Tratamentul medicamentos al Bolii Cushing: analogii somatostatinei si pasireotide.

Introducere

Sindromul Cushing endogen poate fi cauzat de secretia unei tumori adrenale care produce un excess de
cortisol cunoscut ca un hipercoticism adrenal autonom; secretia ACTH sau CRH (corticotropin releasing
hormone) dintr-o tumora non-pituitara, cunoscuta ca secretie ectopica de ACTH sau CRH sau cel mai
frecvent de un adenom hipofizar secretant de ACTH, cunoscut ca Boala Cushing.

Secretia excesiva de ACTH cauzeaza o secretie in exces de cortisol ceea ce duce la crestere in greutate,
HTA, depresie, Deficiente cognitive, fatigabilitate excesiva, slabiciune musculara, strii cutanate
pigmentate (vergeturi) , hiperpigmentatie, pierderea libido, afectarea metabolismului glucozei,
hirsutism, acnee si dereglari mensturale. Hipercoticismul cronic este asociat cu o incidenta crescuta a
HTA sistemice, DIabet, Obezitate tip centrala, hiperlipidemie, hipercoagulabilitate. In absenta
tratamentului boala Cushing este una fatala, Pacientii cu boala cushing avand o rata de morbiditatii de 4
ori mai inalta decat populatia de aceeasi varsta,sex.

Obiectivele tratamentului in boala Cushing includ reversibilitatea particularitatilor clinice , normalizarea

indicilor biochimici cu morbiditate minima si controlul de lunga durata a bolii fara recurente.
Tratamentul de prima linie pentru boala Cushing este cel chirurgical. A doua linie de tratament este
determinate de implicatia chirurgicala repetate, radioterapie, adrenalectomie bilaterala si tratament
medicamentos. La momentul actual nu exista o terapie medicamentoasa specifica aprobata. Cele mai
utilizate preparate medicamentoase sunt ketoconazolul, metyrapone si mitotan care au drept tinta
suprarenalele, insa nu cauza principala. Octreotide s-a dovedit a fi in mare parte inefficient in
tratamentul bolii Cushing.

Pasireotide- un analog al somatostatinei multi-receptor

Pasireotide este un analog al somatostatinei tintit pe mai multi receptori cu o afinitate foarte inalta pe
receptorii SST1,2,3 si SST5. Octreotidul are afinitate inalta pe receptorii SST2 si o afinitate marginala
pentru SST5, cee ace explica eficienta inalta a acestuia in acromegalie si Tumorile endocrine
gastroenteropancreatice si practic ineficienta lui in boala Cushing. Comparativ cu octreotidul ,
pasireotide are o afinitate de 40 de ori mai mare pentru SST5, de 30 de ori mai mare pentru SST1, si de 5
ori mai mare pentru SST2 decat octreotide. Din acest motiv putem deduce ca in celulele in care avem
receptori pentru somatostatina, altii decat SST2, pasireotide va avea un effect inhibitor mult mai
puternic decat octreotide. Adenomalele secretante hipofizare au un grad inalt de expresie a receptorilor
SST5, urmate de SST2 si SST1.

Evidenta preclinica

Evaluarea in vitro a suprarenalelor de soarece au evidentiat o linie celulara (AtT-20 cells) cu expresia
SST5, mai putin a SST2, reflectand astfel expresia receptorilor in boala Cushing la om. Mai mult de atat
studiile in vitro au demonstrate ca in liniile celulare AtT-20 pasireotida inhiba atat secretia basala de de
cortisol cat si cea stimulata de ACTH. O incubatie de 72 h cu pasireotide 10nM a inhibat secretia ACTH in
3 din 5 culturi,(40%) pe can cu octreotide 10nM intr-o singura cultura (28%). Un alt moment important e
ca in tratamentul cu pasireotide, inhibitia de ACTH nu a fost influentata de administrarea de
dexametazone cu 48 h inainte de initiarea tratamentului. In contrast , efectele supresive ale
octreotidului au fost practic blocate de influenta dezametazonei, sugerand ca SST2 pot fi regulate prin
feed back negative de dezametazona, SST5 fiind mai rezistenti. Aceasta de asemenea sugereaza ca
inhibarea SST5 poate duce la recuperarea SST2, astfel un ligand mixt ca pasireotida va fi efficient.
Evidenta clinica

Pasireotida in monoterapie

Pentru a evidentia efectele pasireotidei a fost initiat un studiu, faza II, de 15 zile. Pacientii avea vasrta de
peste 18 ani, boala Cushing confirmata clinic si biochimic (2 teste consecutive de nivel urinar de cortisol
timp de 24h , mai mare de 2 ori decat limita superioara, nivel ACTH matinal plasmatic peste limita
superioara a normei, si dovada IRM a unui macroadenom >1cm. Prima etapa era normalizarea
cortizolului urinar UFC dupa 15 zile, apoi scaderea nivlului de ACTH si cortisol seric, farmacocinetica si
siguranta.

39 pacienti au administrat s.c 600ug bid timp de 15 zile. Din primii 29 de pacienti, 22 (76%) au
demonstrate o reducere a UFC, dintre care 5 (17%) au avut un UFC normal. In medie UFC a scazut cu
44,5%. . Pacientii care au obtinut un nivel UFC normal, au avut scaderea cortisolului seric mult mai
pronuntata. Nivelul optimal bazal de pasiretoida a fost atins in circa 5 zile, iar concentratia plasmatica
minima de pasireotide la ziua a 15a a fost peste cea teoretica, cee ace a demonstrate eficacitatea.
Pasireotida a fost bine tolerate cu 87% pacienti care au avut reactii adverse legate de praparat,
majoritatea fiind usoare de origine gastrointestinala. Cea mai frecventa a fost diaree (44%) , greata
(23%) si durerea abdominala (18%) . Hiperglicemia a fost prezenta in 14 pacienti (36%), 12 din ei avand o
hiperglicemie usoara. Din cei 14 pacienti dar 3 au avut diabet zaharat, si 2 testul de toleranta la glucoza
pozitiv. Urmeaza faza III al studiului , dublu orb cu pasireotida de 600 ug bid si 900ug bid.

Tratamentul combinat cu pasireotida

In boala Cushing deseori se recurge la terapia cu agenti adreno-blocanti ca metoda de pre-tratament

chirurgical. Sau dupa o interventie nereusita sau radioterapie., desi datele de eficacitate sunt limitate.
Agentii blocatori ai suprarenalelor include metyrapone, mitotan, aminoglutethamide, etomidate,
ketoconazole. Ketoconazole e cel mai frecvent utilizat. (bloch cit P450 > steroidogeneza)

Au fost studii care au evaluat utilizarea cabergolinei singure sau in combinatie cu ketoconazole in boala
Cushing. Aceste studii arata ca utilizarea singura a cabergolinei timp de 2 ani a normalizat UFC in 1/3
pacienti, pec and utilizarea acesteia impreuna cu ketoconazole poate ridica proportia la 2/3 pacienti cu
UFC normal.

A fost realizat studio in care pacientilor li se adminitra pasireotide in doze treptat crescatoare la care mai
apoise adauga cabergolina 1.5 mg si ketoconazole 200 mg. A fost demonstrate un effect aditiv benefic.

ConcluziePasireotide este un preparat cu rezultate promitatoare in tratamentul b. Cushing, iar

combinarea acestuia cu alte strategii terapeutice adduce beneficii suplimentare pacientilor.