: e H&E, f IHC pentru
PRL, g IHC pentru ACTH, h Microscopie electronică, mărire originală × 9700
Tabelul 4
Evaluarea histopatologică a adenoamelor hipofizare duble excizate
În două cazuri (13 și 16), imagistica RMN preoperatorie și constatările intraoperatorii au relevat
o separare clară a două tumori (Fig. 9). Cu toate acestea, acestea au prezentat descoperiri
histopatologice similare (Tabel(...)(Tabelul 4;4; Smochin. 10). Niciunul dintre aceste adenoame
nu a prezentat un model de potcoavă la RMN preoperator sau intraoperator, care ar fi putut duce
la un diagnostic fals de adenom hipofizar dublu [ 10 ].
Fig. 9
Cazul nr. 13, imagine ponderată T1 după GD-DTPA. Tumorile separate au fost identificate în imagistica
MR și intraoperator, săgeata indica glanda pituitară aplatizată
Fig. 10
Tumori separate identificate în RMN și intraoperator cu diagnostic histopatologic similar: caz nr. 13,
NFPA. Evaluare patomorfologică: I. Tumora pe partea dreaptă: a H&E, b IHC pentru FSH, c IHC pentru
LH, d IHC pentru subunitatea alfa, e Microscopie electronică, mărire originală × 9700; II. Tumora pe
partea stângă: f H&E, g IHC pentru FSH, h IHC pentru LH, i IHC pentru subunitate alfa, j Microscopie
electronică, mărire originală × 9700
Unul dintre pacienții cu adenoame hipofizare multiple (cazul nr. 21) a prezentat simptomele
complexului Carney. Diagnosticul a fost confirmat de semne și simptome clinice, precum și de
testul genetic. Înainte de intervenția chirurgicală hipofizară, a fost operat din cauza sindromului
Cushing cauzat de adenomul suprarenalian drept și mixomul cardiac din atriul drept. Imagistica
sa MR 3 pituitară a sugerat adenoame hipofizare duble separate în mod clar și au fost confirmate
în timpul intervenției chirurgicale și a examenului patologic
(Fig. 11 și (...)și12;12; Masa(...)Tabelul 44).
Fig. 11
Fig. 12
Tumori separate identificate în RMN și intraoperator cu diagnostic histopatologic similar: caz. nr 21,
acromegalie, complex Carney. Evaluare patomorfologică: I. Tumora din partea dreaptă: a H&E, b IHC
pentru GH, c IHC pentru PRL, d IHC pentru subunitatea alfa, e Microscopie electronică, mărire originală
× 7400; II. Tumora din partea stângă: f H&E, g IHC pentru GH, h IHC pentru PRL, i IHC pentru
subunitate alfa, j Microscopie electronică, mărire originală × 9700
Toți pacienții au fost urmăriți cu imagistica RM control și s-a evaluat starea hormonală precoce
și tardivă. Prima imagistică MR post-operatorie a fost efectuată în mod obișnuit la 3 luni după
procedură. Evaluarea endocrinologică este prezentată în tabelul suplimentar 1. Timpul mediu de
urmărire a fost de 74,2 luni. Remisiunea sindromului hormonului hipofizar anterior a fost
realizată la toți pacienții, cu excepția a două cazuri de acromegalie (cazurile nr. 2 și 11). Nu au
existat recurențe târzii în perioada de urmărire.
Mergi la:
Discuţie
Adenoamele hipofizare duble și multiple sunt raportate la 0,9% din probele de autopsie
hipofizară aleatorie [ 10 ]. Prevalența lor în seriile de cazuri chirurgicale variază de la 0,2 până la
2,6% din adenoamele pituitare rezecate [ 11 , 12 ]. Recunoașterea crescândă a adenoamelor
hipofizare multiple este probabil atribuită aplicării extinse a scanerelor MR cu câmp ridicat
pentru imagistica leziunilor hipofizare și a metodelor imunocitologice moderne pentru
diagnosticul acestor tumori [ 13 ]. Patogeneza adenoamelor hipofizare duble și multiple se
explică prin teorii cu lovituri multiple sau transdiferențierea [ 5]. Prima teorie presupune
expansiunea monoclonală coincidentă a două tipuri distincte de celule hipofizare mutate genetic
și este susținută de capsule tumorale distincte la microdisecția specimenelor chirurgicale
[ 6 ]. Teoria transdiferențierii se bazează pe capacitatea celulelor unui adenom hipofizar de a se
diferenția într-un alt tip de celule. Această teorie este susținută de profilarea genetică și expresia
factorului de transcripție în adenoamele hipofizare duble [ 5 , 14 ].
În seria noastră de cazuri, diagnosticul de adenom hipofizar multiplu a fost stabilit în 22 de
cazuri (11 bărbați și 11 femei) din totalul de 3270 adenoame hipofizare rezecate (0,67%). Astfel,
incidența raportată este similară cu datele menționate mai sus în literatură, totuși nu am observat
predominanța la pacienții de sex feminin, așa cum a fost raportat într-o recenzie recentă de
Ogando-Rivas și colab . [ 15 ]. În seria noastră de cazuri a existat un caz de adenom hipofizar
dublu separat și distinct asincron. Un caz similar al unui adenom hipofizar dublu asincron cu
diferite caracteristici morfologice și ultrastructurale a fost prezentat de Thodou și
colab . [ 8]. Dintre adenoamele hipofizare multiple sincrone, 11 au fost clar separate în
imagistica neuroradiologică preoperatorie și intraoperator, 9 au fost tumori adiacente rezecate ca
o singură masă și, într-un caz, imagistica diagnostic preoperatorie a fost negativă, cu toate că
explorarea operativă a dezvăluit două microadenoame distincte.
Cele mai multe dintre adenoamele hipofizare multiple raportate în literatură au fost găsite în
cadrul acromegaliei, ca într-o serie prezentată de Sano și colab. [ 16 ] în care toate cele șase
cazuri de adenoame hipofizare duble au fost pozitive pentru GH. Într-o recenzie a adenoamelor
hipofizare multiple de Ogando-Rivas și colab . , cele mai frecvent raportate adenoame
plurihormonale exprimate în comun au fost grupurile GH – PRL – TSH + FSH – LH, GH – PRL
– TSH + ACTH și ACTH + FSH – LH [ 15 ]. Rezultatele prezentate în această lucrare se
potrivesc cu această tendință. Majoritatea leziunilor prezentate au fost active hormonal. Cel mai
frecvent sindrom clinic a fost acromegalia (12/22) urmat de boala Cushing (3/22), care este în
concordanță cu datele publicate anterior [ 15 , 17]. Cea mai frecventă situație a fost coexistența
adenomului secretor de GH cu adenoamele gonadotrofe nefuncționale, care au apărut în 5 cazuri.
La pacienții cu boală Cushing, adenoamele secretoare de ACTH au coexistat cu tumori
secretoare de PRL în două cazuri și cu adenom care secretă GH într-un caz. Într-un studiu
realizat de Ratliff și colab. [ 6 ] adenoamele duble hipofizare au fost identificate la 13 din 660 de
pacienți operați cu diagnostic de boală Cushing. Prolactinoamele au fost cele mai frecvente
tumori accidentale din acest studiu, care este în conformitate cu constatările noastre. În plus,
adenoamele hipofizare secretoare de ACTH sincrone pot apărea în lobul anterior sau în tulpina
hipofizară, ceea ce împiedică în continuare tratamentul [ 6]. Având în vedere acest lucru,
recunoașterea și localizarea exactă a adenoamelor hipofizare duble înainte de intervenția
chirurgicală sunt esențiale pentru a evita eșecul intervenției chirurgicale prin lipsa leziunii
cauzale, care are o importanță deosebită în cursul tratamentului bolii Cushing cauzate de
microadenoame [ 5].]. Un astfel de scenariu s-a întâmplat în cazul nr. 19 în care adenoamele
hipofizare multiple nu erau suspectate înainte de operație. Acest lucru a dus la lipsa remisiunii
imediate a bolii Cushing după prima procedură. A fost confirmată de evaluarea hormonală
postoperatorie timpurie și de evaluarea patologică. Microadenomul eliminat a fost clasificat ca o
tumoare care secretă PRL. Interesant este însă că rezultatele BIPSS au ghidat explorarea
chirurgicală în direcția falsă, estompând în continuare prezentarea clinică. Provocările detectării
micilor adenoame hipofizare multiple sincrone și a eșecului rezultat al tratamentului au fost
raportate anterior, precum și rezultatele fals negative ale lateralizării adenomului în procedura
BIPSS [ 6 , 18 - 20]. Cu toate acestea, așa cum am menționat anterior, ar trebui să ne amintim că
microadenoamele secretoare de PRL sunt cele mai frecvente leziuni accidentale care coexistă cu
tumorile hipofizare corticotrofe [ 6 ].
Imagistica RMN are o importanță incontestabilă în detectarea mai multor adenoame hipofizare
separate. Este cunoscut faptul că localizarea preoperatorie meticuloasă a unui microadenom
hipofizar este asociată cu o eficacitate chirurgicală mai mare, în special în boala Cushing
[ 21 ]. S-ar putea să fie dificil din cauza minimei unor tumori [ 22 ]. Scanerele RMN moderne, cu
câmp ridicat, oferă o sensibilitate mai mare în detectarea tumorilor hipofizare. Mai mult,
protocoale speciale de imagistică a leziunilor hipofizare, cum ar fi tehnici dinamice și / sau
SPGR, îmbunătățesc detectarea adenomului hipofizar minut, dar specificitatea lor este scăzută
[ 23]. Într-o anumită situație, BIPSS este o metodă de alegere în diagnosticul hipercortizolemiei
hipofizare dependente și în detectarea și localizarea tumorilor corticotrofe hipofizare
[ 21 ]. Metionina-PET / RM și ultrasunetele intraoperatorii ale hipofizei ar putea oferi informații
suplimentare în localizarea cazurilor dificile [ 24 , 25 ]. Evaluarea endocrină preoperatorie
detaliată și completă este, de asemenea, crucială, deoarece poate sugera co-apariția adenoamelor
multiple.
În seria noastră am prezentat un caz de complex Carney. Două microadenoame hipofizare
separate în mod clar au fost suspectate în imagistica preoperatorie și au fost confirmate
intraoperator. Examenul histopatologic a relevat adenom somatotrof dens granulat la ambele
specimene excizate. Acest lucru este în concordanță cu o serie de cazuri de șapte pacienți cu
complex Carney cu adenoame hipofizare secretoare de GH prezentate de Lonser și colab.
[ 26 ]. Trei dintre ei au avut mai multe tumori vizibile la imagistica RM preoperatorie și
identificate în timpul intervenției chirurgicale. Examenul lor patologic a confirmat adenoame
hipofizare multiple cu hiperplazie concomitentă cu mammosomatotrof. Nu am observat nicio
hiperplazie în țesutul îndepărtat în cazul nostru.
Identificarea macroadenoamelor hipofizare multiple separate clar în imagistica RMN pare a fi
ușoară datorită intensității lor diferite a semnalului pe imagistica RM ponderată T1 și T2, așa
cum a fost detectată la 11 pacienți din grupul nostru de studiu. O parte din dificultate se
datorează eșecului imaginii diagnostice a microadenoamelor. Imagistica MR poate detecta
microadenoame de 2-3 mm cu o sensibilitate de doar 85% respectiv [ 23 ]. În materialul nostru,
imagistica MR 3 T cu secvențe dinamice și SPGR nu a reușit să detecteze microadenomul dublu
în cazul nr. 19.
Recunoașterea adenoamelor duble adiacente este mai dificilă și se bazează pe interpretarea
corectă a localizării imunohistochimice a hormonilor hipofizari dispariți în diferite celule
adenomatoase, indiferent de evaluarea endocrinologică și neuroradiologică. În grupul nostru de
studiu, diagnosticul de adenoame hipofizare duble adiacente a fost confirmat în nouă cazuri.
În unele cazuri, microscopia electronică poate juca un rol esențial pentru a determina cu
exactitate tipul de celulă care cuprinde o tumoare și pentru a stabili diagnosticul adenoamelor
hipofizare multiple [ 14 ]. În ultimii ani s-a observat o aplicare în creștere a factorilor de
transcripție hipofizară (Pit-1, Tpit și SF-1) pentru a determina cu exactitate tipul celulelor
adenomului și a distinge leziunile primare separate care sunt tumori de coliziune sau
diferențierea divergentă a unei singure leziuni [ 14 , 17 ]. Ambele metode sunt foarte utile în
diferențierea adenoamelor monoclonale multiple de adenoamele plurihormonale unice.
Mergi la:
Concluzii
Adenoamele hipofizare duble sunt o entitate foarte rară. Cu toate acestea, în contextul clinic,
acestea pot reprezenta o provocare semnificativă. Inspecția atentă a imagisticii RM preoperatorii
și evaluarea hormonală detaliată sunt esențiale pentru un diagnostic corect și un tratament
chirurgical de succes, în special în adenoamele sincrone separate. O atenție specială ar trebui
acordată pacienților diagnosticați pentru boala Cushing atunci când imagistica neuroradiologică
nu relevă leziuni vizibile. Examinarea aprofundată patomorfologică conform recomandării OMS
este esențială pentru stabilirea diagnosticului corect al adenoamelor duble hipofizare
adiacente. Analiza ultrastructurală, indiferent de imunocitodiferențierea, poate fi esențială pentru
a confirma un diagnostic exact în astfel de cazuri.