DATE GENERALE /1

Glomerulul normal – structură și funcție

Glomerulopatiile – date generale
SECTIUNEA I - GLOMERULOPATII CU SINDROM NEFRITIC ACUT
Sindromul nefritic acut
Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare asociate infecțiilor
Glomerulonefritele proliferative extracapilare
Glomerulonefritele prin anticorpi anti-membrană bazală glomerulară
Glomerulonefritele pauci-imune – vasculitele ANCA pozitive
Glomerulonefrite proliferative extracapilare prin complexe imune

SECTIUNEA A II-A - GLOMERULOPATII CU SINDROM NEFRITIC

CRONIC
Sindromul nefritic cronic
Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (Boala Berger)
Pacienții cu nefropatie cu depozite mezangiale de IgA secundară
Glomerulonefrita din purpura Henoch-Schönlein
Glomerulopatii înnăscute cu sindrom nefritic cronic
Sindromul Alport
Hematuria familială benignă

SECTIUNEA A III-A - GLOMERULOPATII CU SINDROM NEFROTIC

Sindromul nefrotic
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime
Glomeruloscleroza focală și segmentară
Glomerulopatia C1q
Nefropatia membranoasă
Glomerulonefritele membrano-proliferative
Complexele imune
Gamapatiile monoclonale cu semnificație renală
Glomerulonefrita crioglobulinemică din infecția cu virusul hepatitei C
Nefrita lupică
Sarcina și LES
Glomerulopatiile cu depozite fibrilare
Amiloidozele
Glomerulopatiile fibrilare și imunotactoide
Glomerulopatia cu fibronectină
Glomerulopatia colageno-fibrotică
Nefropatia glomerulară diabetică
 I. DATE GENERALE

• Nefronul: corpusculul renal Malpighi, tubi, ansa Henle

• Glomerulul - o parte a corpusculului renal Malpighi:
- capilare arterio-arteriale
- mezangiu
- podocite

• Bariera de filtrare:
- ET acoperit de glicocalix
- MB
- stratul epitelial podocitar
- diafragma de filtrare

• MB – colagenul tip IV, proteoglicanii și laminina

~ selectivităte de sarcină, dimensiune și de structură terțiară a barierei de filtrare.

• Podocitele - celule diferențiate terminal, înalt specializate;

- sintetizează și modelează MB
- participă la realizarea selectivității
- pot modifica suprafața și caracteristicile barierei FG (stres mecanic și angiotensina II) prin
sinteza de VEGF
- integritatea ET
- componenta înnăscută a reacțiilor immune (expresia TLR)

• Mezangiul –
- suport mecanic al anselor capilare
- senzor mecanic
- poate modifica activ presiunea și suprafața de filtrare
- indepărtează excesul de particule filtrate (receptori specifici - LDL, IgG)
- fagocitează resturile celulare
- fenotip pro-inflamator - stimulare cu citokine sau Ag care se leagă de TLR
- întregesc unitatea funcțională a endoteliilor cu podocitele prin citokine

• schimb continuu de mesaje prin factori de creștere, citokine sau chemokine

~ funcționalitatea barierei de filtrare, patogenia glomerulopatiilor, organogeneză.

• Capsula Bowman cuprinde ca o cupă glomerulul

- două foițe: viscerală acoperă capilarele; parietală - se continuă la polul vascular și
delimitează între ele spațiul de filtrare
Glomerulul
- unitatea morfo-funcțională
- 600.000 – 2.000.000 glomeruli
- corpusculul renal Malpighi, TCP, ansa Henle, TCD

Corpusculul renal malpighi

- glomerul, capsula Bowman, aparatul juxta-glomerular
* diametru de 300-350 μm

Glomerulul - ghemul de capilare găzduit de capsula Bowman

* diametru ~ 200 nm
- aa af. --> 4-8 ramuri --> ghem capilar (“rete mirabile arteriosum”)--> aa ef.

* Din arteriolele eferente derivă vasa recta - pt. tubii și ansa Henle (-->feed-back tubulo-glomerular)
* Suprafața de filtrare poate atinge 0,5 m2
* capilare tributare 1 ramific aa--> lobul glomerular

Bariera de filtrare glomerulară

1. ET
2. MBG
3. podocite și diafragma de filtrare (slit pore membrane)

- una dintre cele mai permeabile, cu un coeficient de filtrare ~ 3,5-8 nl/min mmHg
- selectivitate: <150kD, configurația molecule, electronegativitate

*Albumina -70kD, dar este împiedicată să treacă din cauza electronegativității, albuminuria - alterarea barierei de
filtrare glomerulară

1. Celulele endoteliale
- fenestrații ~ 60-90 nm
- nu permit trecerea elementelor figurate
- ET acoperite de glicocalix + înveliș celular slab atașat - electronegative
- Albuminuria – alterarea electronegativitatii ET
Ex.; disfuncția ET (ateroscleroză, HTA) sau bloc. VEGF (nefropatie diabetică,
preeclampsie, tt. cu bevacizumab)

2. Membrana bazală glomerulară

- matrice acelulară, atașate podocitele și ET
- sintetizată de podocite
- contribuie la realizarea selectivității de dimensiune, formă și sarcină
- componentele - colagenul tip IV, proteoglicani, laminina

a. colagenul tip IV (x rol electronegativit. --> proteinuria mică din sindromul Alport)
b. proteoglicani - structură centrală proteică de care sunt atașați GAG (x rol
electronegstivit.)
* hidratarea proteoglicanilor --> restricțiile de sarcină, dimensiune și structură terțiară
c. lamininele – proteine heterotrimerice care se auto-asamblează în structura MBG
* laminina 521 - crucială pentru funcția de filtrare
* mutația genei lamininei beta 2 --> s. Pierson (sindrom nefrotic congenital asociat cu
anomalii oculare)

3. Podocitele – cel. epit.înalt specializate, diferențiate terminal, interpuse între MB și spațiul

urinar, asemănător pericitelor
 - podocit--> procese pediculate majore --> pedicele
- între pedicelele - fante ~ 47nm acoperite de diafragma de filtrare - joncțiune
intercelulară de tip zonula adherens modificată

Tabelul I. Caracteristici ale podocitului, funcții probabile și consecințe posibile ale disfuncției
Caracteristica Funcții probabile
Glicocalix electronegativ Componente majore ale
Diafragma de filtrare barierei de filtrare
Citoschelet bogat în Menținerea/modificarea
actină formei podocitului și a dia-
Senzor mecanic fragmei de filtrare
(diafragma de filtrare) Suportul structural al
peretelui ansei capilare
Aparat secretor Sinteza (colagen tip IV) și
remodelarea MBG
(metaloproteinaze)
Relație structurală cu Menținerea endoteliului
endoteliul prin sinteza de VEGF
Receptori pentru Ang, Menținerea/adaptarea
Ald, vit D diafragmei de filtrare la
condițiile hemodinamice
Toll-like receptori-4 Reacție imună înnăscută
(patogeni sau proteine
modificate în spațiul
Bowm n
Consecințe posibile ale disfuncției
Proteinurie
Ștergerea proceselor pediculate
Proteinurie
Balonizarea peretelui ansei capilare
→ Aderență la capsula Bowman
→ Sinechii → Glomeru loscle roză
segmentară
Alterarea MBG ((îngroșare, dedu-
blare, rupturi) → Proteinurie
Alterarea endoteliului
Reorganizarea citoscheletului a
diafragmei de filtrare (deficit de
nefrină) și a MBG (exces de colagen)
Proteinurie
Reorganizarea citoscheletului și a
diafragmei de filtrare → Proteinurie

1. Domeniul bazal
- ancorat de MBG prin α3β1 integrine și α și β distroglicani
- proteine transmembranare (tetraspanina - cD151) și conexiunea cu actina din citoschelet, la
care participă integrin linked kinase (ilK).
2. Domeniul apical - acoperit de sialoproteine polianionice (podocalixină), fixate de celulă prin
proteine aflate în relație cu scheletul de actină prin complexul ezrină -sodium-hydrogen
exchange regulatory co-factor (nHerf2)
* podocalixina contribuiE si la menținerea/modificarea formei pedicelelor și a fantelor de filtrare prin relația cu
actina.
3. Domeniul bazo-lateral ~ diafragma de filtrare (slit pore membrane)
- complexe proteine- nefrină, nepH-1, P-caderina, FAT-1, TRCP6 (transient receptor potential
cation channel, subfamily C, member 6) conectate cu citoscheletul de actină printr-o serie de
proteine : cD2ap (cD2 adaptor protein), ncK (non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor
protein) și susținute prin elemente ale complexului joncțional de tip zonula adherens (Zo-1)

- citoschelet: microtubuli de care se contectează actină, miozină-II, α actinină-4 și vinculină

- filamentele de actină sunt conectate cu domeniul apical și cu cele bazal sau bazo-lateral și se
continuă de-a lungul fiecărui pedicel
- conectarea citoscheletului cu MBG - asigurarea suportului structural al capilarelor glomerulare
- asocierea citoschelet cu miozină și sinaptopodină și cD2ap --> modificare a formei
pedicelelor și de variație a dimensiunilor fantelor de filtrare-->permselectivității glomerulare
- pierderea podocitelor x suport peretele capilar-->deformare --> glomeruloscleroza
- reorganizarea citoscheletului și a diafragmei de filtrare ar explica ștergerea proceselor
pediculate.
- podocitul --> rezistența structurală a peretelui capilar --> se poate baloniza și în urma
contactului cu peretele visceral --> sinechii --> glomeruloscleroză focală
- podocitele - sinteza, menținerea și modificarea MBG
 - produc colagenul IV – formare MB; metaloproteinazele - remodelare MB
- secretie de VEGF și de angiopoietine
- receptori pentru Ag și Ald - reorganizarea citoscheletului, a geometriei fantelorde filtrare
și a structurii diafragmei de filtrare/MB --> ținta terapeutică pentru IEC/Sartani/Aldo
- receptori vit D --> inh SRAA
- receptori de tip Toll-like 4 - imunitate înnăscuta (stimulare-->_reorganizarea diafragmei
de filtrare și generarea de radicali oxidanți)

Mezangiul - celulele și matricea mezangiala

- susține și organizează capilarele glomerulare
- contact direct cu ET, MBG -îngroșată, sinuoasă; lipsa podocitelor --> accesul direct al
macromoleculelor (Ag, Ac)

Celulele mezangiale
- celule stellate;1-2 în centrul ariilor mezangiale; ~pericite
- prelungirile se pot extinde de-a lungul capilarelor, chiar între ET și MBG
(glomerulonefritele mezangio-capilare)
- centrul structural al anselor capilare
- retea citoplasmatică de filamente contractile (actină și miozină) --> contracția
mezangială --> reducerea fluxului sanguin, a suprafeței/ permeabilității membranei de
filtrare, filtratul glomerular.
- mecano-senzor, reacționând la stresul de tensiune din peretele capilar prin generarea de
factorisolubili (TGF-β, VEGF) și activarea mai multor căi de semnalizare intercelurată.
- controlul contracției - prin rec. pentru vasopresină, Ag II, NA, FNA, Tx A2
și LeuTr p și prin sinteza locală de PG (PGE2) --> relaxarea cel. mezang
- sinteza matricei mezangiale
- funcție fagocitară.- clearance-ul cel apopt. si a macromoleculelor– din circulație/urina
primitivă (Ag, CIC)
- receptori pentru LDL, receptori Fc pentru IgG (dar nu și pentru IgA).
- imunitate înnăscuta, rec. pt lectine, incl. tip toll-like.
- stimularea receptorilor diverselor citokine – TNF-, TGF-, PDGF –modificarea
fenotipului celular într-unul pro-inflamator și proliferative (de exemplu, boala Berger)

*Diferite chemokine secretate de podocite (ccl19, ccl21), respectiv de celulele mezangiale (cXcl12) permit, prin
interacțiunea cu receptorii corespunzători, coordonarea activității celor două tipuri de celule, ceea ce este
important în organogeneză.

Matricea mezangială
- spațiul dintre celulele mezangiale, structură ~MBG, este PAS pozitivă și retea laxa la
impregnație argentică.
- proteinele majore ale microfibrilelor sunt fibrilina-1 și fibrilina-2, lanțurile  și 2 ale
colagenului de tip IV, colagen de tip V, fibronectină și proteoglicanii perlecan și bamacan
- microfibrile neramificate ~10-12 nm și care conectează prelungirile celulelor mezangiale
de MBG prin -integrine.

Capsula Bowman
- cuprinde ca o cupă glomerulul
- două foițe: viscerală, parietală
- potențial de proliferare-->formarea semilunelor și glomeruloscleroză

Relațiile dintre populațiile celulare ale nefronului

- podocitele produc factori de creștere care susțin integritatea ET – VEGF, angiopoietine
(ang-1, ang-2) și angiopoietin like factor 4 (angtl-4)
- ET contribuie la menținerea populației de podocite prin IGF și hepatocyte growth factor
(HGF)
- ET si NO - produse de ambele celule pentru susținere reciprocă
- celulele mezangiale și endoteliile își asigură reciproc regenerarea prin PDGF și NO
- nefrocitele TCP participă, prin sinteza AgII si Ald la modularea mezangiilor și a
podocitelor, proliferearea PDGF și TGF β