Boala lupică - prototipul bolilor autoimune - o gamă largă de auto-anticorpi

Nefrita lupică - 40-70% (una dintre cele mai severe leziuni de organ) esp Ian si primii 5 ani
LES - 20-150 cazuri la 100.000 esp fem in per fertila
non-caucazieni, femei:bărbați = 9:1, 65%- 16-55 ani
Etiopatogenia nu este cunoscută
Faza preclinica
-factori genetici (MHC II – alele ale HLA-Dr2 (Hla-DrB1* 1501) și Dr3 (DrB1*0301) -
recunoașterea și prezentarea antigenului), formarea în exces de resturi nucleare, clearance-ul
complexelor imune, mediatori/efectori ai reacțiilor imunologice),
-factori epigenetici (perturbarea metilării aDN, deacetilarea histonelor și interferență cu micro
ARN)
-factori constituționali (gen- fem sarcina, lauzie, anticonceptionale, tt hormonal, recaderi > in
sarcina, estrogeni>inflam si autoimun, crs X ff apopt; vârstă, etnie)
-factori de mediu (expunere la UV-(i) produce leziuni ale materialului nuclear al keratinocitelor,
(ii) stimulează sinteza de citokine (prin creșterea expresiei de snrNp - small nuclear ribonucleic
proteins) în microveziculele membranare ale celulelor apoptotice, (iii) stimulează macrofagele
sistemice și (iv) favorizează transformarea limfocitelor în celule auto-reactive, prin metilarea
AND; agenţi infecţioşi, medicamente- procainamida, hidralazina, izoniazida, metil- sau
levodopa, clorpromazina, agenții anti-TNF-α, IFN- α)
*Alți factori de mediu propuși sunt deficitul de vitamină D, vaccinuri, fumatul, expunerea
prelungită la pulbere de siliciu, ftalați și pesticide.
• Faza sistemică, auto-imunitatea, precede manifestările clinice cu 3-9 ani
- anomalia centrală este eliminarea întârziată și incompletă a materialului nuclear rezultat din
apoptoză, care generează potențiale auto-antigene
- Mecanismul pierderii toleranței imune nu este complet înțeles. pare să rezulte din dereglarea
interacțiunii dintre celulele dendritice (exces de ifN-α la stimularea cu resturi nucleare), celulele
T (exces de IFN-γ, deficit de IL-2 și de celule T reglatorii) și celulele B (hiperactivare
policlonală, selecție negativă ineficienă, schimbarea clasei de imunoglobuline, producție de auto-
anticorpi antrenată de anticorp, BlyS)
- este produsă o multitutinde de auto-anticorpi
- anticorpi anti-nucleari, anti-aDNdc, anti-c1q, anti-fosfolipide etc.
• Faza locală -CIC inițial în mezangiu, ulterior subendotelial și subepitelial
- inflamația severă inițiată de CIC resturi nucleare care activează mezangii, tubulocite, endotelii,
podocite și granulocite, macrofage, celule T
- activarea complementului
- procesul lezional poate fi auto-continuat și amplificat local de formațiunile limfoide „terțiare”
care pot produce auto-anticorpi dirijați inclusiv împotriva unor neo-autoantigeni locali
- fibroza este determinată de reacția maladaptativă (TGF-β) la inflamație a mezangiilor și a
tubulocitelor.
• leziunile glomerulare proliferative, în asociere cu aspect de „wire-loop” și corpi hematoxilinici,
sunt cele mai frecvente și mai caracteristice:
Depozitele extensive, conținând IgG, IgM, Ig a și complement (C1q și C3) sunt tipice
- leziunile interstițiale – secundare proteinuriei sau inflamației (tubulită) corelate cu cele
glomerulare, fi predominante
- leziunile vasculare
(I) consecutive depunerii de Ig, relativ rar cu necroză fibrinoidă și fără inflamație (vasculită
lupică)
(II) uneori de tip MAT (sindrom anti-fosfolipide)
(III) foarte rar, în cazul asocierii ANCA, de tip vasculită
• pentru diagnostic și definirea claselor, care orientează conduita, examenul în MO, IF și ME
este indispensabil
• evoluția leziunilor glomerulare pare progresivă, inițial sunt mezangiale, minime (clasa I) sau
proliferative (clasa a II-a), apoi proliferative endocapilare, focale (clasa a III-a) sau difuze (clasa
a IV-a) și membranoase (clasa a V-a), toate posibil urmate de fibroză (clasa a VI-a)
• examenul histologic este indispensabil pentru stabilirea conduitei și trebuie repetat dacă nu
există răspuns la terapia inițială după 3 luni sau remisiune completă după 12 luni, respectiv
atunci când apar acutizări ale nefritei lupice.
Diagnosticul LES
-leucopenia cu limfopenie și trombocitopenia moderată sunt caracteristice leS
• VSH și PCR - indicatori ai activității LES
• Serologia este utilă, dar nu poate fi singurul argument pentru diagnostic:
- Auto-anticorpii utilizați în prezent, considerați individual sau în combinații, nu permit nici
diagnosticul și nici evaluarea activității sau a prognosticuluI, dacă nu sunt susținuți de
manifestări clinice sugestive;
- Ac anti-nucleari sunt un test de triaj util pentru diagnostic > 1:160 impune extinderea
investigării pentru confirmarea leS
- Ac anti-ADNdc
(I) nu trebuie determinați când nu există suspiciune de LES (clinică și test ANA pozitiv);
(II) sunt un argument puternic pentru diagnosticul LES într-un context clinic sugestiv;
(III) se corelează cu activitatea globală
(IV) nu tratament în absența manifestărilor clinice
- Anticorpii anti-Sm - patognomonici pentru LES, diagnosticul diferențial al LES cu alte
colagenoze
- Anticorpii anti-fosfolipide - criteriu diagnostic și prognostic
- Ac anti-cardiolipină și anti-beta2 glicoproteină (ELISA) trebuie precedată de triaj prin
măsurarea PT și Aptt
• Hipocomplementemia (C3, C4)- diagnostic, activitate
Proteinuria, sed urin activ și creatinine +HTA -manifestările nefritei lupice.
• Sindromul nefritic cronic (proteinurie redusă, eventual hematurie)- clasa I si II
• Sindromul nefritic (acut sau cronic) + sindromul nefrotic în clasele a III-a și a IV
• Sindromul nefrotic, tromboza venelor renale - clasa a V-a
• Declinul rapid progresiv al funcției renale poate trăda formarea de semilune, mai des în clasele
a III-a și a IV-a
• HTA cu caracter malign și IRA -asoc. Cu MAT si SAFL
• Disfuncția tubulară cronică (poliurie, acidoză, sindrom Fanconi) este rară, ca și leziunile
interstițiale acute cu injurie acută a rinichiului.
Diagnosticul pozitiv al LES este mai ales clinic, presupune un grad mare de suspiciune și se face
atunci când sunt întrunite:
• 4 sau mai multe criterii ARA, îndeplinite simultan sau cumulativ
sau
• 4 sau mai multe criterii SLICC, dintre care cel puțin 1 criteriu clinic și cel puțin 1 criteriu
imunologic
Sau
• biopsie renală - nefrită lupică + prezenței ANA sau Ac anti ADNdc
Din punct de vedere nefrologic:
• criteriile SLICC sunt de preferat, deoarecea permit accesul la tratament al bolnavilor care au
numai manifestări renale și titru crescut al ANA/ac anti-aDNdc. • Nefrita lupică este bănuită la
un pacient cu LES cu proteinurie (>500mg/g creatinină) și/sau hematurie >5/câmp, cilindrurie
și/sau ale creatininei serice și trebuie confirmată prin biopsie renală.
• la pacienții cu NL trebuie urmărite la fiecare vizită:
- presiunea arterială, proteinuria, sedimentul urinar, creatinina serică
- indicilor de activitate - SlEDAI -(la fiecare vizită sau la schimbări majore ale terapiei);
• indicilor de cronicitate - SDI -la 1-2 ani.
peste 90% supraviețuiesc 10 ani
mortalitatea rămâne mai mare decât cea a populației generale
• factorii care influențează negativ supraviețuirea sunt vârsta mică la debut, genul masculin, etnia
non-caucaziană, starea socio-economică precară, afectarea renală și sindromul anti-fosfolipidic
10-15% dintre pacienții cu nefrită lupică necesită tratament substitutiv renal esp copiii și bărbații,
activitate și sindrom anti-fosfolipidic, cei care au forme proliferative (clasele a III și a IV-a) și
fibroză, dar mai ales cei care nu răspund la tratament sau au recăderi.
Tratament
• Măsuri generale, tratamentul sindromului nefrotic și cel nefroprotector
• hidroxiclorochină sub control oftalmologic
• tratamentul imunosupresor
- clasele I și a II-a nu necesită tratamentimunosupresor dacă manifestările sistemice ale LES nu o
impun
- clasa a III-a și a IV-a tratamentul de atac (6-12 luni) include ciclofosfamidă (cazuri severe) sau
micofenolat mofetil (cazuri medii) cu corticoizi și trebuie urmat de tratament de menținere (2
ani) cu azatioprină sau micofenolat în asociere cu corticoizi.
- lipsa răspunsului la tratamentul de atac (30-40% din cazuri) și recidivele (50%) impun
reevaluare bioptică și trecerea la scheme alternative (rituximab + belimumab, ciclosporină sau
tacrolimus + corticoizi, imunoglobuline IV)
- clasa a V-a cu proteinurie nefrotică necesită numai tratament de nefroprotecție, dar la cei cu
sindrom nefrotic este indicată imunosupresia
- clasa a VI-a - tratament imunosupresor numai dacă manifestările sistemice o impun
• Sarcina crește riscul de reactivare a nefritei lupice și este asociată cu o rată mare de avort. De
aceea, trebuie planificată în perioadele de remisiune. aspirina în doze mici scade riscul fetal.
- recidivele din sarcină pot fi tratate numai cu azatioprină și corticoizi
• transplantul renal poate fi practicat la pacienții aflați în remisiune, eventual după o perioadă de
tratament prin dializă de 3-6 luni, în care este verificată stabilitatea LES

Autoimunitatea precede cu 3-9 ani manifestările clinice. primii apar anticorpii anti-
nucleosomi, iar ultimii cei anti-aDN dublu catenar (aDNdc)(Arbuckle MR et al,
2003; Borchers AT et al, 2012). Mecanismele care duc la pierderea toleranței
imune sunt numai parțial înțelese (vezi Figura 61). Sursa auto-antigenelor pare a fi
excesul de resturi nucleare, anomalie centrală în leS. resturile nucleare -
nucleozomi a și fragmente de aDN - exprimate în microveziculele de apoptozăb la
suprafața celulelor (blebs) sunt în mod obișnuit inaccesibile sistemului imun. Dacă
materialul apoptotic nu este îndepărtat la timp, poate fi modificat și devine o sursă
de auto-antigene, poate activa celulele dendritice și stimula formarea de
autoanticorpi anti-nucleari(aNa)(Rahman A et al, 2008; Riemekasten G et al,
2013). cauze ale îndepărtării întârziate a resturilor nucleare în leS pot fi prelucrarea
anormală a resturilor nucleare datorată anomaliior funcționale, genetice sau
dobândite ale unor nucleaze sau ale unor proteine implicate în apoptoză, respectiv
clearance-ul redus al resturilor nucleare, libere sau în complexe imune, determinat
de anomalii ale complementului, de nivelul redus al proteinei c reactive sau de
anomalii ale receptorilor fc-γ leucocitari (Fismen S et al, 2013; Borchers AT et al,
2012; Edberg JC et al, 2008; Elkon KB, 2013; Pierdominici M et al, 2012; Lopez P
et al, 2013). Tulburările imunității din leS pot fi privite ca o deviere a răspunsului
imun normal anti-viral (aDN virusuri), inițiat de activarea receptorilor intracelulari
- Toll (tlr 7 și tlr 9) sau NOD, inflamazomi a - ai celulele dendritice plasmocitoide
de excesul de resturi nucleare, care conțin aDN (Kahlenberg JM, Kaplan M, 2014).
a Nucleozomii sunt unitatea structurală a cromatinei nucleare. Sunt fragmente de
aDNdc de aproximativ 200 nucleotide răsucite în jurul unui miez format din
histone. b apoptoză – moarte celulară programată. celulele apoptotice suferă
modificări morfologice: formează microvezicule membranare (blebs), se contractă,
cromatina se condensează și aDN se fragmentează. celula apoptotică exprimă
chemoatractanți („vino să mă iei” – de exemplu, lizofosfatidil colină) și semnale
membranare pentru a fi recunoscute („mănâncămă” – de exemplu, fosfatidil
serină), astfel că fagocitele pot elimina rapid resturile celulare. De aceea, în
contrast cu necroza traumatică, apoptoza nu generează inflamație. c inflamazomii
sunt complexe proteice oligomerice care se formează în celulele sistemului imun
înnăscut ca răspuns la stimularea unor receptori intracelulari – NOD (Nucleotide-
binding oligomerization domain-containing protein) aparținând grupului de
receptori care recunosc tipuri de molecule (prr – pattern recognition receptors).
După stimulare, inflamazomul declanșează cascada inflamatorie, prin formarea de
il-1β și il-18 sau prin activarea Nf-κB.
Producția excesivă de IFN-α consecutivă stimulează celulele dendritice imature
mieloide, accelerează transformarea monocitelor circulante în celule dendritice -
care vor activa celuleleBși t antigen-reactive,favorizând producția de auto-anticorpi
cu specificitate înaltă - și diferențierea celulelor t citotoxice, care contribuie la
leziunile organelor și eliberează noi cantități de material antigenic, auto-întreținând
procesul(Niewold TB, 2011; Borchers AT et al, 2012; Riemekasten G et al, 2013).
procesul este amplificat prin stimularea celulelor t helper de către celulele B
autoreactive și de deficitul de apoptoză a limfocitelor B auto-reactive. celulele t
helper sunt în număr mai mare, răspunsul de tip th1 predomină, ceea ce
favorizează formarea de autoanticorpi cu reactivitate mare (igG) prin stimularea
diviziunii celulelor B, comutarea tipului de imunoglobulină de la igM la igG și
schimbarea structurii anticorpului produs pentru a-i crește specificitatea. răspunsul
de tip th17 este amplificat și contribuie la injuria tisulară prin accentuarea recrutării
de polimorfonucleare în organele în care sunt localizate. anomaliile sunt
amplificate de reducerea numărului și eficienței celulelor t reglatorii, care au
acțiune su-presivă asupra proliferării celulelor t helper auto-reactive (vezi Figura
61) (Rahman A et al, 2008; Crispin JC, 2010; Tsokos GC, 2011; Li Y et al, 2007;
Valencia X et al, 2007). Pierderea toleranței imune (auto-imunitatea) poate fi
explicată prin hiperreac-tivitatea intrinsecă și scăderea pragului de răspuns ale
celulelor B, rezultând activare policlonală, urmată de selecția negativă ineficientă a
celulelor auto-reactive, inclusiv prin defect de apoptoză și schimbarea clasei de
imunoglobuline (igM în igG).altă explicație ar fi activarea excesivă a centrilor
germinativi și a foliculilor limfoizi ectopici în contextul inflamației, cu apariția de
hipermutații somatice și selecția clonală preferențială de către auto-antigen (Dörner
T et al, 2011; Davidson A et al, 2013). BLyS (B lymphocytes stimulator), un factor
de selecție și de supraviețuire a limfocitelor B, a cărui producție este stimulată de
activarea tlr și de ifN, are un rol central. el poate contribui la anularea toleranței
față de self, prin relaxarea selecției, și la creșterea producției de auto-anticorpi, prin
stimularea formării centrilor germinativi și a populației de celule B auto-reactive
cu memorie (Cancro MP et al, 2009; Guiducci C et al, 2010). Formarea de auto-
anticorpi în leS este antrenată de antigen: resturile nucleare se leagă de limfocitele
B auto-reactive și le „forțează” să producă anticorpi din ce în ce mai specifici, în
cantități din ce în ce mai mari, proces amplificat de deficitul de apoptoză a
limfocitelor B auto-reactive și de stimularea celulelor t helper de către celulele B
auto-reactive (Rahman A et al, 2008). Organele limfoide „terțiare”. În jurultubilor
renali au fost evidențiate aglomerări de celule B și t, uneori și centri germinativi, în
care plasmocitele clonal restricționate produc auto-anticorpi(Chang A et al, 2011).
interacțiunea, mediată de citokine (îndeosebi BlyS), a celulelor dendritice cu
limfocitele t și B creează condițiile pentru producția locală de auto-anticorpi,
eventual organ-specifici, mai ales că spre deosebire de organele limfatice
secundare, în aceste structuri controlul traficului limfocitelor și al celulelor
prezentatoare de antigen lipsește, ceea ce permite accesul nerestricționat al
antigenelor și producția puțin controlată de auto-anticorpi. autoanticorpii produși în
organele limfoide „terțiare” pot contribui semnificativ la leziunile renale și pot
constitui cauza recidivelor și a rezistenței la tratament (Kaser A et al, 2004; Tucci
M et al, 2008; Kallenberg JM et al, 2014

P245