3 PMAM 30 Tratament COVID19 7 Octombrie 2020

Ediţia: I
Protocol de management al afecțiunii medicale

Revizia: 1II
TRATAMENTUL COVID- 19
Pagina 1 din 47
Cod: PMAM - 30
Cod: PMAM - 30
I. Lista responsabililor
Nume Prenume Funcţia Data Semnătura

Lupșe Mihaela Medic Șef Secție clinică 05.10.2020
Elaborat boli infecțioase I Adulți
Briciu Violeta Director medical 06.10.2020

Verificat
Dobrotă Roxana Farmacist clinician 06.10.2020
Briciu Violeta Director medical 07.10.2020
Avizat
Biriș Cosmin Consilier Juridic 07.10.2020
Manager
Aprobat Mureșan Ioan Persoană Juridică 07.10.2020
Mansana Optim S.R.L.
1
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 2 din 47
Cod: PMAM - 30
II. Cuprins
Număr Subcapitol Denumire Pagina

I. LISTA RESPONSABILILOR 1
II. CUPRINS 2
III. DEFINIȚII 3
IV. ABREVIERI 3
V. PARTEA INTRODUCTIVĂ 3
V.1. Diagnosticul 3
V.2. Codul bolii 3

V.3. Scopul redactării protocolului, indicatorii de performanță clinică 3
V.4. Domeniul de aplicare 3
V.5. Informaţia epidemiologică 3
V.6. Documente de referinţă 4
DESCRIEREA PROTOCOLULUI, A METODELOR, A 4
VI.
TEHNICILOR ŞI A PROCEDURILOR
VI.1 Factorii de risc 4
VI.2 Anamneza 4
VI.3 Tabloul clinic 4
VI.4 Investigaţiile paraclinice 4
VI.5 Diagnostic pozitiv 5
VI.6 Diagnosticul diferenţial 7
VI.7 Complicaţii, măsuri de urgență 7
VI.8 Criteriile de spitalizare, criterii de transfer în terapie intensivă 7
VI.9 Tratamentul Igieno-dietetic 7
VI.10 Tratamentul etiologic 7
VI.11 Evolutie, monitorizare pe durata internării 20
VI.12 Criterii de externare 20
VII. RESURSELE UMANE SI MATERIALE 22
VII.1. Resurse umane, competențe necesare 22
VII.2. Resurse materiale, echipamente medicale 22
VIII. CONDIȚII DE ABATERE DE LA PROTOCOL 22
IX. DIAGRAMA – ALGORITM 22
INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTĂRII 22
X.
PROTOCOLULUI
XI. BIBLIOGRAFIE 22
XII. ANEXE, ÎNREGISTRĂRI, ARHIVARE 26
2
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 3 din 47
Cod: PMAM - 30
III. Definiții
Termenul Definiția
COVID- 19 Infecția cu noul coronavirus SARS-CoV-2
IV. Abrevieri
Abrevierea Termenul abreviat
COVID- 19 Coronavirus Disease 2019
SARS-Cov-2 Noul coronavirus 2019
HFNO ventilație cu flux crescut
VM ventilație mecanică
V. PARTEA INTRODUCTIVĂ
V.1. Diagnosticul: infecție cu COVID- 19
V.2. Codul bolii:

• U07.1 - COVID-19 cu virus identificat = valabil pentru cazurile CONFIRMATE
• U07.2 - COVID-19 cu virus neidentificat = valabil pentru cazurile SUSPECTE
V.3 Scopul redactării protocolului, indicatorii de performanță clinică

Având în vedere apariția epidemiei cu noul coronavirus SARS-Cov-2 la sfârșitul anului 2019 în
China, extinderea acesteia în Europa, cu număr mare de cazuri în Italia, Germania, Franța, Spania,
Olanda și a spitalizării primelor cazuri în clinica noastră, precum și datorită ratei mare de deces
propunem îmbunătățirea calității îngrijirilor medicale prin actualizarea cunoștințelor medicale și
uniformizarea atitudinilor medicale de diagnostic și tratament.
V.4. Domeniul de aplicare

V.4.1 Nivel de asistență medicală de ambulatoriu boli infecțioase: Camera de Gardă-Linia
COVID;
V.4.2 Nivel de asistenţă medicală spitalicească (specificarea secțiilor) : toate secțiile unde
vor fi gestionate cazurile confirmate cu infecție cu COVID- 19.
V.5 Informația epidemiologică

V.5.1. Etiologie
La 31 decembrie 2019, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a fost informată cu privire la
un grup de cazuri de pneumonie de cauză necunoscută detectat în orașul Wuhan, provincia Hubei,
China.
La 12 ianuarie 2020, a fost anunțat că un nou coronavirus au fost identificat în probele obținute
de la cazuri și că analiza inițială a virusului pe secvențe genetice a sugerat că acesta a fost cauza
focarului. Acest virus este denumit SARS-CoV-2, și boala asociată COVID-19.
V.5.2. Epidemiologie
Coronavirusurile sunt o familie mare de virusuri, unele cauzatoare de boli mai puțin severe,
cum ar fi răceala comună și altele, care provoacă boli mai grave, cum ar fi sindromul respirator din
Orientul Mijlociu (MERS) și coronavirusurile sindromului respirator acut sever (SARS).
3
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 4 din 47
Cod: PMAM - 30
OMS coronavirus- https://covid19.who.int

INSP prezinta un raport zilnic cu situația națională
https://instnsp.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/5eced796595b4ee585bcdba03e30c127
V.6. Documente de referinţă (reglementări) aplicabile activităţii:

V.6.1. Protocol național:
Ordinul 503/2020 privind modificarea anexei la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020
pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-Cov- 2.
Ordinul 1418/2020 privind modificarea anexei la Ordinul ministrului sănătății nr. 487/2020
pentru aprobarea protocolului de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2
V.6.2. Reglementări specifice privind registrele naționale la nivelul sistemului de

sănătate
- http://www.cnscbt.ro/index.php/ncov;
- https://www.ecdc.europa.eu/en/coronavirus
VI. DESCRIEREA PROTOCOLULUI, A METODELOR, A TEHNICILOR ŞI A

PROCEDURILOR
VI.1 Factorii de risc pentru a dezvolta o formă severă de boală:
 Vârstnici;
 Pacienți cu boli cronice: boli cardio-vasculare, diabet zaharat, boli cronice pulmonare
VI.2 Anamneza
VI.3 Tabloul clinic

Cazurile infectate au simptome precum febră, oboseală, tuse uscată, dispnee etc., cu sau fără
congestie nazală, secreții nazale sau alte simptome respiratorii superioare; sub 10% din cazuri
asociază simptome digestive (grețuri, vărsături, diaree, anosmie și ageuzie).
VI.4 Investigațiile paraclinice:

 Hemoleucogramă;
 Glicemie;
 Uree;
 Creatinina;
 CRP;
 ALT;
 AST;
 LDH;
 ASTRUP;
 Coagulogramă;
 Feritina; (numai dimineața sau în
weekend)
 Fibrinogen;
 D-dimeri (numai dimineata sau in
weekend)
4
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 5 din 47
Cod: PMAM - 30
NU SE VA RECOLTA NICI O ALTĂ ANALIZĂ fără recomandare medicală și aprobarea

șefului de secție.
Pacienții cu evoluție nefavorabilă sau pacienții cu forme severe (SatO2 sub 93% în aerul
atmosferic) vor fi monitorizați zilnic cu: hemoleucogramă, CRP, Procalcitonină, LDH, ALT, AST,
feritină, coagulogramă, fibrinogen, D-dimeri, IL6. Se vor face zilnic determinare ASTRUP și evaluare
imagistică.
Diagnosticul radiologic COVID-19
Obligatorie RgR pulmonara la toți pacienții la internare, se efectuează CT doar la acei pacienți care
au evoluție clinică nefavorabilă sau care au pe RgR extinderea procesului >50% din suprafața
pulmonară. La marii obezi (obezitate morbidă) prima investigație va fi CT. Nu se repetă
investigația imagistică în cazul evoluției favorabile.
Pentru gravide a se vedea PO RAD 06 Radioprotectia gravidelor de pe ,,Documente spital” –
COVID-19 – Protocoale și metodologii.
VI.5 Diagnostic pozitiv

Definițiile de caz pentru COVID-19- Actualizare 18.09.2020.
Caz suspect
Orice persoană cu debut brusc de febră ȘI tuse
SAU
Orice persoană cu debut brusc al ORICĂROR 3 SAU MAI MULTEdintre următoarele semne și
simptome:febră, tuse, astenie, cefalee, mialgii, dureri în gât, coriză, dispnee, anorexie/grețuri/vărsături,
diaree, status mental alterat, debut recent de anosmie (pierderea mirosului) sau ageuzie (pierderea
gustului) in absența unei cauze identificate
SAU
Orice persoana cu pneumonie, bronhopneumonie +/-pleurezie
SAU
Orice persoana cu infecție respiratorie acută severă (SARI) (febră sau istoric de febră ŞI tuse ŞI
dificultate în respirație (scurtarea respiratiei) ŞI care necesită spitalizare peste noapte) Notă: Pentru
copiii cu vârsta pana la 16 anicare prezintă manifestări gastro-intestinale (vărsături, diaree) neasociate
cu alimentația, se poate suspecta infecția cu SARS-CoV-2.
Caz probabil
A.Un pacient care întrunește criteriile clinice de mai sus ȘIeste contact al unui caz confirmat sau are
legătură epidemiologică cu un focar cu cel puțin un caz confirmatNotă:În conformitate cu
Recomandărilede prioritizare a testării pentru COVID-19, toți contacții direcți simptomatici ai
cazurilor confirmate trebuie testați.Clasificarea în caz probabil pentru varianta A. va fi făcută doar în
situația în care strategiade testarese modifică.
B.Un caz suspect cu imagine pulmonară sugestivăpentru COVID-19:• Rx pulmonară: opacități neclare,
frecvent rotunde, cu distribuție periferică inferioară;• CT pulmonară: multiple opacități bilaterale cu
aspect de sticlă mărunțită, frecvent rotunde, cu distribuție periferică inferioară;• echografie pulmonara:
linii pleurale îngroșate, linii B (multifocale,discrete sau confluente), tipare de consolidare cu sau
fărăbronhograme;
C.Un adult decedat fără o cauză explicabilă, cu insuficiență respiratorie care a precedat decesul ȘI care
a fost în contact cuun caz confirmat sau care a avut legătură epidemiologică cu un focar cu cel puțin un
caz confirmat.
5
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 6 din 47
Cod: PMAM - 30
Caz confirmat
O persoană cu confirmare în laborator prin RT-PCRa infecției cu SARS-CoV-2, indiferent de semnele
şi simptomele clinice.
Definițiile COVID-19 comunitar sau asociat asistenței medicale (IAAM)

Un caz COVID-19 poate fi de origine comunitară sau asociat asistenței medicale (IAAM), în funcție
de: - numărul de zile anterioare datei debutului sau a confirmării în laborator, după data internării într-
o unitate sanitară (ziua 1)
- argumentele din investigația epidemiologică privind originea comunitară sau IAAM (apartenența
cazului la focare de infecții cu una sau alta dintre origini).
Pot exista următoarele situații:
 Caz COVID-19 comunitar
- Simptome prezente la internare sau debut la 1-2 zile după internare;
- Debut în zilele 3-7 după internare și o suspiciune puternică de transmitere comunitară;
 Caz COVID-19 asociat asistenței medicale (IAAM)
- debut după 48 ore de la internare și o suspiciune puternică de transmitere asociată asistenței
medicale;
- cazurile la personalul medico-sanitar șu auxiliar, dacă nu există argumente puternice în favoarea unei
transmiteri comunitare;
Cazurile cu debut în primele 14 zile după externarea dintr-o unitate sanitară pot fi:
- IAAM, dacă debutul are loc în primele 48 de ore după externare;
- cu origine incertă, în cazul debutului la 3-14 zile după externare, dacă nu existăp argumente puternice
în favoarea unei origini comunitare sau IAAM.
Atribuirea unei categorii de transmitere sau alteia ar trebui făcută după o evaluare atentă a fiecărui caz
în parte.
Aceste definiții de caz pot fi actualizate în funcție de cerințe noi de supraveghere la nivel
mondial / european.
Confirmarea se face prin test PCR din: secreția nazofaringiană/faringiană/spută/aspirat traheal/lavaj
bronho-alveolar. Dacă tabloul clinic este foarte sugestiv și primul test PCR este negativ, testul se
repetă după 24 ore.
6
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 7 din 47
Cod: PMAM - 30
VI.6 Diagnosticul diferenţial

IACRS, pneumonii, sindroame febrile având altă etiologie.
VI.7 Complicații, măsuri de urgență
VI.8. Criteriile de spitalizare, criterii de transfer în terapie intensivă
Toate cazurile de infecție Covid-19 se spitalizează în spitale desemnate de MS pentru tratamentul
pacienților infectați SARS-CoV-2.
Pacienții suspecți Covid -19 se internează singuri în salon, până la momentul confirmării/infirmării
infecției.
Cazurile infirmate se externează/transferă în spitale non Covid-19.
Cazurile confirmate se pot cohorta în același salon, ideal după vechimea infecției.
Criteriile de transfer în TI- conform Anexa 2 – PO-SCBI-02/ Anexei nr. 2 la regulament din
24.11.2009 (Ord. MS 1500/2009) , CRITERII de internare/admisie şi triajul pacienţilor în terapie
intensivă (TI)
VI.9. Tratamentul igieno-dietetic

- Pe tot parcursul îngrijirilor, atunci când personalul medico-sanitar este prezent în încăpere
(salon, cabinet), pacienții vor purta mască de protecție.
- Permanent- instruirea pacienților pentru igiena respirației, pacienții au la dispoziție dezinfectant
pentru mâini, materiale pentru spălarea mâinilor, batiste unică folosință, există afișe cu igiena
mâinilor și a respirației.
VI.10. Tratamentul etiologic

La ora actuală nu sunt medicamente aprobate pentru tratamentul infecției COVID-19.
Medicamentele propuse in acest protocol se bazeaza pe experienta epidemiei de SARS din 2003,
MERS 2012 si pe datele acumulate pana acum din epidemia SARS-CoV2. Tipurile de medicamente
administrate la pacientii cu infectie cu SARS-CoV 2 pot fi grupate in:
1. Tratamente antivirale
2. Tratamente imunomodulatoare
3. Tratamente anticoagulante
4. Tratamente antibiotice
5. Alte tratamente
1. Tratamente antivirale
Hidroxiclorochina
Wang și colegii săi (Wang et al., 2020) au evaluat in vitro cinci medicamente aprobate de FDA și două
antivirale cu spectru larg împotriva SARS-CoV-2. Una dintre concluziile lor a fost că cloroquina,
medicament anti-malaric, utilizat și în bolile reumatice, cu efecte imunologice, este extrem de eficientă
în controlul infecției cu 2019-nCoV in vitro și că „datele de siguranță sugerează că ar trebui evaluată la
pacienții umani care suferă de boala cu noul coronavirus". Într-un studiu recent (Gao și colab., 2020),
indică faptul că, „potrivit datelor actuale "," rezultate de la peste 100 de pacienți au demonstrat că
fosfatul de cloroquina este superior placebo în inhibarea exacerbării pneumoniei, ameliorarea
modificarilor imagistice pulmonare, promovând o reducere a multiplicarii virusului și scurtarea
evolutiei bolii ". Xueting Yao impreuna cu colegii au descoperit că hidroxiclorochina este mai
puternică decât clorochina inhibând SARS-CoV-2 in vitro. Hidroxiclorochina este un analog al
clorochininei care are mai puține interacțiuni medicamentoase. Mecanismul molecular de acțiune al
7
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 8 din 47
Cod: PMAM - 30
clorochinei și hidroxiclorochinei nu a fost complet elucidat. Rezultatele studiilor anterioare au sugerat

că clorochina și hidroxiclorochina pot inhiba coronavirusul in diferite etape de multiplicare a virusului.
In primul rand, medicamentele pot modifica pH-ul de la suprafața membranei celulare și, astfel, inhiba
fuziunea virusului cu membrana celulară, pot inhiba replicarea acidului nucleic, glicozilarea
proteinelor virale, asamblarea virusului, transportul de noi particule de virus, eliberarea virusului și alte
procese.
Balanța beneficii/riscuri posibile (eficiența in vitro, posibila eficiență în clinică și riscul redus de efecte
adverse) a plasat hidroxiclorochina drept o alternativă terapeutică antivirală, obținându-se inclusiv
autorizația provizorie de utilizare în SUA (9). Ulterior au apărut date contradictorii privind eficiența
clinică a hidroxiclorochinei:
- ineficiență și efecte adverse: un studiu randomizat asupra a 150 de pacienți a arătat lipsa scăderii
semnificative a duratei până la negativare SARS-CoV-2 și creșterea efectelor adverse la pacienții
tratați cu hidroxiclorochină (10), alte studii au arătat că nu reduce letalitatea și nici necesarul de terapie
intensivă (11, 12);
- eficiență: un studiu efectuat asupra a 2.541 de pacienți în SUA arată o reducere a riscului de deces
prin COVID-19 la pacienți cu formă severă de boală, cu 66% în cazul tratamentului cu
hidroxiclorochină comparativ cu tratamentul standard: 13,5% versus 26,4% (13).
Un impact important privind percepția asupra eficienței hidroxiclorochinei au avut trei decizii:
- întreruperea înrolării de pacienți în cadrul studiului RECOVERY derulat în Marea Britanie, în grupul
celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficiență în reducerea mortalității prin
COVID-19 (4 iunie 2020);
- suspendarea la 15 iunie 2020 a autorizației provizorii acordate de FDA pentru utilizarea
hidroxiclorochinei în tratamentul COVID-19;
- întreruperea înrolării de pacienți în cadrul studiului SOLIDARITY organizat de OMS, în grupul celor
care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficiență în reducerea mortalității prin COVID-19
(17 iunie 2020).
În România, hidroxiclorochina a fost folosită pe scară largă în scop terapeutic și uneori pentru
prevenirea apariției de forme severe de COVID-19; datele negative și efectele adverse publicate in
literatura au limitat prescrierea sa. Totuși, având în vedere datele clinice favorabile existente, acest
medicament rămâne încă o alternativă, în absența unor medicamente mai eficiente.
Un aspect particular dezbătut este asocierea hidroxiclorochinei cu azitromicina. Datele inițiale au
sugerat o potențare importantă a eficienței clinice; ulterior, au fost publicate rezultate care nu au regăsit
un asemenea beneficiu.
Administrarea concomitentă a două medicamente care pot alungi intervalul QT pledează împotriva
acestei asocieri; două studii au găsit o alungire semnificativă a QT la mai mult de 10% dintre pacienții
tratați cu această asociere (14, 15).
Situația rezistenței bacteriene în România reprezintă un contraargument suplimentar la utilizarea
azitromicinei. Societatea Americană de Boli Infecțioase recomandă utilizarea cu prudență a
(hidroxi)clorochinei și evitarea asocierii dintre hidroxiclorochină și azitromicină, recomandare la care
subscriem si noi.
Lopinavir / ritonavir
Lopinavirul este un inhibitor de protează utilizat pentru a trata infecție cu HIV, asociat cu ritonavir ca
booster. Lopinavir și /sau lopinavir/ritonavir au activitate anti-coronavirus în vitro. În tratamentul
sindromului respirator acut sever (SARS), cercetătorii din Hong Kong au descoperit că în comparație
cu ribavirină singură, pacienți tratați cu lopinavir / ritonavir si ribavirina au avut un risc mai mic de
8
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 9 din 47
Cod: PMAM - 30
sindrom respirator acut (ARDS) sau deces. In timpul epidemiei din Wuhan utilizarea
Lopinavir/ritonavir a aratat efect favorabil daca este utilizat precoce iar Jin si colab il recomanda ca
terapie antivirala in faza initiala a bolii.
Datele clinice publicate până în prezent sunt discordante. Trei studii observaționale nu au decelat o
reducere a duratei de excreție a virusului comparativ cu favipiravir sau cu placebo (17-19), în timp ce
un alt studiu a evidențiat o eliminare mai rapidă a virusului în cazul administrării precoce, în faza
inițială virală (20). Într-un studiu clinic randomizat efectuat asupra a 199 de pacienți cu forme medii și
severe, Cao B. și colaboratorii au arătat că lopinavir/ritonavir a determinat o regresie mai rapidă a
simptomelor și a redus rata de decese fără ca diferența să atingă pragul semnificației statistice; de
menționat că inițierea tratamentului viral s-a făcut relativ tardiv în acest studiu (21). Într-un alt studiu
simplu-orb (ELACOI Trial) cu 44 de pacienți cu forme ușoare-mediii de boală, lopinavir/ritonavir a
generat mai multe efecte adverse și nu a redus durata de excreție virală în comparație cu umifenovir
sau cu placebo (22). Efectele adverse care au apărut la pacienții din studiul derulat de Cao B. și
colaboratorii au determinat întreruperea administrării sale în 14% din cazuri (21). Aceste rezultate au
determinat un recul al utilizării lopinavir/ritonavir pentru tratamentul COVID-19. Totuși, având în
vedere datele favorabile existente, acest medicament rămâne încă o alternativă in special la debutul
simptomelor, în absența unor medicamente mai eficiente. Un plus suplimentar este legat de forma de
administrare lichidă utilizabilă la pacientul intubat orotraheal și la nou-născut.
Darunavir/Cobicistat/ritonavir
Darunavir a fost utilizat ca alternativă la pacienții care nu tolerează lopinavir/ritonavir, dar experiența
cu el este mult mai limitată; producătorul darunavir/cobicistat afirmă lipsa de eficiență in vitro a
acestuia împotriva SARS-CoV-2 și nu recomandă folosirea la pacienți cu COVID-19 (23), așa încât
utilizarea sa nu mai este justificată. Darunavir asociat cu ritonavir a fost utilizat tot ca alternativă la
pacienții care nu tolerează lopinavir/ritonavir, dar experiența este limitată. Datele obtinute la noi in
spital la pacientii cu forma medie de boala tratati cu Plaquenil + Darunavir/ritonavir vs Plaquenil nu
arata o scadere a duratei spitalizarii.
Remdesivir
Remdesivirul poate fi cel mai bun medicament antiviral pentru tratamentul SARS-CoV2. Experimente
pe animale au arătat că în comparație cu grupul de control, Remdesivir poate reduce efectiv titrul
virusului la șoareci infectați cu (MERS) -CoV, reduce deteriorarea țesutului pulmonar și are efect mai
bun decât cel al grupului tratat cu Lopinavir / Ritonavir combinat cu interferon-β.
Remdesivirul este un antiviral care inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur
transcripția ARN (24). Are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-
CoV-2 (25, 26). Datele obținute în studii clinice în tratamentul COVID-19 au fost contradictorii; Wang
Y. și colaboratorii au inclus 237 de pacienți într-un studiu comparativ remdesivir versus placebo, care
a fost întrerupt prematur din cauza lipsei de eficiență și a unei rate sporite de efecte adverse: 12% față
de 5% placebo (27). Beigel J. și colaboratorii, într-un studiu care include 1.063 de pacienți cu forme
severe tratați cu remdesivir versus placebo, au evidențiat un beneficiu discret în termeni de mortalitate:
8% versus 11,9% (p=0,06) și de durată până la ameliorare: 11 zile față de 15 zile, p = 0,01 (28).
Goldman J.D. și colaboratorii au arătat o eficiență similară pentru durata de tratament de 5 zile și,
respectiv, de 10 zile (29).
În prezent este utilizat în studii clinice, poate fi obținut pentru utilizare compasională individuală
pentru gravide sau pentru copii peste 12 ani cu forme severe de COVID-19 (30) și există un program
de "acces precoce" în mai multe state ale Uniunii Europene, inclusive Romania, prin care autoritatea
9
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 10 din 47
Cod: PMAM - 30
națională gestionează utilizarea unei cantități de remdesivir, pe baza unei înregistrări provizorii a
produsului în Europa (31).
Indicația actuală se armonizează cu principiul general al utilizării antiviralelor, cât mai precoce după
debutul simptomatologiei, fiind mai eficient la pacienți cu hipoxie care nu au necesitat încă ventilație
mecanică sau oxigenare extracorporeală transmembranară (6); durata de administrare a devenit mai
flexibilă, 5-10 zile (durata maximă pentru pacienți intubați), în funcție de evoluția clinică și de
negativarea testelor PCR SARS-CoV-2. Dozele recomandate sunt de 200 mg în prima zi și 100 mg în
zilele următoare, în perfuzie endovenoasă, după diluare în ser fiziologic; durata administrării trebuie să
fie de minimum 30-60 minute (31). Conform recomandarilor FDA nu se asociaza cu hidroxiclorochina
de aceea, se recomanda sa se administreze inainte de hidroxiclorochina cat mai repede dupa momentul
internarii.
Favipiravir
Favipiravirul (favilavir, fapilavir, avigan) a fost aprobat in China pentru tratamentul COVID 19.
Preparatul este un medicament antiviral eficient pentru combaterea infecțiilor cu virusuri ARN prin
inhibarea ARN polimerazei dependente de ARN sau RdRp. Date preliminare din Shezeng arata ca ar
avea efect antiviral pe SARS-CoV2. El a fost inițial produs în Japonia, dar din cauza efectelor
teratogene, în Japonia, utilizarea sa este autorizată doar pentru situații speciale cum ar fi epidemii sau
infecții emergente cu virusuri gripale. În cazul infecției cu SARS-CoV-2, favipiravirul a avut o
eficacitate superioară în privința eradicării virale și a regresiei imaginilor pulmonare atât față de
lopinavir/ritonavir, cât și față de umifenovir (33, 34). Dozele folosite au fost cele înregistrate pentru
gripă: 1.600 mg la 12 ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 7-14 zile. Nu este indicat la copii
și a fost folosit în China la paciente din grupe de vârstă fertilă doar dacă aveau testul de sarcină negativ
și întotdeauna asociat cu medicație contraceptivă pe durata tratamentului și minimum șapte zile după
oprirea lui; bărbaților li s-a recomandat utilizarea prezervativului pentru cel puțin o săptămână după
externare.
Inhibitorii de neuraminidaza
Inhibitorii de neuraminidaza, oseltamivir, peramivir si zanamivir nu se justifică pentru tratamentul
COVID 19 deoarece acest virus nu are neuraminidaza; se recomandă asocierea de oseltamivir la
pacientul cu COVID 19 până la excluderea diagnosticului de gripă prin test de amplificare genică sau
atât cât este necesar pentru tratamentul unei infecții concomitente cu un virus gripal.
2. Tratamente imunomodulatoare
Tocilizumab
Tocilizumabul poate fi folosit la un subgrup de pacienți cu forme severe de COVID19 la care există o
activare excesivă a inflamației. Identificarea acestor pacienți se poate face pe baza unor parametri cum
ar fi creșterea nivelului: IL-6, feritinei, scăderea numărului de trombocite, creșterea CRP, cresterea D-
dimerilor. Criteriile de excludere de la tratamentul cu tocilizumab sunt: vârsta <18 ani, AST / ALT cu
valori mai mari de 5 ori decât nivelurile normale, valoarea neutrofilelor sub 500 celule / mmc., valoare
PLT sub 50.000 celule / mmc. sepsis documentat cu alți agenți patogeni care nu sunt COVID-19,
prezența comorbidităților asociate, diverticulită complicată sau perforație intestinală, infecție cutanată
activa (de ex. dermopiodermita necontrolata prin terapie cu antibiotice), terapie imunosupresivă anti-
rejet. Există date comunicate de Xu X. și colaboratorii privind eficiența tocilizumabului la o serie de
21 de pacienți din China; în urma administrării a 1-2 doze de tocilizumab s-au obținut afebrilitate la
10
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 11 din 47
Cod: PMAM - 30
toți pacienții, scăderea necesarului de oxigen și corecția parțială a limfopeniei (38). Somers E.C. și
colaboratorii într-un studiu observațional asupra a 154 pacienți cu COVID-19 care necesitau ventilație
mecanică au evidențiat o scădere a letalității cu 45%, în pofida unei dublări a riscului de suprainfecție
bacteriană (54% față de 26%) (39). Rojas-Marte G. și colaboratorii au efectuat un studiu caz-control în
care au fost incluși 193 pacienți cu forme severe de COVID-19; a fost evidențiată o letalitate ceva mai
redusă la pacienții care au primit tocilizumab (52% vs 62%), iar diferența a fost semnificativă pentru
pacienții care nu au avut ventilație mecanică, 6% vs 27% (40).
În experiența clinică a autorilor, rezultatele obținute cu tocilizumab asociat cu corticoizi au fost
favorabile, în urma administrării unor doze de 8 mg/kgc, repetat la 8-12 ore, până la maximum 3
administrări. Experienta noastra este favorabila la administrarea Tocilizumabului la pacienti care nu au
raspuns la corticosteroizi, cu o doza de Tocilizumab.
Corticosteroizi
La inceputul pandemiei de SARS-CoV 2 utilitatea administrării de glucocorticoizi era discutabilă si se
baza pe datele obținute la pacienți cu infecție cu SARS care au fost analizate în cadrul mai multor
studii: 25 studii nu au furnizat rezultate concludente iar în patru alte studii s-a constatat o agravare a
evoluției bolii (Stockman et al). Corticoizii reprezintă un tratament important în controlul sindromului
de eliberare excesivă de citokine. Utilizați la pacienți cu detresă respiratorie acută în cadrul COVID-
19, corticoizii au permis reducerea semnificativă a letalității, la 46% față de 62% la cei care nu au
primit corticoizi (35). Un argument important în favoarea utilizării lor au fost datele preliminare ale
studiului RECOVERY; cei 2.104 pacienți care au primit 6 mg de dexametazonă zilnic (până la
externare sau maximum 10 zile) au avut o rată a letalității semnificativ mai redusă: 22,9% față de
25,7% între ceilalți 4.321 de pacienți; beneficiul s-a regăsit pentru diverse categorii de pacienți
hipoxici, dar nu și pentru cei care nu necesitau oxigen suplimentar (36).
De aceea, indicația specifică este în cazurile de COVID-19 cu exces de inflamație (valori crescute/în
creștere ale parametrilor de inflamație monitorizați, vezi supra) și eventual cu pneumonie în evoluție
(polipnee, scăderea SpO2 sub 93% și a presiunii arteriale de oxigen), când administrarea ar trebui să se
inițieze cât mai rapid: dexametazonă, iv, 8-24 mg/zi, pentru 5-10 zile, eventual metilprednisolon.
Durata și doza se decid în funcție de evoluția pacientului.
Corticoizii nu sunt indicați la pacienții care mențin o funcție respiratorie satisfăcătoare fără aport
suplimentar de oxigen, la care beneficiul nu este evident, dar efectele adverse sunt la fel de frecvente
ca și la alte grupe de pacienți (6).
La pacienți cu COVID-19 este justificat să se administreze corticoizi și în alte câteva situații:
- la pacienții care au o altă indicație de utilizare a acestora cum ar fi criza de astm bronșic, BPCO
acutizat sau insuficiența suprarenaliană;
- în caz de șoc septic neresponsiv la amine vasopresoare (HHC, de regulă 100 mg la 8 ore).
Anakinra
Anakinra este un antagonist de receptori de IL-1, înregistrat în prezent în tratamentul poliartritei
reumatoide și al bolii Still; se administrează subcutanat, 100 mg/zi, dar în forme severe de boli
inflamatorii se poate administra intravenos în 100 ml ser fiziologic si ajunge la 400 mg/zi. Pentru
tratamentul sepsisului sever au fost folosite off-label doze de până la 3.600 mg/zi în perfuzie continuă,
timp de câteva zile, fără reacții adverse mai frecvente în raport cu dozele standard. Primele date
publicate sunt favorabile. Navarro-Millan I. și colaboratorii au evaluat 11 pacienți care au primit
anakinra într-un spital din New York; cei șapte la care tratamentul s-a inițiat în primele 36 de ore de la
instalarea insuficienței respiratorii nu au ajuns la ventilație mecanică, iar din ceilalți patru pacienți, la
11
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 12 din 47
Cod: PMAM - 30
care prima doză s-a administrat după mai mult de patru zile de hipoxie, au supraviețuit trei (41). Într-
un alt studiu derulat în Franța, din 52 de pacienți tratați cu anakinra 25% au necesitat terapie intensivă,
față de 73% într-un grup control de 44 de pacienți tratați anterior în același spital (42).
În cazul COVID-19 s-a recurs la utilizarea subcutanată sau intravenoasă de 200-400 mg/zi, doze
zilnice în scădere, timp de 7-10 zile. Criteriile de includere sunt COVID-19 sever confirmat prin CT
pulmonar, SatO2<93%, lymphocite <800 / μL si 2 din urmatoarele: feritina >1000 ng/mL, LDH
>2xVN U/L, si D-dimer >1000 ng/mL, Trombocite <130000 / μL, Transaminaze >2xVN sau sindrom
de activare macrofagica. (https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30160-
0/fulltext).
Plasmă de convalescent
Administrarea de plasmă de convalescent pleacă de la premisa că fostul pacient imunocompetent după
infecția cu SARS- CoV-2 va avea un nivel suficient de anticorpi neutralizanti pentru a putea fi folosiți
în scopul limitării replicării virale și al mitigării răspunsului inflamator excesiv la un pacient cu
COVID-19. Duan K. și colaboratorii au comunicat că la o serie de 10 pacienți cu COVID-19 având
afectare respiratorie, care necesitau oxigen suplimentar și care au primit plasmă de convalescent alături
de terapia standard în acel spital, s-a observat o ameliorare clinică și biologică (43). Li L. și
colaboratorii au efectuat un studiu randomizat asupra a 103 pacienți care a evidențiat atât o reducere a
letalității, cât și o rată mai mare de ameliorare clinică la 28 de zile, fără a se atinge diferențe
semnificative statistic în raport cu pacienții care nu au primit plasmă de convalescent (44).
Pentru a folosi plasma pacientului sunt necesare:
- obținerea acordului donatorului după confirmarea vindecării sale;
- prezența de anticorpi anti SARS-CoV-2 în titru suficient; FDA recomandă un titru de anticorpi
neutralizanți de minimum 1/160. Întrucât determinarea de anticorpi neutralizanți nu este de multe ori
disponibilă, se recurge la determinarea titrului de anticorpi IgG prin metodă ELISA; un titru de peste
1/1350 se corelează în peste 80% din situații cu un titru suficient de anticorpi neutralizanți (45);
- testarea donatorului pentru îndeplinirea criteriilor de donare de sânge: absența infecțiilor
transmisibile prin sânge și absența anticorpilor anti-HLA care cresc riscul de TRALI (transfusion
related acute lung injury).
Apariția TRALI la un pacient cu formă severă de COVID-19 poate agrava semnificativ disfuncția
respiratorie a unui pacient care are deja afectare respiratorie severă; de asemenea, s-au citat
supraîncărcări volemice în urma transfuziei de plasmă la pacienți cu COVID-19. Într-o bază de date de
5.000 de pacienți care au primit plasmă de convalescent s-au înregistrat în primele ore 4 decese și alte
21 de accidente majore (2.5%) corelate cu administrarea: TRALI, supraîncărcare posttransfuzională și
reacții alergice (46). Legat de utilizarea plasmei de convalescent există incertitudini legate de:
- momentul optim al recoltării - având în vedere datele limitate privind dinamica anticorpilor, inclusiv
scăderea rapidă a titrului IgG anti SARS-CoV-2, în primele 2-3 luni după vindecare (47, 48);
- calitatea testelor de detecție de anticorpi;
- doza de plasmă eficientă; au fost folosite doze de 400-600 ml.
Această metodă terapeutică ar trebui folosită cât mai timpuriu la pacienții cu forme potențial severe de
COVID-19; întrucât disponibilul de plasmă de convalescent eficientă este limitat în perioada actuală,
considerăm că această metodă terapeutică ar trebui să fie utilizată prioritar la pacienții la care profilul
de răspuns inflamator-imun este unul deficitar, la care imunosupresia este contraindicată. În prezent
administrarea plasmei de convalescent se face în România conform Ordinului ministrului sănătății nr.
654/2020 privind aprobarea Metodologiei pentru colectarea, testarea, procesarea, stocarea și distribuția
12
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 13 din 47
Cod: PMAM - 30
plasmei de la donator vindecat de COVID-19 din secțiile ATI și utilizarea monitorizată pentru
pacienții critici cu COVID-19 din secțiile ATI, cu modificările și completările ulterioare.
3. Tratamente anticoagulante
Datele acumulate arată că în cadrul COVID-19 există o stare procoagulantă evidentă, care poate
agrava evoluția pacientului prin accentuarea disfuncției respiratorii, atât prin leziuni microscopice, de
"coagulare intravasculară pulmonară", cât și prin trombembolism pulmonar major. Au fost descrise de
asemenea tromboze venoase profunde, repetate trombozări ale liniilor de acces vascular etc. Cui S. și
colaboratorii au identificat tromboze venoase profunde la 20 dintre cei 81 de pacienți cu pneumonie
severă internați în ATI, iar la 17 dintre aceștia nivelul D-dimerilor era crescut de mai mult de trei ori
valoarea normală. Dintre cei 20 de pacienți, opt au decedat (49). Reciproc, administrarea terapeutică de
heparine fracționate a determinat reducerea letalității la un lot de 449 de pacienți cu forme severe de
COVID-19 și/sau valori ridicate ale D-dimerilor (50). Limitarea mobilizării pacienților în timpul
internării și alterarea balanței hidrice pot crește acest risc de evenimente tromboembolice. Evaluarea
nivelului de D-dimeri, fibrinogen, trombocite este obligatorie și poate oferi un reper pentru evoluția
cazului și durata administrării. Rezultatele lui Thachil J. și colaboratorii sunt de regulă concordante:
niveluri crescute ale D-dimerilor și fibrinogenemiei și trombocitopenie sunt corelate cu severitatea
cazului; un nivel al D-dimerilor la evaluarea inițială de mai mult de patru ori normalul este considerat
criteriu de severitate al bolii, indiferent de gradul disfuncției respiratorii (51). Prelungirea PT, APTT,
creșterea D-dimerilor, scăderea fibrinogenului și a trombocitelor indică evoluție spre coagulare
intravasculară diseminată (CID).
Recomandări:
- nu sunt indicate anticoagulante la infectații cu SARS-CoV-2 asimptomatici;
- continuarea tratamentului anticoagulant de către pacienții care au tratament inițiat anterior pentru alte
afecțiuni; dacă există interacțiuni medicamentoase cu tratamentul administrat pentru COVID-19 se
trece la administrarea terapeutică de heparină cu greutate moleculară mică;
- profilaxie a trombozelor venoase profunde pentru toți pacienții simptomatici internați, cu doze
standard de heparină fracționată (cele mai multe date fiind legate de beneficiul enoxaparinei, 40 mg/zi
la adult cu greutate corporală normală, ajustat la obezi și la pacienți cu insuficiență renală); în caz de
contraindicații pentru acestea (trombocite sub 25.000/mmc, hemoragie activă) se va recurge la
profilaxia mecanică a trombozelor venoase profunde (51);
- profilaxia cu doze crescute de heparină (fracționată sau nu), administrate la 12 ore (doze
"intermediare"), este preferată în mai multe clinici la unii pacienți cu factori de risc pentru tromboze
profunde și cu forme mai severe de COVID-19, de exemplu pentru pacienții din terapie intensivă sau
după externarea din terapie intensivă (52), la cei cu sindrom de furtună citokinică și creșterea
semnificativă a D-dimerilor și/sau fibrinogenului; date nepublicate din China indică un beneficiu cert
dacă valorile D-dimerilor sunt de peste șase ori normalul (53);
- tratament anticoagulant pentru pacienții cu tromboze profunde venoase, cu trombozarea repetată a
liniilor de abord vascular sau cu trombembolism pulmonar, cu heparină nefracționată sau fracționată;
- profilaxia anticoagulantă după externare se va administra selectiv pacienților care se recuperează
după o formă severă de COVID-19, mai ales la cei peste 40 de ani, imobilizați, cu antecedente
personale de patologie trombotică sau cu nivelul D-dimerilor mai mare decât dublul normalului; durata
recomandată este de 7-14 zile pentru enoxaparină și șase săptămâni pentru rivaroxaban (Xarelto) sau
apixaban (Eliquis) după externare.
13
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 14 din 47
Cod: PMAM - 30
În plus, considerăm că pacienții cu agravarea disfuncției respiratorii ar trebui să primească

anticoagulant în doză terapeutică până la efectuarea unei tomografii computerizate care să infirme
leziuni trombembolice pulmonare; în cazul în care efectuarea acestei explorări nu este posibilă,
pacientul va rămâne cu doze terapeutice de anticoagulant pentru durata necesară corectării problemei
respiratorii și normalizării nivelului de D-dimeri.
Încadrarea pacienților în una sau alta dintre aceste indicații se reevaluează în funcție de evoluția clinică
și a datelor de laborator.
Terapia de salvare în cazul eșecului administrării de heparinice în trombembolism pulmonar depășește
obiectivul acestui protocol.
În concluzie, administrarea profilactică de anticoagulant sau continuarea tratamentului anticoagulant
preexistent este indicată tuturor pacienților simptomatici cu COVID-19 dacă nu au o contraindicație
absolută.
Administrarea de doze mari de anticoagulant (intermediare sau chiar terapeutice) se face pentru
indicațiile standard, dar și pentru pacienți cu COVID-19 cu agravarea suferinței respiratorii și/sau cu
sindrom inflamator marcat ("furtună citokinică").
4. Tratamentul antibiotic
In prima perioadă de evoluție a bolii, la pacientul care nu este internat în terapie intensivă, tratamentul
antibiotic este rezervat cazurilor cu suprainfecție bacteriană demonstrată prin tuse cu expectoratie,
procalcitonină crescută de la început sau în creștere, proteină C reactivă în creștere, leucocitoză cu
neutrofilie, aspect radiologic sugestiv (consolidari).
Riscul de suprainfectii bacteriene este semnificativ mai mic decat la pacientii cu gripa. Administrarea
de antibiotice și alte antiinfecțioase la pacienții cu COVID-19 are ca obiective:
- tratarea infecțiilor inițiale asociate COVID-19 (de exemplu, pneumonii bacteriene);
- tratarea infecțiilor asociate asistenței medicale, mai frecvent respiratorii, dar și cu alte localizări: de
părți moi, infecții sistemice și șoc septic, a infecțiilor cu C difficile;
- o situație aparte o reprezintă reactivarea unor infecții la pacienții care primesc tratament
imunosupresor (tuberculoză, infecții herpetice, pneumocistoză etc.).
În cazul unor astfel de manifestări este util un screening bacteriologic cu testarea prezenței urinare de
antigene de pneumococ sau de Legionella, serologii pentru bacterii atipice, test PCR multiplex din
sputa, hemoculturi.
Antibioticele recomandate în pneumonie precoce instalată sunt cele recomandate pentru formele
comunitare: Ceftriaxona 2 g/zi in priza unica (Zinna 2x500mg/zi) + doxiciclină 100 mg la 12 ore
(pentru gravide: ceftriaxonă + azitromicină); durata de administrare nu va depăși 5-7 zile.
Fluorochinolona și macrolidele (inclusiv azitromicina) ar fi de evitat la pacienții cu tulburări de ritm
sau de conducere din cauza riscului de a declanșa asemenea manifestări prin alungirea intervalului QT.
Apariția pneumoniei asociată ventilației mecanice a fost rară la pacienții cu COVID 19, chiar dacă
durata medie de ventilație a fost de aproximativ trei săptămâni; într-o analiză a 150 de cazuri îngrijite
la Wuhan, suprainfecția bacteriană a fost consemnată la 1% dintre cei care au supraviețuit și la 16%
dintre cei care au decedat. În cazul apariției unei pneumonii asociate ventilației mecanice se va utiliza
o schemă de tratament adaptată circulației microbiene din serviciul de terapie intensivă (ex: Colistin +
Meropenem + antimicotic, Colistin + Vancomicina + antimicotic, etc.
14
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 15 din 47
Cod: PMAM - 30
5. Alte masuri terapeutice

Tratamentul simptomatic poate fi util în majoritatea cazurilor; există o reticență privind utilizarea
AINS în tratamentul COVID19 care a fost exprimată public pe scară largă în Franța începând din
martie 2020, legată de inhibarea efectului benefic al inflamației în cazuri de COVID 19 cu severitate
redusă-medie. La aceasta reticenta a subscris si OMS recomandand evitarea oricarui antiinflamator
nesteroidian pana la noi date. Nu există date clinice prin care să fie susținută această afirmație; este
însă rațional de a fi prudenți la reacțiile adverse cum ar fi cele renale sau pe mucoasa digestivă.
Pacienții aflați în curs de tratament cu AINS pentru diverse afecțiuni îl pot continua dacă nu există
interacțiuni medicamentoase majore cu medicația pentru COVID-19, cu monitorizarea efectelor
adverse ce pot apărea.
S-a discutat necesitatea înlocuirii inhibitorilor ACE și/sau a sartanilor din tratamentul pacientului
diagnosticat cu COVID19 dacă îi primea anterior, deocamdata Societatea Europeană de Cardiologie –
grupul pentru HTA a emis la 13 martie 2020 o recomandare de a fi menținute în schemele de
tratament, o recomandare identică a fost emisă în SUA în 17 martie 2020 de către Asociația Americană
de Cardiologie
Există un risc de potențare a activității între statine și inhibitorii de protează asociați cu ritonavir; de
aceea este propusă monitorizarea asocierii;
In formele cu inflamație importantă și/sau hipoxemie la pacienți diabetici riscul de cetoacidoză este
mai mare și se recomandă corectare cu insulină cu acțiune rapidă;
De asemenea se recomanda întreruperea fumatului.
Tratamentul insuficienței respiratorii se va face conform recomandarilor medicului ATI sau cu

supervizarea acestuia. Cazurile cu insuficienta respiratorie vor fi monitorizate cu ASTRUP de 1-2
ori/zi. Evaluarea suferintei respiratorii se face cu ASTRUP la internare la pacientii cu dispnee sau cu
SatO2 scazut.
O scaderea satO2<93% in aerul atmosferic la pacienti in repaus fara suferinta respiratorie
anterioara si care nu creste la 95-96% cu oxigen pe masca simpla cu flux de 5L/min este criteriu de
internare/transfer in terapie intensiva (Lippi G et al).
Alte măsuri terapeutice pot fi utile în majoritatea cazurilor:

- combaterea febrei (acetaminofen), a mialgiilor;
- combaterea insomniilor;
- limitarea anxietății pentru ameliorarea stării generale - lorazepam;
- combaterea greței, vărsăturilor - metoclopramid, ondasetron, eventual dexametazonă;
- la pacienții cu secreții respiratorii vâscoase se poate recurge la fluidifierea secrețiilor prin nebulizări
cu soluție hipertonă și beta-mimetice;
- profilaxia escarelor la pacientul imobilizat/sever impune modificarea poziției la fiecare două ore;
- profilaxia ulcerului de stres prin antisecretorii gastrice și nutriție enterală.
15
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 16 din 47
Cod: PMAM - 30
Forma de Tratament recomandat Doza/zi Durata Reactii adverse

boala tratamentului
Asimptomatic Nu
la domiciliu
Asimptomatic Nu
in spital
Usoara /fara Una dintre:
pneumonie 1. Lopinavir/ritonavir* 2x400/100mg/zi 7-10 zile diaree (40.9%),
stadiul (Kaletra) (2x2tb/zi) greata (40.9%),
precoce Copii stomatita (18.2%),
(primele 3 zile sau 2x300/75mg/m2/zi febra (13.6%),
de la debutul anemia (45.0%),
clinic) in spital leucopenia
(40.0%)
hiperbilirubinemia
2. Plaquenil 2x400 in prima zi Tulburari de

apoi 2x200 mg/zi ritm/conducere
sau *vezi interactiuni
medicamentoase
Liverpool, si
anexa la protocol
Se administreaza
cu mancare sau cu
o cana de lapte
3. Favipiravir 2x1600 mg in Nu la gravide

prima zi apoi (anticonceptionale,
2x600mg/zi prezervativ inca 7
zile dupa
intreruperea
tratamentului,
diaree
usoara/moderata,
dureri abdominale,
cefalee,
hiperuricemie
Paracetamol 3x500mg/zi
Copii
3x10mg/kgc/doza
ACC200 2x200mg/zi
16
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 17 din 47
Cod: PMAM - 30
Vitamina C1000 1000mg/zi (cu

hidratare
corespunzatoare
1500 mL/zi)
Clexane 40 mg sc
Medie/cu Doua dintre:

pneumonie 1. Lopinavir/ritonavir* 2x400/100mg/zi 7-10 zile diaree (40.9%),
stadiul (Kaletra) (2x2tb/zi) greata (40.9%),
precoce Copii stomatita (18.2%),
(primele 3 zile 2x300/75mg/m2/zi febra (13.6%),
de la debutul anemia (45.0%),
clinic) in spital leucopenia
(40.0%)
hiperbilirubinemia
2. Plaquenil 2x400 in prima zi Tulburari de

apoi 2x200 mg/zi ritm/conducere
*vezi interactiuni
medicamentoase
Liverpool, si
anexa la protocol
Se administreaza
cu mancare sau cu
o cana de lapte
3. Favipiravir 2x1600 mg in Nu la gravide

prima zi apoi (anticonceptionale,
2x600mg/zi prezervativ inca 7
zile dupa
intreruperea
tratamentului),
diaree
usoara/moderata,
dureri abdominale,
cefalee,
hiperuricemie
Paracetamol 3x500mg/zi Pe perioada
Copii febrei
3x10mg/kgc/doza
17
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 18 din 47
Cod: PMAM - 30
ACC200 2x200mg/zi 5 zile
Vitamina C 1000mg 1000mg/zi (cu

hidratare
corespunzatoare
1500 mL/zi)
Clexane 40 mg sc/ 2x40mg Pe perioada

sc (in functie de spitalizarii si
greutate si fc Eliquis
renala) (2x2.5mg/zi)
sau Xarelto
(10mg/zi)
inca 7-10 zile
dupa
externare
Dexametazona 8mg/zi dimineata 5 zile

(6mg/zi la
diabetici) cand
sindromul
inflamator este
foarte crescut si
sat O2<93 in aer
atmosferic
Oxigen pe canula nazala/masca Sat O2 < 93% Cat persista

faciala hipoxia
Cefort (Zinnat) 2g/zi 7 zile

+/- (2x500mg/zi)
Doxiciclina 2x100mg/zi
Severa Remdesivir 200mg in prima zi 5 zile Iritatie la locul
/critica dizolvat fiecare perfuziei, prurit,
tahipnee (≧ 30 flacon in 19 ml constipatie,
respirații / plus apa distilata si ameteli, dispepsie,
min) sau in100ml/flacon in cresteri ale
saturație de 3 ore apoi colesterolului si
oxigen ≤93% 100mg/zi in 2 ore transaminazelor
în repaus sau (monitorizarea
PaO2 / transaminazelor)
FIO2<300.
Lopinavir/ritonavir 2x400/100mg/zi 10 zile
(2x2tb/zi) sau
suspensie pe sonda
18
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 19 din 47
Cod: PMAM - 30
nazo-gastrica
Copii
2x300/75mg/m2/zi
Dupa terminarea Remdesivir, 2x400mg/zi in 10 zile

la Lopinavir/ritonavir se prima zi apoi
asociaza 2x200mg/zi
Hidroxiclorochină* Copii 5mg/kgc/zi
in 2 prize
Clexane 2x40mg / 2x60mg 7-10 zile

sc (in functie de dupa
greutate si fc externare
renala) si pana la 6 sapt
2x1mg/kgc max postexternare:
100mg de 2 ori/zi Eliquis
(pacienti cu (2x2.5mg/zi)
tratament sau Xarelto
anticoagulant la (10mg/zi)
domiciliu sau
marii
obezi+CPAP,
VMI)
Dexametazona 2x8mg/zi cand 5 zile

sindromul
inflamator este
foarte crescut si
sat O2<93 in aer
atmosferic
Daca nu raspunde la 8 mg/kgc/zi, max 1fl/ doza la

Dexametazona (la pacient 800mg/zi lent intr- 12 ore
neintubat de preferinta) o ora interval in
Tocilizumab functie de
(la pacienții cu IL6>150) evolutie
(durata
sau tratament 24
ore)
Anakinra (la pacienti cu 200-400mg/zi IV 7-10 zile Cresteri ale

inflamatie mare vezi text) sau sc (adaptat la transaminazelor,
functia renala) infectii secundare
19
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 20 din 47
Cod: PMAM - 30
bacteriene sau
fungice
Plasma de convalescent in 400-600ml De preferat Reactii alergice,

limita disponibilitatii la inainte de neutropenie,
pacientii din Terapie Intensiva ziua 10 de trombocitopenie,
boala sau la cresteri tranzitorii
pacientii care ale
CPAP/VM nu au transaminazelor,
dezvoltat infectii
Antibiotice anticorpi
*De efectuat ECG inainte de initiere pentru evaluare QT si ulterior la indicatie
** limfohistiocitoza hemofagocitară
VI.11. Evoluție, monitorizare pe durata internării

Monitorizarea pacientului se face clinic și biologic –evaluare de laborator la 48 ore; repetarea
imagisticii și a testelor biologice se face obligatoriu de urgență în caz de agravare clinică sau la 48 ore.
Criterii de vindecare (Ordinul 1321/22.07.2020):
- Clinic: afebril 72 ore, după ameliorarea celorlalte simptome (diminuarea marcată – CDC;
ameliorarea manifestărilor respiratorii și modificărilor radiologice – China)
- Virusologic: un test PCR SARS CoV 2 negativ
- Determinarea la externare a serologiei IgG și IgM SARS-CoV-2. Pacienții care au titru crescut
de IgG sunt donatori potențiali de plasmă de convalescent și li se va propune acest lucru. Dacă sunt de
acord li se va da să semneze Consimțământul pentru transmiterea datelor personale Centrului de
Transfuzii Cluj.
VI.12. Criterii de externare

Cazurile asimptomatice se pot externa in 48 ore, cazurile ușoare se pot externa in 10-14 sau chiar
sub 10 zile cu acordul medicului curant si DSP, cu următoarele recomandări (ECDC, 10 martie 2020):
14 zile de izolare cu monitorizarea stării de sănătate (direct sau telefonic de catre medicul de familie
sau DSP pentru cei fara medic de familie) și cu precauții luate: cameră individuală, purtarea măștii,
mănâncă singur, igiena mâinilor, nu iese din casă, pentru a proteja membrii familiei și comunitatea. Nu
se recomanda retestare la 14 zile, pacientii pot reincepe activitatea cu purtarea mastii si distantare
pentru inca 10 zile.
Recomandări la externare:
Conform Ordinului 1513/03.09.2020 se indica izolare la domicliu/locatia declarata pe o perioada de ....
zile de la externare (pana la implinirea a 14 zile de la data recoltarii primei probe pozitive). In aceasta
perioada nu se va parasi domiciliul/locatia declarata.
Acestia pot desfasura activitatile curente si profesionale cu pastrarea distantarii si purtarea mastii acasa
si la locul de munca pentru inca 10 zile, dupa incheierea perioadei de izolare.
Dupa ce ajungeti acasa se recomanda efectuarea dusului. Hainele (inclusiv hainele care pe care le-ati
folosit in spital vor fi spalate la masina de spalat haine, la minim 40oC, cu detergent si dezinfectant
20
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 21 din 47
Cod: PMAM - 30
pentru haine. Se vor folosi manusi pentru manipularea hainelor, care ulterior vor fi aruncate si va veti
spala pe mâini cu apa si sapun. Telefonul, ceasul si alte obiecte electronice se vor dezinfecta cu
servetele impregnate cu alcool.
Masuri de igiena individuala de respectat la domiciliu:
 Sa se evite contactul apropiat cu celelalte persoane din locuinta si, daca este posibil, sa se
izoleze într-o camera separata, cu baie separata.
◦ Daca se foloseste aceeasi baie, aceasta va fi dezinfectata dupa folosire, se va dezinfecta toaleta
si toate obiectele atinse (inclusiv clante, intrerupatoare). Dezinfectarea se va face cu solutii pe baza de
clor (ex. Domestos) sau alcool (min 70 %).
 Sa nu primească vizitatori in perioada de izolare la domiciliu/locatia declarata.
 Sa se spele pe maini cu apa si sapun, timp de cel putin 20 de secunde, ori de cate ori este
necesar (dupa utilizarea toaletei, inaintea pregatirii mesei, etc).
 Sa curate si sa dezinfecteze zilnic toate suprafetele pe care le atinge frecvent (ex: mese, clante,
obiecte de mobilier, bateria/robinetele de la chiuveta, alte obiecte care pot fi atinse si de alte persoane).
 Sa isi acopere gura si nasul cu servetel de unica folosinta sau cu o tesatura atunci cand stranuta
sau tuseste,sau sa stranute si sa tuseasca in plica cotului. Batista se arunca imediat la gunoi, in sac de
plastic, dupa care se spala pe maini cu apa si sapun timp de 20 de secunde.
 Sa pastreze distanta de minim 1,5 m atunci cand se intalneste cu alte persoane.
 Sa poarte masca cand se intalneste cu alte persoane. Masca trebuie sa acopere nasul si gura.
Purtarea mastii este una dintre masurile de prevenire si limitare pentru raspandirea anumitor boli
respiratorii, inclusiv cea determinata de noul coronavirus. Cu toate acestea, doar utilizarea unei masti
nu este suficienta pentru a asigura un nivel adecvat de protectie si ar trebui adoptate si alte masuri la
fel de relevante. Folosirea mastii trebuie combinata cu igiena adecvata a mainilor si cu alte masuri de
prevenire si control a transmiterii noului coronavirus de la om la om.
- in timpul utilizării, trebuie sa evitati atingerea mastii;
- sa indepartati masca folosind tehnica adecvata (nu atingeti partea din fata, ci indepartati
snururile din spate), actiune urmata de spalarea IMEDIATA a mainilor cu apa si sapun;
- sa nu reutilizati mastile de unica folosinta. Masca se schimba la maxim 4 ore sau mai repede în
caz de umezire.
S-a eliberat concediu medical pe perioada.................

Concediul medical poate fi prelungit de către medicul de familie.
Monitorizarea dupa externare:

Monitorizarea starii de sanatate a pacientului pe perioada izolarii la domicliu se face de catre
medicul de familie zilnic, telefonic, prin consultatie medicala la distanta. Pacientii care nu sunt
inscrisi pe lista unui medic de familie vor fi monitorizati zilnic de catre DSP judeteana. In cazul in care
medicul de familie care monitorizeaza pacientul constata aparitia unor simptome sugestive in contextul
bolii COVID-19 și, implicit, agravarea starii de sanatate, va indruma pacientul catre unitatile
spitalicesti desemnate pentru tratarea pacientilor cu boala COVID-19, unde se va deplasa cu
ambulanta.
Medicul de familie va declara pacientul vindecat pe baza rezultatelor monitorizarii telefonice,
prin consultatia medicala la distanta, ce va urmari starea de sanatate a pacientului (absenta
manifestarilor clinice pe parcursul perioadei de monitorizare). Starea de vindecat va fi comunicata in
21
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 22 din 47
Cod: PMAM - 30
scris prin scrisoare medicala trimisa prin utilizarea mijloacelor de comunicare electronica catre
DSP.
VII. RESURSELE UMANE ȘI MATERIALE NECESARE PENTRU IMPLEMENTAREA

PROTOCOLULUI, INCLUSIV COLABORĂRILE INTRAINSTITUȚIONALE ȘI
INTERINSTITUȚIONALE
VII.1 Resurse umane, competențe necesare: medici, asistente, infirmiere, brancardieri.
Medicii implicați sunt medici specialiști sau primari boli infecțioase, medicină internă,
gastroenterologie, reumatologie, radiologie, medicină de laborator.
VII.2 Resurse materiale, echipamente medicale:

Echipamente de protecție personal
Aparat PCR, kituri detecție SARS-CoV-2
Aparat imunologie detecție anticorpi IgM, IGG SARS- CoV-2
Medicație conform protocolului
VIII. CONDIȚII DE ABATERE DE LA PROTOCOL
IX. DIAGRAMA – ALGORITM
X. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTĂRII PROTOCOLULUI –

eficienta și eficacitate
XI. BIBLIOGRAFIE
1. WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus
(2019-nCoV) infection is suspected Interim guidance 28 January 2020
file:///I:/Downloads/clinical-management-of-novel-cov.pdf
2. Ghidul chinezesc de tratament al infectiei cu noul coronavirus (New coronavirus antiviral
treatment is available. Li Hui, Wang Yeming, Cao Bin. Chinese Journal of tuberculosis and
respiratory Diseases, 2020, 43),
3. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019- nCoV). Hongzhou Lu.
BioScience Trends Advance Publication, Remdesivir as a possible therapeutic option for the
COVID-19. Jaffar A. Al-Tawfiq, Ali H. Al-Homoud, Ziad A. Memish. Travel Medicine and
Infectious Disease. 2020
4. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-
nCoV) infected pneumonia (standard version) Jin et al. Military Medical Research (2020)
7:4,
5. A Systematic Review of Lopinavir Therapy for SARS Coronavirus and MERS
Coronavirus–A Possible Reference for Coronavirus Disease-19 Treatment Option.
GUIQIANG WANG ORCID iD: 0000-0003-0515-7974,
6. Ghidul RIVM (olandez) de tratament pentru infectia cu noul coronavirus SARS-Cov-2.
https://lci.rivm.nl/covid-19/bijlage/medicamenteuze-behandelopties
22
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 23 din 47
Cod: PMAM - 30
7. Hydroxychloroquine in Children With Interstitial (diffuse parenchymal) Lung Diseases

Sarah Braun, Marion Ferner, Kai Kronfeld, and Matthias Griese. Pediatric Pulmonology
50:410–419 (2015)
8. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-
19 associated pneumonia in clinical studies. Gao, J., Tian, Z., Yang, X., 2020.Biosci.
Trends. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047.
9. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of
Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus
2 (SARS-CoV-2) Xueting Yao, Fei Ye, Miao Zhang, Cheng Cui, Baoying Huang, Peihua
Niu, Xu Liu, Li Zhao, Erdan Dong, Chunli Song, Siyan Zhan, Roujian Lu, Haiyan Li,
Wenjie Tan, Dongyang Liu. Clinical Infectious Diseases, ciaa237, 2020
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237
10. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P (2006) SARS: systematic review of treatment effects.
PLoS Med 3:e343. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343
11. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine
Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute
Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS- CoV-2) Infection: A Randomized Clinical
Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e208857. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857
12. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F et al. Outcomes of Hydroxychloroquine Usage in US
Veterans Hospitalized with COVID19, Med (2020),
https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.06.001
13. Arshada S, Kilgoreb P, Chaudhry ZS. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin,
and combination in patients hospitalized with COVID-19. Int J Infec Dis, 2020, 97: 396-
403.
14. Molina JM, Delaugerre C, Goff J, et al. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or
Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients
with Severe COVID-19 Infection. Medecine et Maladies Infectieuses 2020.
15. Chorin E, Dai M, Shulman E, et al. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection
Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv 2020.
16. GiViTI COVID19 meeting 10.03.2020 - intensive care patients
17. Darmon M et al. Recommandations d’experts portant sur la prise en charge en réanimation
des patients en période d’épidémie à SARS-CoV2 - version 2 du 10/03/2020; SRLF-SFAR-
SFMU-GFRUP-SPILF.
18. Ruan Q et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data
of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med, https://doi.org/10.1007/s00134-
020-05991-x
19. Lippi G, Plebani M. Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019
(COVID-19): A meta-analysis. Clinica Chimica Acta, 2020; 505: 190-191.
23
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 24 din 47
Cod: PMAM - 30
20. Mehta P, McAuley DF, Brown M et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and
immunosuppression. The Lancet, published online March 13, 2020 https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)30628-0
21. https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-
statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang
22. Discharge criteria for confirmed COVID-19 cases. ECDC TECHNICAL REPORT, 10
martie 2020
23. https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-
coronavirus
24. Al-Tawfiq JA, Al-Homoud AH, Memish ZA. Remdesivir as a possible therapeutic option
for the COVID-19. . Travel Medicine and Infectious Disease. 2020 Mar 5: 101615
25. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and
combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun.
2020; 11: 222.
26. Wang M, Cao R, Zhang L et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently
emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30: 269-271. doi:
10.1038/s41422-020-0282-0. Epub 2020 Feb 4.
27. Wang Y, Zhang D, Guanghua D et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a
randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet, published
online 29 april 2020, doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
28. https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-
recovery-advanced- covid-19
29. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe
Covid-19. N Engl J Med 2020 May 27. doi: 10.1056/NEJMoa2015301
30. https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-
access-to- remdesivir-outside-of-clinical-trials (accesat 12.04.2020)
31. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-
information_ro.pdf (accesat la 18.07.2020)
32. INTERIM CLINICAL GUIDANCE FOR PATIENTS SUSPECTED OF/CONFIRMED
WITH COVID-19 IN BELGIUM 16 mars 2020; Version 3. https://epidemio.wiv-
isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf
33. Cai Q, Yang M, Liu D et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An
Open-Label Control Study. Engineering https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007
34. Chang C, Huang J, Cheng Z et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized
Clinical Trial. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432.
35. Clinical Course and Risk Factors for Mortality of Adult Inpatients With COVID-19 in
Wuhan, China: A Retrospective Cohort Study. Lancet 2020;Mar 9:[Epub ahead of print].
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/journal-scans/2020/03/16/14/04/clinical-course-
and-risk-factors-for-mortality
36. Handbook for the care of people with disease-COVI 19. Edition 2.0, SIMIT Regiunea
Lombardia. March 13, 2020
24
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 25 din 47
Cod: PMAM - 30
37. China Handbook for COVID19. https://we.tl/t-3dp7xkzuU9

38. Xu X, M Han, Li T et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with
tocilizumab. In press.
39. Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP et al. Tocilizumab for treatment of mechanically
ventilated patients with COVID-19, Clinical Infectious Diseases, ciaa954,
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954
40. Rojas-Marte G, Khalid M, Mukhtar O et al. Outcomes in patients with severe COVID-19
disease treated with tocilizumab: a case-controlled study, QJM: An International Journal of
Medicine, hcaa206, https://doi.org/10.1093/qjmed/hcaa206
41. Navarro-Millan I, Sattui SE, Lakhanpal A et al. Use of Anakinra to Prevent Mechanical
Ventilation in Severe COVID-19: A Case Series Arthritis Rheumatol. 2020;10.1002/art.
41422.
42. Huet T, Beaussier H, Voisin O et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort
study. Lancet Rheumatol 2020; 2: e393-400
43. Duan K, Liu B, Li C et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-
19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Apr 6. doi: 10.1073/pnas.2004168117
44. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical
Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized
Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. JAMA. 2020;e2010044.
45. Salazar E, Kuchipudi SV, Christensen PA, et al. Relationship between Anti-Spike Protein
Antibody Titers and SARS-CoV-2 In Vitro Virus Neutralization in Convalescent Plasma.
bioRxiv 2020.
46. Joyner M, Wright RS, Fairweather D et al. Early safety indicators of COVID-19
convalescent plasma in 5,000 patients. J Clin Invest. 2020.
https://doi.org/10.1172/JCI140200.
47. Du Z, Zhu F, Guo F, Yang B, Wang T. Detection of antibodies against SARSÇ¦CoVÇ¦2 in
patients with COVIDÇ¦19 J Med Virol. 2020 Apr 3. doi: 10.1002/jmv.25820.
48. A trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covir-19 Bin Cao,Yeming
Wang, Danning Wen, et al NEJM 2020DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
49. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients
with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020. 10.1111/jth.14830.
50. Recent research points the way toward a practical nutraceutical strategy for coping with
RNA virus infections including influenza and coronavirus
https://www.elsevier.com/about/press-releases/research-and-journals/recent-research-points-
the-way-toward-a-practical-nutraceutical-strategy-for-coping-with-rna-virus-infections-
including-influenza-and-coronavirus
51. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al. ISTH interim guidance
on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. published: 25 March 25,
2020 10.1111/jth.14810
25
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 26 din 47
Cod: PMAM - 30
52. Brigham and Womens Hospital - COVID19 Clinical Guidelines. Hematology. Accesat la 17
iulie 2020 la adresa https://covidprotocols.org/protocols/hematology/#thrombotic-disease
53. Nutraceuticals have potential for boosting the type 1 interferon response to RNA viruses
including influenza and coronavirus Mark F. McCartya , James J. DiNicolantoniob, ⁎
Progress in Cardiovascular Diseases.https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.02.007
54. Chinese official says Fujifilm’s Favipiravir could treat Covid-19
https://www.pharmaceutical-technology.com/news/fujifilm-favipiravir-covid-19/
XII. ANEXE, ÎNREGISTRĂRI, ARHIVARE
XII.1 Anexe
Anexa 1 – Interacțiuni medicamentoase ale medicamentelor folosite în tratamentul COVID-
19, cod F01-PMAM-30
XII.2 Înregistrări
XII. 3 Arhivare
Conform nomenclatorului arhivistic al spitalului, în vigoare.
Anexa 1. Interacțiuni medicamentoase ale medicamentelor folosite în tratamentul COVID-19
Modul de prevenire a riscului de aritmii, la inițierea tratamentului cu medicamente cu potențial

de prelungire QT și risc de TdP
 Reevaluarea medicației și întreruperea medicamentelor neesențiale care pot prelungi
intervalul QT
 La pacienții cu sindrom QT prelungit sau la cei cu istoric de TdP, administrarea
acestor medicamente se face doar după consultarea cu un medic cardiolog
 La pacienții fără istoric de interval QT prelungit, sincopă, istoric familial de moarte
subită de cauză cardiacă, cu valori normale ale electroliților și care nu urmează
tratament cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT se pot administra aceste
medicamente fără efectuare de ECG prealabil
 La pacienții spitalizați, care nu se încadrează în criteriile de mai sus se efectuează
ECG și se determină electroliții (Ca2+; Mg2+; K+)
 QTc ≥ 500 ms → corectarea dezechilibrelor electrolitice → întreruperea altor
medicamente care pot prelungi intervalul QT
→ QTc ≥ 500 ms → consult de specialitate, evaluare risc/beneficiu
→ inițierea tratamentului, monitorizare ECG la 2-4 ore de la
administrarea primei doze și apoi la 48 h
 QTc ≥ 470 ms (bărbați) și ≥ 480 ms (femei) dar < 500 ms, se începe
tratamentul și se reevaluează ECG la 48 h
26
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 27 din 47
Cod: PMAM - 30
 La pacienții cu forme severe sau care urmează tratament cu mai multe

medicamente care pot prelungi intervalul QT se efectuează ECG la 48 h de la
inițierea tratamentului
 ECG de reevaluare – creștere cu ≥ 60 ms sau QTc ≥ 500 ms, întreruperea
tratamentului și consult de specialitate
 Pacienții se monitorizează constant pentru a depista simptomele TdP: vertij,
lipotimie, palpitații, aritmii, dispnee, sincopă
 Timpul de înjumătățire al hidroxiclorochinei este lung (32-50 zile) de aceea prelungirea
intervalului QT poate să apară și după întreruperea tratamentului → monitorizare
pentru depistarea simptomelor
Interacțiuni medicamentoase
Legendă:
ROȘU Asociere contraindicată
PORTOCALIU Risc crescut – necesită modificarea dozelor sau monitorizare atentă
GALBEN Risc moderat – necesită monitorizare sau spațierea administrării
1. HIDROXICLOROCHINĂ (HCQ)
Medicament Mecanism Mod de gestionare
Adalimumab Supresie medulară Monitorizare
hemoleucogramă
Amiodaronă Prelungirea intervalului QT Se evită asocierea
Monitorizare ECG și
simptomatologie* dacă
coadministrarea este strict
necesară
Amisulprid Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Amitriptilină Inhibiție enzimatică ↑ conc Monitorizare reacții adverse
amitriptilină amitriptilină (sedare, TA, AV,
efecte anticolinergice)
Prelungirea intervalului QT simptomatologie*
Ampicilină Inhibarea eliminări Spațiere minim 2h între
ampicilinei administrarea celor două
Antiacide (combinații cu Scade biodisponibilitatea Spațiere – administrare la
săruri de Ca2+, Mg2+, Al3+) HCQ minim 4h una față de cealaltă
Antidiabetice HCQ are efect Monitorizare cu scăderea la
hipoglicemiant putând nevoie a dozelor de
potența activitatea ADO/insulină
antidiabeticelor orale (ADO)
și a insulinei
Aripiprazol Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
27
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 28 din 47
Cod: PMAM - 30
Azatioprină Supresie medulară Monitorizare

hemoleucogramă
Azitromicină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Carbamazepină Inducție enzimatică Se evită asocierea, tratament
CYP3A4→ ↓conc HCQ cu HCQ posibil ineficient
Ciclosporină ↑ conc ciclosporină Monitorizarea conc
plasmatice a ciclosporinei și a
toxicității
Ciprofloxacină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Citalopram Prelungirea intervalului QT Se evită asocierea; dacă e
strict necesar se
administrează o doză maximă
de 40 mg citalopram/zi, 20
mg/zi la pacienții cu afecțiuni
hepatice
Claritromicină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Clomipramină Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
CYP2D6 simptomatologie*
Prelungire a intervalului QT
Clozapina Toxicitate hematologică Monitorizare
Prelungirea intervalului QT hemoleucogramă
simptomatologie*
Codeină Inhibare CYP2D6 – scade Monitorizarea efectului
transformarea codeinei în analgezic cu creșterea la
morfină nevoie a dozei de codeină
Digoxin Inhibarea glucoproteinei P ↑ Monitorizarea efectului
conc digoxinului farmacologic, a toxicității și a
concentraților plasmatice ale
digoxinului, dacă este posibil
Domperidonă Prelungirea intervalului QT Se evită asocierea
necesară
Eritromicină Prelungirea intervalului QT Se evită asocierea
necesară
Escitalopram Prelungirea intervalului QT Se evită asocierea
28
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 29 din 47
Cod: PMAM - 30

necesară
Fenitoină Inducție enzimatică Se evită asocierea, tratament
Fenobarbital Inducție enzimatică Se evită asocierea, tratament
Flecainidă Inhibare CYP2D6 – ↑ conc Se evită asocierea
flecainidă Monitorizare ECG și
Prelungirea intervalului QT simptomatologie* dacă
necesară
Fluconazol Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
CYP3A4 ↑ conc HCQ simptomatologie*
Prelungirea intervalului QT
Fluoxetină Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
CYP2D6 ↑ conc fluoxetinei simptomatologie*
Fluvoxamină Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și

CYP2D6 ↑ conc simptomatologie*
fluvoxaminei
Furosemid Poate determina tulburări Monitorizare electroliți
electrolitice ↑ riscul Monitorizare ECG și
prelungirii intervalului QT simptomatologie*
Granisetron Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Haloperidol Prelungirea intervalului QT Se evită asocierea
necesară
Hidroclorotiazidă Poate determina tulburări Monitorizare electroliți
Indapamid Poate determina tulburări Monitorizare electroliți
Itraconazol Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
Ivabradină Prelungirea intervalului QT Se evită asocierea
29
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 30 din 47
Cod: PMAM - 30
necesară
Levofloxacină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Levomepromazină Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
levomepromazinei
Lopinavir+ritonavir Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Memantină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Metamizol Mielosupresie Monitorizare
hemoleucogramă
Metoclopramid Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Metoprolol Inhibiție enzimatică Monitorizare cu posibilitatea
CYP2D6 ↑ conc metoprolol scăderii dozei de metoprolol
la nevoie
Mirtazapina Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și

simptomatologie*
Moxifloxacină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Nebivolol Inhibiție enzimatică Monitorizare cu posibilitatea
CYP2D6 ↑ conc nebivolol scăderii dozei de nebivolol la
nevoie
Ofloxacină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Ondansetron Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Oxcarbazepină Inducție enzimatică Monitorizarea răspunsului
CYP3A4→ ↓conc HCQ clinic
Paliperidonă Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Paroxetină Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
CYP2D6 ↑ conc paroxetinei simptomatologie*
Posaconazol Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
Procloperazină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Propafenonă Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Propofol Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
30
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 31 din 47
Cod: PMAM - 30
Quetiapină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și

simptomatologie*
Ranolazină Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Rifampicină Inducție enzimatică → Se evită asocierea, tratament
scade conc plasmatică a cu HCQ posibil ineficient
HCQ
Risperidonă Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
risperidonei
Rocuroniu Inhibă glicoproteina P → Monitorizarea și ajustarea
crește concentrația de dozei de rocuroniu
rocuroniu
Sevofluran Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Sirolimus Inhibarea glicoproteinei P ↑ Monitorizare conc plasmatică
conc sirolimus sirolimus cu modificarea
dozelor la nevoie
Sulfametoxazol/trimetoprim Creșterea concentrației Monitorizare toxicitate HCQ
plasmatice a HCQ
Sulpirid Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Tacrolimus Inhibarea glicoproteinei P ↑ Monitorizarea tacrolinemiei
conc tacrolimusului Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Tiaprid Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Tramadol Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Trazodonă Prelungirea intervalului QT Monitorizare ECG și
simptomatologie*
Venlafaxină Inhibiție enzimatică Se evită asocierea,
CYP2D6 ↑ conc monitorizare ECG și
venlafaxinei simptomatologie* dacă
Prelungirea intervalului QT coadministrarea este strict
necesară
Voriconazol Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
Ziprasidonă Prelungirea intervalului QT Se evită asocierea,
monitorizare ECG și
necesară
Zuclopentixol Inhibiție enzimatică Se evită asocierea,
31
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 32 din 47
Cod: PMAM - 30
CYP2D6 ↑ conc monitorizare ECG și

zuclopentixolului simptomatologie* dacă
Prelungirea intervalului QT coadministrarea este strict
necesară
* a se vedea „Modul de prevenire a riscului la administrarea de medicamente cu potențial de
prelungire QT și risc de TdP”
2. LOPINAVIR+RITONAVIR (LPV/r)
Acenocumarol Inducție enzimatică ↓ Monitorizare INR cu modificarea
conc acenocumarol la nevoie a dozelor de
acenocumarol
Alprazolam Inhibiție enzimatică Monitorizarea toxicității
CYP3A4 alprazolamului (sedare,
deprimare respiratorie) cu
scăderea dozelor la nevoie sau
înlocuirea cu o benzodiazepină
nemetabolizată de CYP3A4
(lorazepam).
Aminofilină Inducție enzimatică Monitorizare clinică și de
CYP1A2 laborator cu creșterea dozelor de
aminofilină, la nevoie
Amiodaronă Inhibare CYP3A4 ↑ Asociere contraindicată
conc amiodaronă
Prelungirea
intervalului QT
Amisulprid Prelungirea Monitorizare ECG și
intervalului QT simptomatologie*
Amitriptilină Inhibiție enzimatică ↑ Monitorizare ECG și
conc amitriptilină simptomatologie*
Prelungirea
intervalului QT
Amlodipină Inhibiție enzimatică Se ia în considerare reducerea
CYP3A4 cu 50% a dozei de amlodipină
Apixaban Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată, dacă

CYP3A4 și inhibarea coadministrarea este strict
glicoproteinei P ↑ necesară se scad dozele cu 50%
conc apixaban la pacienții cu doze de 5/10 mg
de 2 ori pe zi, la pacienții în
tratament cu 2x2,5 mg/zi, este
contraindicată asocierea
Aprepitant Inhibiție enzimatică Monitorizarea efectelor
CYP3A4 terapeutice și a reacțiilor adverse
ale aprepitantului
Aripiprazol Inhibiție enzimatică Scăderea dozei de aripiprazol, în
32
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 33 din 47
Cod: PMAM - 30
CYP3A4 funcție de doza inițială

administrată (scădere cu 100 mg
a dozei). La oprirea tratamentului
cu LPV/r, doza trebuie crescută
la doza anterioară.
Atorvastatină Inhibiție enzimatică Folosirea unei doze maxime de
CYP3A4 20 mg/ zi atorvastatină cu
monitorizare sau înlocuirea cu
fluvastatină sau pravastatină
Azitromicină Prelungirea Monitorizare ECG și
Betametazonă Inhibiție enzimatică Monitorizarea tratamentului, risc
CYP3A4 de sindrom Cushing inclusiv la
administrare topică
Bisoprolol Inhibiție enzimatică Monitorizare TA, AV, toxicitate
CYP3A4 (amețeli, sincopă)
Prelungirea
intervalului PR
Budesonid forma orală Inhibiție enzimatică Contraindicată asocierea cu

CYP3A4 formele orale de budesonid
Budesonid formă inhalatorie Inhibiție enzimatică Evitarea asocierii, dacă acest
CYP3A4 lucru nu este posibil, se
înlocuiește cu beclometazonă
sau se prelungește intervalul de
timp dintre cele două administrări
cât mai mult posibil, și se ia în
considerare o scădere a dozei de
budesonid.
Budesonid formă rectală Inhibiție enzimatică Evitarea asocierii, dacă acest
monitorizează pacienții pentru
depistarea reacțiilor adverse
sistemice induse de corticoizi
Bupivacaină inhibare CYP3A4 ↑ Monitorizarea efectului și
conc bupivacaină adaptarea dozei de bupivacaină
Bupropionă Inducție enzimatică Monitorizarea eficacității
bupropionei cu posibilitatea
creșterii dozei dar fără a depăși
doza maximă admisă.
Buspironă Inhibiție enzimatică Monitorizarea tratamentului și
CYP3A4 scăderea la nevoie a dozei de
buspironă
Canaglifozin Inducție UGT Monitorizarea glicemiei; dacă
glicemia nu este controlată cu
doza uzuală, la Clcr ≥ 60 ml/min,
33
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 34 din 47
Cod: PMAM - 30
se crește doza la 300mg

canaglifozin/zi iar la Clcr < 60
ml/min se ia în considerare
înlocuirea cu alt antidiabetic
Carbamazepină Inducție-inhibiție Asociere contraindicată, dacă
enzimatică coadministrarea este strict
necesară se ia în considerare
creșterea dozei de LPV/r la
400/400 mg de 2 ori pe zi și
monitorizarea concentrațiilor
plasmatice de carbamazepină
Carvedilol Inhibiție enzimatică Monitorizare TA, AV, toxicitate
CYP2D6 (amețeli, sincopă)
Prelungirea
intervalului PR
Ciclesonid Inhibiție enzimatică Monitorizare pentru depistarea
CYP3A4 reacțiilor adverse sistemice
induse de corticoizi (sindrom
Cushing)
Ciclosporină Inhibiție enzimatică Monitorizarea mai frecventă a
CYP3A4 conentrațiilor plasmatice.
Cilostazol Inhibiție enzimatică Se recomandă administrarea
CYP3A4 unei doze maxime de 2x50 mg/zi
Ciprofloxacină Prelungirea Monitorizare ECG și
Citalopram Prelungirea Monitorizare ECG și
Claritromicină Inhibare CYP3A4 ↑ Scăderea dozelor de
conc claritromicină claritromicină la pacienții cu
afectare renală (Clcr 30-60
ml/min – scăderea dozei cu 50%;
Clcr < 30 ml/min – scăderea
dozei cu 75%)
Prelungirea simptomatologie*
intervalului QT
Clindamicină Inhibare CYP3A4 ↑ Monitorizare toxicitate
conc clindamicină clindamicină
Clobazam Inhibiție enzimatică Monitorizare toxicitate clobazam
Clobetazol Inhibiție enzimatică Monitorizare, dacă apar semne
CYP3A4 de sindrom Cushing sau de
supresie a axului hipotamalo-
pituitar-adrenergic se reduce
frecvența aplicării sau se
înlocuiește cu un corticoid cu
potență mai scăzută.
34
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 35 din 47
Cod: PMAM - 30
Clomipramină Inhibiție enzimatică Monitorizarea reacțiilor adverse

CYP2D6 ↑ conc
clomipramină Monitorizare ECG și
intervalului QT
Clonazepam Inhibiție enzimatică Se preferă utilizarea unei
CYP3A4 ↑ conc benzodiazepine care nu este
clonazepam metabolizată CYP3A4 (ex.
Lorazepam). Dacă se
administrează clonazepam se
monitorizează efectul terapeutic
și la nevoie se scade doza.
Clopidogrel Inhibiție enzimatică Asociere nerecomandată, dacă
CYP3A4 ↓ conc coadministrarea este strict
metabolitului activ necesară se recomandă
monitorizarea eficacității
tratamentului
Clozapină Inhibiție CYP3A4 Monitorizarea toxicității clozapinei
intervalului QT
Codeină Inhibare CYP2D6 – Monitorizarea efectului analgezic
scade transformarea cu creșterea la nevoie a dozei de
codeinei în morfină codeină
Colchicină Inhibiție enzimatică Asociere nerecomandată, dacă
CYP3A4 este strict necesară
coadministrarea, se scad dozele
de colchicină (tratament atac
acut de gută: 0,6 mg prima doză,
apoi 0,3 mg după o oră după
care nu se mai administrează
minim 3 zile; profilaxia gutei:
scăderea dozei de la 2x0,6 mg/zi
la 0,3 mg/zi sau de la 0,6 mg/zi la
0,3 mg la 2 zile)
Contraceptive orale Inhibiție enzimatică La administrarea pe termen scurt
a LPV/r (tratament COVID-19)
aceste interacțiuni nu au
semnificație clinică.
Dabigatran Inhibarea Monitorizarea coagulogramei;
glicoproteinei P ↑ asociere contraindicată la
conc dabigatran pacienții cu insuficiență renală
severă (Clcrță renală severă
(Clcr<30ml/min)
Dexametazonă Inhibiție-inducție Evitarea asocierii a formelor
enzimatică CYP3A4 sistemice de dexametazonă sau
35
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 36 din 47
Cod: PMAM - 30
monitorizarea tratamentului
pentru depistarea reacțiilor
adverse sistemice induse de
corticoizi și a eficacității
tratamentului antiviral.
Diazepam Inhibiție enzimatică Monitorizarea tratamentului și
scăderea la nevoie a dozei de
diazepam
Digoxin Inhibarea Precauție și monitorizarea
glicoproteinei P concentrațiilor plasmatice de
digoxin
Diltiazem Inhibiție enzimatică Monitorizare TA, AV, ECG
CYP3A4, CYP2D6
Domperidonă Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4
Prelungirea
intervalului QT
Doxazosin Inhibiție enzimatică Monitorizarea TA și scăderea
CYP3A4 dozei de doxazosin, la nevoie
Edoxaban Inhibarea Asocierea nu a fost studiată,
glicoproteinei P ↑ posibil necesară scăderea
conc edoxaban dozelor
Elbasvir/grazoprevir Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
Eplerenonă Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4
Eritromicină Inhibare CYP3A4 ↑ Asociere contraindicată
conc eritromicină
Prelungirea
intervalului QT
Escitalopram Inhibiție enzimatică ↑ Monitorizarea reacțiilor adverse
conc escitalopram Monitorizare ECG și
intervalului QT
Etosuximidă Inhibiție enzimatică Monitorizarea concentrației
CYP3A4 ↑ conc plasmatice de etosuximidă
etosuximidă
Felodipină Inhibiție enzimatică Monitorizarea efectelor
ale felodipinei
Fenitoină Inducție/inhibiție Asociere contraindicată, dacă
plasmatice de fenitoină.
36
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 37 din 47
Cod: PMAM - 30
Fenobarbital Inducție/inhibiție Asociere contraindicată, dacă

plasmatice de fenobarbital.
Fentanil Inhibare CYP3A4 ↑ Monitorizarea efectului și
conc fentanil toxicității (sedare, deprimare
respiratorie) și adaptarea dozei
de fentanil
La oprirea tratamentului cu LPV/r
poate fi necesară creșterea
dozelor de fentanil.
Flecainidă Inhibare CYP3A4 ↑ Asociere contraindicată
conc flecainidă
Prelungirea
intervalului QT
Fluconazol Prelungirea Monitorizare ECG și

Fludrocortizon Inhibiție enzimatică Administrarea concomitentă
CYP3A4 trebuie evitată, cu excepția
cazurilor în care beneficiul obținut
depășește riscul, în acest caz
fiind obligatorie monitorizarea
pentru depistarea reacţiilor
adverse sistemice induse de
corticosteroizi.
Fluocinolon Inhibiție enzimatică Monitorizare pentru depistarea
Cushing)
Fluoxetină Prelungirea Monitorizare ECG și
Fluticazonă Inhibiție/inducție Evitarea asocierii, dacă acest
enzimatică CYP3A4 lucru nu este posibil, se
fluticazonă.
Fluvoxamină Prelungirea Monitorizare ECG și
Furosemid Poate determina Monitorizare electroliți
37
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 38 din 47
Cod: PMAM - 30
tulburări electrolitice Monitorizare ECG și

↑ riscul prelungirii simptomatologie*
intervalului QT
Glecaprevir/pibrentasvir Inhibarea Asociere contraindicată
glicoproteinei P
Glibenclamidă Inhibiție enzimatică Monitorizarea glicemiei cu
scăderea la nevoie a dozelor de
glibenclamidă
Gliclazid Inhibiție enzimatică Monitorizarea glicemiei cu
scăderea la nevoie a dozelor de
gliclazid
Glimepirid Inducție enzimatică Monitorizarea glicemiei cu
CYP2C9 creșterea la nevoie a dozelor de
glimepirid
Granisetron Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și
CYP3A4 simptomatologie*
Prelungirea
intervalului QT
Haloperidol Prelungirea Se evită asocierea, monitorizare

intervalului QT ECG și simptomatologie* dacă
necesară
Hidroclorotiazidă Poate determina Monitorizare electroliți
intervalului QT
Hidrocortizon Inhibiție enzimatică Monitorizare pentru depistarea
Cushing)
Indapamid Poate determina Monitorizare electroliți
intervalului QT
Isavuconazol Inhibiție/inducție Monitorizarea eficacității
enzimatică tratamentului cu LPV/r și a
toxicității isavuconazolului
Itraconazol Inhibiție enzimatică Maxim 200 mg itraconazol/zi
CYP3A4
Prelungirea Monitorizare ECG și
Ivabradină Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4
Prelungirea
intervalului QT
38
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 39 din 47
Cod: PMAM - 30
Ketamină Inhibare CYP3A4 ↑ Monitorizarea efectului și

conc ketamină adaptarea dozei de ketamină
Lamotrigină Inhibarea Monitorizarea concentrațiilor
glucuronidării plasmatice ale lamotriginei,
înainte și timp de 2 săptămâni de
la începerea/întreruperea
tratamentului cu LPV/r și
modificarea dozelor în funcție de
doza inițială (a se vedea prospect
lamotrigină).
Lercanidipină Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4
Levofloxacină Prelungirea Monitorizare ECG și
Levomepromazină Inhibiție CYP3A4 Monitorizarea toxicității
levomepromazinei
Lidocaină Inhibiție enzimatică ↑ Precauție la administrare și

conc lidocaină monitorizarea concentrației
plasmatice de lidocaină dacă
este posibil
Loperamid Inhibiție enzimatică Monitorizare
CYP3A4
Prelungirea
intervalului QT
Lovastatină Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4 Se înlocuiește lovastatina cu
Metadonă Scade conc Modificarea dozelor în funcție de
plasmatică de simptomatologie; se recomandă
metadonă monitorizarea conc plasmatice de
metadonă
simptomatologie*
Prelungirea
intervalului QT
Metilprednisolon Inhibiție enzimatică Monitorizare pentru depistarea
Cushing); posibilă necesară
scăderea dozelor de
metilprednisolon.
Metoclopramid Prelungirea Monitorizare ECG și
39
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 40 din 47
Cod: PMAM - 30
Metoprolol Inhibiție enzimatică Monitorizare TA, AV, toxicitate

Prelungirea
intervalului PR
Metronidazol Interacțiune tip Asociere contraindicată -doar cu
disulfiram – doar cu soluția orală
soluția orală
Micofenolat Inhibarea Monitorizarea mai frecventă a
glucuronidării concentrațiilor plasmatice.
Midazolam Inhibiție enzimatică Contraindicată asocierea cu
CYP3A4 midazolam p.o
La administrarea iv a
midazolamului se ajustează
doza, în special dacă se
utilizează mai mult de o doză.
Mirtazapină Inhibiție enzimatică ↑ Monitorizarea reacțiilor adverse
conc mirtazapină Monitorizare ECG și
intervalului QT
Mometazonă Inhibiție enzimatică Evitarea asocierii, dacă acest
mometazonă.
Morfină Monitorizarea toxicității morfinei
Moxifloxacină Prelungirea Monitorizare ECG și
Nebivolol Inhibiție enzimatică Monitorizare TA, AV, toxicitate
Prelungirea
intervalului PR
Nicardipină Inhibiție enzimatică Monitorizarea efectelor
CYP3A4, CYP2D6 terapeutice și a reacțiilor adverse
ale nicardipinei
Nifedipină Inhibiție enzimatică Monitorizarea efectelor
ale nifedipinei
Ofloxacină Prelungirea Monitorizare ECG și
Olanzapină Inducție enzimatică Monitorizare clinică și creșterea
CYP1A2 la nevoie a dozei de olanzapină
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
dasabuvir
40
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 41 din 47
Cod: PMAM - 30
Ondansetron Inhibiție enzimatică Monitorizare ECG și

CYP3A4, CYP1A2 simptomatologie*
Prelungirea
intervalului QT
Oxcarbazepină Inducție/inhibiție Monitorizare eficacitate și reacții
enzimatică adverse
Oxicodonă Inhibare CYP3A4 ↑ Reducerea dozelor de oxicodonă
conc oxicodonă
Paliperidonă Prelungirea Monitorizare ECG și
Paroxetină Inhibiție enzimatică ↑ Monitorizarea eficacității și
conc paroxetină reacțiilor adverse
Posaconazol Inhibiție CYP3A4 Monitorizare toxicitate LPV/r
intervalului QT
Prednison Inhibiție enzimatică Monitorizare pentru depistarea

Cushing); posibilă necesară
scăderea dozelor de prednison.
Proclorperazină Prelungirea Monitorizare ECG și
Propafenonă Inhibiție enzimatică ↑ Asociere contraindicată
conc propafenonă
Propofol Prelungirea Monitorizare ECG și
Propranolol Inhibiție enzimatică Monitorizare TA, AV, toxicitate
Prelungirea
intervalului PR
Quetiapină Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4
Ranolazină Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4
Repaglinid Inhibiție enzimatică Monitorizarea glicemiei și
ajustarea la nevoie a dozei de
repaglinid
Rifampicină Inducție enzimatică Asociere contraindicată, dacă
CYP3A4 este strict necesară
administrarea se crește doza de
LPV/r la 400/400 mg/doză
Risperidonă Inhibiție CYP2D6, Monitorizarea toxicității
41
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 42 din 47
Cod: PMAM - 30
CYP3A4 risperidonei
intervalului QT
Rivaroxaban Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4 și inhibarea
glicoproteinei P ↑
conc rivaroxaban
Rocuroniu Scăderea eliminării Monitorizarea efectului și
biliare a rocuroniului adaptarea dozei de rocuroniu
Rosuvastatină Inhibiție enzimatică Folosirea unei doze maxime de
CYP3A4 10 mg/zi rosuvastatină sau
înlocuirea cu fluvastatină sau
pravastatină
Salmeterol Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4
Prelungirea
intervalului QT
Saxagliptin Inhibiție enzimatică Monitorizarea glicemiei, se

CYP3A4 recomandă administrarea unei
doze de 2,5 mg saxagliptin
Sertralină Inducție/inhibiție Monitorizarea eficacității
enzimatică tratamentului cu sertralină
Sevofluran Prelungirea Monitorizare ECG și
Sildenafil Inhibiție enzimatică Contraindicată administrarea
CYP3A4 sildenafilului pentru tratamentul
hipertensiunii pulmonare, în
prezența LPV/r.
În tratamentul disfuncției erectile,
nu trebuie să se depășească
doza de 25 mg sildenafil în 48 h.
Simvastatină Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4 Se înlocuiește lovastatina cu
Sirolimus Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată, dacă
CYP3A4 coadministrarea este strict
necesară, se recomandă
monitorizarea mai frecventă a
concentrațiilor plasmatice.
Sofosbuvir/veltapasvir/voxilaprevir Inhibarea Asociere contraindicată
glicoproteinei P
Sufentanil Inhibare CYP3A4 ↑ Monitorizarea efectului și
42
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 43 din 47
Cod: PMAM - 30
conc sufentanil adaptarea dozei de sufentanil

Sulpirid Prelungirea Monitorizare ECG și
Tacrolimus Inhibiție enzimatică Monitorizarea mai frecventă a
CYP3A4 conentrațiilor plasmatice.
Tadalafil Inhibiție enzimatică Contraindicată administrarea
CYP3A4 tadalafilului pentru tratamentul
hipertensiunii pulmonare, în
prezența LPV/r.
În tratamentul disfuncției erectile,
nu trebuie să se depășească
doza de 10 mg tadalafil în 72 h.
Teofilină Inducție enzimatică Monitorizare clinică și de
CYP1A2 laborator (concentrație
plasmatică) cu creșterea dozelor
de teofilină, la nevoie
Terazosin Inhibiție enzimatică Monitorizarea TA și scăderea
CYP3A4 dozei de terazosin, la nevoie
Tiaprid Prelungirea Monitorizare ECG și

Ticagrelor Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4 ↓ conc
ticagrelor
Tinidazol Interacțiune tip Asociere contraindicată
disulfiram – doar cu
soluția orală
Tramadol Inhibiție enzimatică – Monitorizarea efectului terapeutic
LPV/r poate crește și a toxicității cu modificarea la
conc plasmatică de nevoie a dozei de tramadol.
tramadol și în același
timp poate scădea
metabolizarea
acestuia la compuși Monitorizare ECG și
mai activi. simptomatologie*
Prelungirea
intervalului QT
Trazodonă Inhibiție enzimatică Administrare cu precauție, se ia
în considerare administrarea unei
dozei mai mici de trazodonă
Triamcinolon Inhibiție enzimatică Monitorizare pentru depistarea
Cushing).
Valproat Inhibarea Monitorizare clinică și de
glucuronidării ↓ conc laborator a tratamentului cu
43
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 44 din 47
Cod: PMAM - 30
valproat valproat
Valsartan Inhibarea Monitorizare TA și ajustarea
contrasportorului dozelor de valsartan
OATP 1B1
Vardenafil Inhibiție enzimatică Asociere contraindicată
CYP3A4
Venlafaxină Inhibiție enzimatică ↑ Monitorizarea eficacității și
conc venlafaxină reacțiilor adverse
Verapamil Inhibiție enzimatică Monitorizarea efectelor
ale verapamilului
Voriconazol Inhibiție CYP3A4 Evitarea asocierii
Ziprasidonă Prelungirea Evitarea asocierii
intervalului QT
Zolpidem Inhibiție enzimatică Monitorizarea tratamentului și
zolpidem
Zopiclonă Inhibiție enzimatică Monitorizarea tratamentului și
zopiclonă
Zuclopentixol Inhibiție CYP2D6, Monitorizarea toxicității
CYP3A4 zuclopentixolului

* a se vedea „Modul de prevenire a riscului la administrarea de medicamente cu potențial de
prelungire QT și risc de TdP”
3. TOCILIZUMAB
La pacienții cu COVID-19 poate să apară creșterea IL-6 care a fost demonstrat că determină
o scădere a activității enzimelor citocromului P450 (CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2).
Tocilizumabul normalizează acțiunea acestor enzime nefiind necesară modificarea dozelor
de medicamente metabolizate de către aceste enzime. Cu toate acestea, este necesară
monitorizarea eficacității și toxicității tratamentului urmat. Principalele medicamente
metabolizate de aceste enzime și care pot fi influențate de administrarea de tocilizumab sunt:
 Acenocumarol
 Aminofilină
 Amiodaronă
 Apixaban
 Bupivacaină
 Carbamazepină
 Ciclosporină
 Clopidogrel
44
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 45 din 47
Cod: PMAM - 30
 Clozapină
 Fenitoină
 Fenobarbital
 Fentanil
 Ketamină
 Rivaroxaban
 Sirolimus
 Sufentanil
 Tacrolimus
 Teofilină
 Ticagrelor
Tocilizumabul prezintă toxicitate hematologică de aceea, asocierea cu medicamente care îî
pot potența acțiunea hematotoxică (metamizol, linezolid, azatioprină) se face cu precauție, cu
monitorizarea hemoleucogramei.
4. REMDESIVIR

Betametazonă Inducție enzimatică Se administrează cu
precauție, efectul
remdesivirului poate fi scăzut
Carbamazepină Inducție enzimatică Asociere contraindicată
Dexametazonă Inducție enzimatică Se administrează cu
precauție, efectul
Fenitoină Inducție enzimatică Asociere contraindicată
Fenobarbital Inducție enzimatică Asociere contraindicată
Metamizol Inducție enzimatică Se administrează cu
CYP3A4, CYP2B6 precauție, efectul
remdesivirului poate fi scăzut.
Oxcarbazepină Inducție enzimatică Se administrează cu
precauție, efectul
Rifampicină Inducție enzimatică Asociere contraindicată
Rufinamidă Inducție enzimatică Se administrează cu
precauție, efectul
5. FAVIPIRAVIR

Paracetamol Inhibiție enzimatică Doza maximă de paracetamol este
de 3 g/zi.
Pioglitazonă Inhibiție enzimatică Administrare cu precauție,
45
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 46 din 47
Cod: PMAM - 30
monitorizare reacții adverse

pioglitazonă (creșterea
transaminazelor, greață, vomă,
dureri abdominale, hematurie,
dispnee, edeme)
Repaglinid Inhibiție enzimatică Monitorizarea glicemiei cu scăderea
dozei de repaglinid, la nevoie
Aminofilină Mecanism necunoscut ↑ Monitorizare toxicitate favipiravir
concentrația plasmatică
favipiravir
Teofilină Mecanism necunoscut ↑ Monitorizare toxicitate favipiravir
concentrația plasmatică
favipiravir
Contraceptive orale Inhibiție enzimatică La administrarea pe termen scurt
(tratament COVID-19) aceste
interacțiuni nu au semnificație
clinică.
PENTRU MEDICAMENTELE CARE NU APAR ÎN TABELELE DE MAI SUS NU SE

CUNOSC INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE CU MEDICAMENTELE FOLOSITE ÎN
TRATAMENTUL COVID-19. ACEST LUCRU NU EXCLUDE ÎNSĂ POSIBILITATEA
APARIȚIEI UNEI INTERACȚIUNI.
Bibliografie:
 Guidance on Minimizing Risk of Drug-Induced Ventricular Arrhythmia During Treatment of
COVID-19: A Statement from the Canadian Heart Rhythm Society [published online ahead of
print, 2020 Apr 8]. Sapp JL, Alqarawi W, MacIntyre CJ, et al. Can J Cardiol. 2020;S0828-
282X(20)30325-1.
 Urgent Guidance for Navigating and Circumventing the QTc-Prolonging and Torsadogenic
Potential of Possible Pharmacotherapies for Coronavirus Disease 19 (COVID-19), Giudicessi,
John R. et al. Mayo Clinic Proceedings, Volume 0, Issue 0.
 COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention,
Antithrombotic Therapy, and Follow-up [published online ahead of print, 2020 Apr 15]. Bikdeli
B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;S0735-1097(20)35008-7.
 https://www.covid19-druginteractions.org/
 https://www.drugs.com/interaction/list/?drug_list=
 https://www.uptodate.com/drug-interactions/?source=responsive_home#di-druglist
 Rezumatul caracteristicilor produsului Plaquenil -
https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4048_23.12.03.pdf?anmPage=1333&ID=26659
 Rezumatul caracteristicilor produsului Kaletra -
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kaletra-epar-product-
information_ro.pdf
 Rezumatul caracteristicilor produsului RoActemra -
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/roactemra-epar-product-
information_ro.pdf
46
Ediţia: I
Revizia: 1II
Pagina 47 din 47
Cod: PMAM - 30
 https://www.crediblemeds.org/index.php/drugsearch
47

3 PMAM 30 Tratament COVID19 7 Octombrie 2020

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

3 PMAM 30 Tratament COVID19 7 Octombrie 2020

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Ediţia: I

Protocol de management al afecțiunii medicale

Nume Prenume Funcţia Data Semnătura

Briciu Violeta Director medical 06.10.2020

Număr Subcapitol Denumire Pagina

V.2. Codul bolii 3

V.2. Codul bolii:

V.3 Scopul redactării protocolului, indicatorii de performanță clinică

V.4. Domeniul de aplicare

V.5 Informația epidemiologică

OMS coronavirus- https://covid19.who.int

V.6. Documente de referinţă (reglementări) aplicabile activităţii:

V.6.2. Reglementări specifice privind registrele naționale la nivelul sistemului de

VI. DESCRIEREA PROTOCOLULUI, A METODELOR, A TEHNICILOR ŞI A

VI.3 Tabloul clinic

VI.4 Investigațiile paraclinice:

NU SE VA RECOLTA NICI O ALTĂ ANALIZĂ fără recomandare medicală și aprobarea

VI.5 Diagnostic pozitiv

Definițiile COVID-19 comunitar sau asociat asistenței medicale (IAAM)

VI.6 Diagnosticul diferenţial

VI.9. Tratamentul igieno-dietetic

VI.10. Tratamentul etiologic

clorochinei și hidroxiclorochinei nu a fost complet elucidat. Rezultatele studiilor anterioare au sugerat

În plus, considerăm că pacienții cu agravarea disfuncției respiratorii ar trebui să primească

5. Alte masuri terapeutice

Tratamentul insuficienței respiratorii se va face conform recomandarilor medicului ATI sau cu

Alte măsuri terapeutice pot fi utile în majoritatea cazurilor:

Forma de Tratament recomandat Doza/zi Durata Reactii adverse

2. Plaquenil 2x400 in prima zi Tulburari de

3. Favipiravir 2x1600 mg in Nu la gravide

Vitamina C1000 1000mg/zi (cu

Medie/cu Doua dintre:

2. Plaquenil 2x400 in prima zi Tulburari de

3. Favipiravir 2x1600 mg in Nu la gravide

ACC200 2x200mg/zi 5 zile

Vitamina C 1000mg 1000mg/zi (cu

Clexane 40 mg sc/ 2x40mg Pe perioada

Dexametazona 8mg/zi dimineata 5 zile

Oxigen pe canula nazala/masca Sat O2 < 93% Cat persista

Cefort (Zinnat) 2g/zi 7 zile

Dupa terminarea Remdesivir, 2x400mg/zi in 10 zile

Clexane 2x40mg / 2x60mg 7-10 zile

Dexametazona 2x8mg/zi cand 5 zile

Daca nu raspunde la 8 mg/kgc/zi, max 1fl/ doza la

Anakinra (la pacienti cu 200-400mg/zi IV 7-10 zile Cresteri ale

Plasma de convalescent in 400-600ml De preferat Reactii alergice,

VI.11. Evoluție, monitorizare pe durata internării

VI.12. Criterii de externare

S-a eliberat concediu medical pe perioada.................

Monitorizarea dupa externare:

VII. RESURSELE UMANE ȘI MATERIALE NECESARE PENTRU IMPLEMENTAREA

VII.2 Resurse materiale, echipamente medicale:

VIII. CONDIȚII DE ABATERE DE LA PROTOCOL

IX. DIAGRAMA – ALGORITM

X. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTĂRII PROTOCOLULUI –

7. Hydroxychloroquine in Children With Interstitial (diffuse parenchymal) Lung Diseases

37. China Handbook for COVID19. https://we.tl/t-3dp7xkzuU9

XII. ANEXE, ÎNREGISTRĂRI, ARHIVARE

Anexa 1. Interacțiuni medicamentoase ale medicamentelor folosite în tratamentul COVID-19

Modul de prevenire a riscului de aritmii, la inițierea tratamentului cu medicamente cu potențial

 La pacienții cu forme severe sau care urmează tratament cu mai multe

Azatioprină Supresie medulară Monitorizare

coadministrarea este strict