Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Infectii in Cancer
Infectii in Cancer
Infectii in Cancer
Infectiile in cancer
Infecţiile bacteriene şi de alte cauze reprezintă cea mai frecventă complicaţie cu risc vital la
pacienţii neoplazici cu boală avansată (principala cauză de deces la circa 70% dintre pacienţii
cu leucemie acută şi 50% dintre cei cu limfoame şi tumori solide), în ciuda succeselor
obţinute continuu în prevenţia şi tratamentul acestora [1].
Granulocitopenia, tulburările imunităţii celulare şi umorale, splenectomia, prezenţa cateterelor
intravenoase/stenturilor, manevrele invazive, leziunile cutaneo-mucoase, spitalizarea
prelungită, imobilizarea la pat, malnutriţia, tulburările neurologice sau invazia tumorală locală
reprezintă principalii factori de risc pentru infecţii.
Majoritatea infecţiilor bacteriene şi fungice la pacienţii cu cancer sunt determinate de
microorganisme oportuniste, spitalizarea prelungită şi administrarea de antibiotice crescând
riscul selectării unor germeni rezistenţi la tratament [2].
ETIOLOGIE
Actual, principalele microorganisme implicate în patogenia infecţioasă asociată neoplaziilor
sunt:
• Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pnemoniae, Pseudomonas
aeruginosa (incidenţă mai redusă actual, din cauze necunoscute), Enterobacter,
Acinetobacter, Serratia marcescens, Burkholderia, Stenotrophomonas maltophile.
• Bacterii Gram pozitive: stafilococi coagulazo-negativi (pacienţi cateterizaţi),
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Corynebacterium jeikeium,
enterococi rezistenţi la vancomicină (mai rar).
• Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, agenţii mucormicozei,
Pseudallescheria boydii, Fusarium, Curvularia, Alternaria, Trichosporon spp. [3].
Pot fi implicate, mai ales în condiţii de imunodepresie, şi microorganisme parazite (ex.
Pneumocystis jirovecii) sau virusuri (ex. citomegalovirus, herpes simplex virus, virus
respirator sinciţial).
DIAGNOSTIC
Examen obiectiv
Pacienţii spitalizaţi vor fi examinaţi zilnic, insistându-se asupra ochilor, a traiectului auditiv şi
sinusurilor, cavităţii bucale, pielii, cateterelor intravenoase à demeure, axilei, perineului,
regiunii perianale şi extremităţilor.
• Simptome generale (alterarea stării generale, astenie marcată, sindrom confuzional) sau în
relaţie cu organul afectat
• Febra, cel mai important indicator al infecţiei la pacienţii neoplazici, se întâlneşte de multe
ori izolat, nefiind încadrabilă într-un sindrom clinic (diagnostic diferenţial cu febra de tip
paraneoplazic); pacienţii taraţi/ vârstnici pot fi afebrili în prezenţa unei infecţii. Sunt
sugestive pentru prezenţa unei infecţii o singură valoare a temperaturii corporale > 38.5oC
sau 2-3 valori de 38oC în 24 ore.
• Hipotensiune şi stare de şoc
• Tahicardie recent instalată şi fără alte cauze evidente
Investigaţii paraclinice
• Sindromul inflamator sugerează prezenţa infecţiei, dar markerii pot fi în limite normale
(sau chiar scăzuţi). Această reducere a sindromului inflamator la pacienţii neutropenici
face posibilă apariţia infecţiilor cutanate fără celulită asociată, a pneumoniilor fără
infiltrate pe radiografia pulmonară şi cu expectoraţie în cantitate mică (chiar în cazul
formării de abcese pulmonare), a meningitei fără pleiocitoză în lichidul cefalorahidian şi a
infecţiilor urinare fără piurie.
• Hemoleucograma poate evidenţia leucocitoză cu creşterea numărului de neutrofile ce
prezintă granulaţii toxice la examenul microscopic (poate lipsi la pacienţii cu
mielosupresie indusă de cancer sau de tratamentul citostatic)
• Prezenţa leucocitelor în sumarul de urină pune diagnosticul de contaminare; totuşi, acestea
pot fi absente în urină la pacienţii neutropenici.
• Testele funcţionale hepatice pot fi utile în cazul unei infecţii sistemice [4].
Explorarea imagistică
• Radiografia toracică va fi efectuată de rutină la orice pacient la care se suspectează o
infecţie. În funcţie de circumstanţe se vor avea în vedere şi alte localizări (ex. sinusurile).
• Indicaţia de tomografie computerizată (CT) va fi individualizată în funcţie de aspectul
clinic.
• Pacienţii cu suspiciune de afectare endocardică vor efectua o echocardiografie. Examenul
ultrasonografic este utilizat şi în diagnosticul ascitei sau a patologiei biliare, hepatice,
pancreatice etc.
• Scintigrafia izotopică (examenul imagistic cu leucocite marcate cu Galiu sau Indiu)
prezintă o sensibilitate prea scăzută pentru a fi utilizat de rutină.
Manevre invazive
• Bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar este util în depistarea infecţiilor cu P. jirovecii,
fungi, CMV, VRS. Proba prelevată va fi supusă colorării Gram, colorării şi însămânţării pe
medii pentru bacili acidofili, coci şi fungi. Calitatea lichidului recoltat este certificată de
prezenţa macrofagelor alveolare.
• Biopsia cutanată se va practica pentru leziunile dermatologice suspecte; se vor face culturi
pe medii pentru cocii, bacili acidofili şi fungi. Probele de ţesut vor fi colorate cu
metionină-argint în vederea depistării infecţiilor fungice.
• Toracotomia cu biopsie determină o morbiditate redusă la pacienţii cu teste de coagulare
fiziologice şi tablou hematologic (număr de trombocite circulante) în limite normale.
• Prelevatul prin biopsie de măduvă osoasă se va colora pentru examen citologic şi va fi
însămânţat pe medii speciale pentru bacili acidofili.
• Biopsia hepatică percutană este o metodă utilă pentru diagnosticul infecţiilor bacteriene şi
fungice (ex. Candida spp.), la pacienţi cu anomalii imagistice şi biochimice.
• Laparotomia exploratorie se impune pentru precizarea diagnosticului în prezenţa unor
hemoculturi pozitive şi a apărării abdominale persistente, chiar după administrarea de
antibiotice [5].
ETIOLOGIE
Febra la pacienţii cu cancer prezintă puţine alte cauze decât cele infecţioase: evoluţia
malignităţii, medicaţii, administrare de produse de sânge, boala de grefă-contra-gazdei.
Factorii predispozanţi sunt:
• locali: ruperea barierelor biologice (chirurgie, mucozită), obstrucţia (obstrucţia bronşică şi
pneumonia obstructivă în neoplasmele bronho-pulmonare, colangita ascendentă în cazul
limfoamelor subdiafragmatice, pielonefrita)
• imobilizarea prelungită a pacienţilor în pat, lipsa mişcărilor active, sondele Foley,
cateterele intravasculare, tuburile de drenaj sau stenturile cresc riscul infecţiilor bacteriene
şi fungice, direct proporţional cu durata folosirii lor şi mai ales în condiţiile
granulocitopeniei induse de citostatice.
• splenectomia creşte susceptibilitatea la infecţii cu S. pneumoniae şi alte bacterii capsulate
(H. influenzae, N. meningitidis, Capnocytophaga canimorsus (transmisă la om prin
muşcătura/zgârietura câinilor, poate determina septicemie fulminantă).
• deficitele imunitare umorale (mielom multiplu, leucemie mieloidă cronică) cresc
susceptibilitatea la infecţii cauzate de microorganisme încapsulate: S. pneumoniae (cel mai
frecvent), H. influenzae, Neisseria meningitidis, E. coli.
• deficite de imunitate mediată celular (limfoame, leucemie limfatică cronică tratată cu
fludarabină) cresc susceptibilitatea la infecţii oportuniste: L. pneumophila, Mycobacterium,
C. neoformans, P. jirovecii, CMV, VVZ şi alţi patogeni.
• malnutriţia creşte riscul de infecţie, în special prin prezenţa cateterelor pentru alimentaţie
parenterală.
• tulburări neurologice (pierderea reflexului de înghiţire creşte riscul de aspiraţie pulmonară,
tulburările de sensibilitate facilitează dezvoltarea escarelor) [6,7].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Antibioticele trebuie administrate empiric în cazul pacientului oncologic febril care nu
prezintă neutropenie numai când infecţia bacteriană este considerată posibilă în context clinic.
În absenţa semnelor de infecţie localizată, bacteriemia trebuie suspicionată particular la
pacienţii cu catetere intravenoase. Numeroşi specialişti recomandă antibioticoterapia empirică
(ex. levofloxacin şi ceftriaxonă) până când bacteriemia este exclusă.
Infecţia documentată clinic şi sepsisul vor trebui tratate cu antibiotice în contextul scenariului
clinic.
Ori de câte ori se începe tratamentul cu antibiotice se va elabora un plan al rezultatelor finale
pentru a evita toxicitatea inutilă, suprainfecţiile şi dezvoltarea rezistenţei.
Neutropenia reprezintă cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea infecţiei bacteriene
la pacienţii cu cancer, acest risc fiind direct proporţional cu rapiditatea debutului clinic, gradul
şi durata neutropeniei.
Definiţii
• Febra: temperatură orală > 38.5oC cu durată de 1h sau minimum două determinări ale
temperaturii orale > 38.0oC în decurs de 24h, măsurate la 1h interval
• Neutropenia: o scădere a valorilor absolute ale neutrofilelor < 500/mm3, sau valori între
500 şi 1000/mm3, cu un declin previzibil la 500/mm3 în decurs de 48h.
ETIOLOGIA
• Infecţia poate fi documentată microbiologic (cel mai frecvent: bacteriemie) la 10- 20%
dintre pacienţii cu neutropenie febrilă; febra fără infecţie documentată la pacienţii
neutropenici se întâlneşte în 50-70% din cazuri.
• Germenii Gram pozitivi sunt izolaţi cu aproximativ aceeaşi frecvenţă ca şi cei Gram
negativi, însă bacteriemia cu Gram negativi poate fi asociată cu evoluţie clinică mai rapidă,
decompensare şi deces, motiv pentru care spectrul larg al antibioterapiei trebuie să acopere
şi Gram negativii, în special Pseudomonas spp.
• Speciile de Candida şi Aspergillus sunt cele mai frecvente cauze de infecţie fungică la
pacienţii cu neutropenie şi devin cu atât mai prevalente cu cât durata neutropeniei creşte
[8].
Pacienţii cu risc scăzut (low risk) sunt în general tineri cu tare generală bună, cu boală
controlată, fără semne de pneumonie, sepsis sau afectarea SNC, fără catetere centrale, cu
nivele reduse de proteină C reactivă şi durată scurtă a neutropeniei. Multinational Association
for Supporting Care in Cancer (MASCC) a dezvoltat un sistem de scor pentru a identifica
pacienţii cu cancer şi neutropenie febrilă low risk; cei cu scor mai mare sau egal cu 21-26 pot
fi candidaţi pentru o antibioterapie orală empirică (10).
DIAGNOSTIC
• Istoricul şi examinarea fizică a sediilor potenţiale de infecţie (piele, cavitate orală, regiune
perineală, locul de emergenţă a cateterelor) trebuie efectuate cu atenţie specială.
• Examenele de rutină vor include: hemoleucograma completă, sumarul de urină, hemo- şi
uroculturile, radiografia toracică.
• Toate posibilele sedii de infecţie accesibile (ex. sediul cateterelor, sputa etc.) vor fi
evaluate prin recoltări şi coloraţii pentru Gram negativi.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Neutropenia febrilă impune în general spitalizare, fapt care este economic consumator de
resurse, de unde o nevoie stringentă a preveni aceste costuri. De aceea pacienţii pot fi grupaţi
în funcţie de riscul complicaţiilor medicale datorate neutropeniei febrile [9].
• Antibioterapia empirică trebuie instituită fără întârziere la toţi pacienţii neutropenici cu
febră – ideal, în decurs de 2 ore de la evaluarea clinică. Pacienţii granulocitopenici care
sunt afebrili, dar au semne şi simptome sugestive de infecţie, trebuie să primească de
asemenea antibioterapie empirică, în aceeaşi manieră ca şi cei febrili [8].
• Alegerea regimului de antibiotice iniţial (fie mono-, fie politerapie I.V.) se va baza pe
cunoaşterea celor mai frecvente infecţii patogene în centrul spitalicesc de tratament.
Deoarece riscul de infecţie letală cu P. aeruginosa este crescut, toate regimurile de
tratament vor include cel puţin un antibiotic cu activitate pe Pseudomonas. Antibioticele
adecvate se vor administra imediat ce a fost obţinut rezultatul culturilor, iar regimul
terapeutic se va baza pe sensibilitatea germenilor [9,11].
Durata tratamentului
Centrele oncologice propun protocoalele de antibioticoterapie în funcţie de experienţă şi
caracteristica florei bacteriene nosocomiale. Pacienţii cu neutropenie persistentă vor fi trataţi
timp de 14 zile, chiar dacă febra se remite sub tratament. În cazul în care numărul absolut de
granulocite creşte la o valoare mai mare de 500/mm3, înainte de împlinirea celor 2 săptămâni
de tratament, tratamentul se va întrerupe dacă pacientul a prezentat o perioadă afebrilă de cel
puţin 72 ore consecutiv. Prelungirea tratamentului peste 2 săptămâni poate duce la apariţia
efectelor secundare sau la dezvoltarea rezistenţei la antibioticele utilizate [14].
Dacă pacientul mai este febril după 24h: Dacă pacientul mai este febril după 48h:
Se asociază vancomicina 1 g x 2/zi sau Se asociază teicoplanin 400 mg x 2/zi
teicoplanin 400 mg x 2/zi (primele 3 doze), (primele 3 doze), apoi 400 mg/zi
apoi 400 mg/zi
Dacă pacientul mai este febril după 96-120h: Dacă pacientul mai este febril după 96-120h:
Se opreşte tazocin/ceftazidim + gentamicină Se opreşte tazocin/ceftazidim + ciprofloxacin
Se începe ciprofloxacin 400 mg x 2 /zi Se asociază meropenem 1 g x 3/zi
Se asociază amfotericină B 0.75 mg/kg/zi (sau Se asociază amfotericină B 0.75 mg/kg/zi
1 mg/kg/zi la pacienţii onco-hematologici)
Durata terapiei
Pacienţii cu neutropenie minimă sau cu durată < 7 zile:
• se tratează timp de minim 7 zile se continuă până ce valoarea neutrofilelor creşte peste 0.5
x 109 PMN/litru
• se administrează ciprofloxacin P.O. dacă apirexia durează minim 3 zile.
Pacienţii cu neutropenie severă sau cu durată presupusă > 7 zile:
• se tratează timp de minim 14 zile şi se continuă până la valori ale neutropeniei > 0.5 x 109
PMN/litru
• se administrează ciprofloxacin P.O. dacă pacientul este apiretic pe o durată de minim 4
zile.
Tratamentul antimicotic
Asocierea terapiei antifungice la tratamentul antibiotic al pacienţilor neutropenici este indicată
în următoarele cazuri:
• febră persistentă după o săptămână de tratament antibiotic
• reapariţia febrei după o săptămână, în condiţii de neutropenie persistentă
• senzaţie de tensiune la nivelul sinusurilor
• inflamarea feţei
• prezenţa ulceraţiilor nazale, leziuni cu cruste negricioase
• infiltrate pulmonare pe radiografia sau imaginea CT toracică
• pleurezie sau frecătură pericardică
Un agent antifungic va fi asociat empiric la regimul de tratament a pacientului neutropenic
care prezintă febră persistentă sau recurentă după 4-7 zile de tratament cu antibiotice cu
spectru larg. Candida şi Aspergillus sunt cei mai frecvenţi agenţi implicaţi, şi riscul de
infecţie fungică creşte direct proporţional cu durata neutropeniei.
La pacienţii care răspund la terapia antifungică empirică se continuă tratamentul până ce
valorile neutropeniei ajung > 0.5 x 109/litru [16].
Opţiunile terapeutice vor inclue următoarele:
• Amfotericina B 0.6-1.5 mg/kg/zi I.V. – cea mai utilizată substanţă; dozele diferă în funcţie
de etiologia infecţiei fungice (Tabel 3)
• Amfotericina B liposomală 3-7.5 mg/kg/zi I.V. – efecte secundare nefrotoxice mai reduse,
cu eficacitate similară
• Voriconazol 6 mg/kg I.V. x 2/zi (24h), apoi 4mg/kg I.V. x 2/zi – antimicotic de tip azolic
de ultimă generaţie, cu spectru larg de acţiune asupra diverselor tipuri de Candida,
Aspergillus şi alţi fungi filamentoşi, cu nefrotoxicitate redusă şi eficienţă similară
amfotericinei B
• Itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi (48h), apoi 200 mg/zi I.V. – aceeaşi eficacitate ca şi
amfotericina B în terapia de primă intenţie
• Fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O. – mai puţin în cazul infecţiilor cu C. kruseii,
Aspergillus, Mucor, Candida non-albicans (rezistente)
• Caspofungin (Equinocandin) 70 mg I.V. (doză de încărcare), apoi 50 mg/zi I.V. – în
tratamentul aspergilozei invazive, refractare la terapia cu amfotericină B şi itraconazol [12]
Bacteriemia
• Hemoculturile vor fi recoltate imediat înaintea iniţierii terapiei cu antibiotice adecvate la
pacientul neutropenic sau non-neutropenic, febril şi instabil.
• Dacă bacteria izolată este un patogen frecvent (S. aureus sau un bacil Gram negativ),
antibioticele vor fi iniţiate chiar dacă pacientul este afebril şi stabil clinic. În caz contrar, se
recomandă repetarea culturilor şi observaţia înaintea iniţierii antibioterapiei.
• Când bacteriemia este documentată, culturile sanguine trebuie repetate pentru a confirma
eficacitatea antibioterapiei iar sursa infecţiei va fi urmărită.
Fungemia
• Speciile de Candida pot determina fungemie la pacienţii cu cancer. Toţi pacienţii cu
candidemie trebuie evaluaţi oftalmologic (examen de fund de ochi). La majoritatea
pacienţilor, cateterele intravasculare trebuie suprimate.
• Prevalenţa candidemiilor cu specii de Candida non-albicans este în creştere. Speciile non-
albicans sunt susceptibile de rezistenţă la fluconazol şi trebuie tratate cu caspofungin,
amfotericină B „clasică” sau liposomală.
Sinuzitele
La gazda imunocompetentă, sinuzitele acute sunt cauzate frevent de patogeni precum S.
pneumoniae, H. influenzae şi Moraxella catarrhalis, ca şi de S. aureus, şi vor fi tratate cu
levofloxacin 500 mg/zi sau amoxicilin-clavulanat 875 mg x 2/zi.
La gazda imunocompromisă, sinuzitele pot fi cauzate şi de bacili aerobi Gram negativi,
inclusiv Pseudomonas. Pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de sinuzite fungice.
Tratament în situaţii particulare
• În cursul neutropeniei, sinuzitele vor fi tratate cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv anti-
Pseudomonas. În caz de lipsă de răspuns la antibioterapie în decurs de 72h se va solicita un
examen computer tomografic al sinusului şi un examen ORL cu biopsii de confirmare.
• Infecţia fungică este sugerată de prezenţa eroziunilor osoase la examenul CT. Dacă este
confirmată, aceasta se va trata chirurgical (debridare), tratamentul antifungic fiind iniţiat cu
doze maxime:
• amfotericina B 1-1.5 mg/kg/zi
• amfotericină B liposomală 5-7.5mg/kg/zi
• voriconazol – se va continua doar dacă infecţia nu este determinată de Zygomycetes (ex.
Mucor sau Rhizopus), ce nu sunt sensibile la voriconazol [3,7].
Infecţiile pulmonare
Infiltratele pulmonare la gazda imunocompromisă pot avea cauze infecţioase sau
neinfecţioase, diagnosticul etiologic fiind important. Circa 25-30% din cazurile cu febră şi
infiltrat pulmonar la pacienţii cu cancer sunt datorate unor cazuri neinfecţioase ce includ:
pneumonita radică sau indusă de medicamente, embolie pulmonară şi hemoragii, reacţii
posttransfuzionale.
Etiologie
• Simptomele acute care progresează rapid (1-2 zile) sugerează o infecţie cu o bacterie
patogenă comună/ virus, sau un proces neinfecţios (embolie/ hemoragie pulmonară).
Evoluţia subacută în 5-14 zile sugerează infecţia cu Pneumocystis sau, ocazional,
Aspergillus sau Nocardia.
• Evoluţia cronică (mai multe săptămâni) este tipică pentru infecţiile micobacteriene sau
fungice, dar şi pentru pneumonita radică sau cea indusă de medicamente.
• Infecţiile la pacientul ambulator sunt mai frecvente cu S. pneumoniae şi virusul gripal.
• Infecţiile în spital sunt determinate mai frecvent de bacterii patogene nosocomiale: E. coli,
K. pneumoniae, Serratia marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. şi S. aureus. Alte
microorganisme potenţial implicate sunt Aspergillus spp., L. pneumophila şi P. jirovecii
[4].
• Asociaţia dintre carcinoamele bronho-pulmonare şi tuberculoza pulmonară este bine
cunoscută.
Diagnostic
• dispnee, tuse iritativă, febră şi hipoxemie (P. jirovecii)
• radiografie toracică – evidenţiază infiltrate difuze bilateral dar şi infiltrate focale
(Pneumocystis) sau un infiltrat dens lobar sau noduli multipli pulmonari cu sau fără
cavitaţie (Nocardia)
• bronhoscopia (spălături bronşice) – se va practica imediat
• examenul CT
Tratament
• se vor administra asociaţii de antibiotice care să acopere bacteriile mai frecvent
susceptibile (ex. fluoroquinolone plus ceftazidim)
• dacă infiltratul pulmonar survine la un pacient tratat cu antibiotice cu spectru larg se va
suspiciona pneumonia fungică, iar tratamentul empiric cu voriconazol, amfotericină B sau
amfotericină B liposomală trebuie început imediat [7].
• pacienţii cu deficienţe ale imunităţii mediate celular prezintă risc crescut de infecţii cu P.
jirovecii, specii de Nocardia, Legionella, Mycobacteria, virusuri şi fungi; antibioterapia
empirică va include noua generaţie de fluoroquinolone (pentru Legionella) şi Biseptol
(pentru Pneumocystis).
• în pneumonia cu Nocardia se poate asocia ceftriaxonă, sau – în funcţie de specia infectantă
– se poate utiliza imipenem-cilastatin [6].
• în pneumonia cu Pneumocystis se va asocia prednison dacă presiunea parţială a oxigenului
(PO 2 ) este < 70 mmHg.
Pneumonia fungică
A. Aspergillus spp.
Sunt cauza cea mai freventă de infecţie fungică la pacientul cu cancer, neutropenia
reprezentând cel mai important factor de risc.
Diagnostic
• febră persistentă, durerea toracică, hemoptizia sau frecătura pleurală
• radiografie toracică – infiltrat pulmonar persistent după tratamentul cu antibiotice
• biopsie sau culturile din spută pozitive
Tratament
O singură cultură pozitivă pentru Aspergillus spp. impune începerea tratamentului cât mai
curând posibil. Afectarea pulmonară este cea mai frecventă formă clinică a bolii, dar în
condiţiile unei neutropenii severe pot apare şi tromboze majore ale vaselor mari, precum şi
diseminarea viscerală a infecţiei.
• se administrează amfotericină B (doză totală 2 g)
• în aspergilozele severe, itraconazol poate obţine rate de răspuns de până la 41%
• în formele refractare, respectiv la pacienţii cu intoleranţă la amfotericină şi itraconazol, se
poate administra caspofungin sau voriconazol.
B. Candida spp.
Candida poate fi izolată din spută, urină, materii fecale, lichid de drenaj, fără a avea o
semnificaţie patologică.
Diagnostic
La pacienţii neutropenici, izolarea unei specii de Candida în materiale biologice prelevate din
mai mult de trei situsuri presupune existenţa unei candidoze diseminate, cu o probabilitate
crescută în caz de hemoculturi sau biopsii pozitive din leziuni macronodulare cutanate.
Candidemia sau alte semne de diseminare sunt o indicaţie pentru un examen clinic aprofundat
(ex. examene endoscopice săptămânale).
Tratament
• de elecţie este folosită amfotericina B 0.5-0.7 mg/kg/zi (doză totală ≥ 500 mg în infecţiile
confirmate), la care se poate asocia 5-fluorocitozină 25 mg/kg x 4/zi (efect sinergic);
mielosupresia indusă de fluorocitozină impune monitorizarea hematologică a pacienţilor.
• în cazul afectării viscerale, tratamentul cu amfotericină va continua până la o doză totală de
cel puţin 1-2 g.
• excizia chirurgicală a organului afectat este o opţiune valabilă în lipsa răspunsului la
tratamentul antifungic.
• în infecţiile cu C. albicans sensibile poate fi utilizat fluconazol 400-800 mg/zi, dozele mari
(800 mg/zi) fiind rezervate fungemiilor cu C. glabrata.
C. Alţi fungi
• Infecţiile cu Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Cunninghamella), deşi mai puţin frecvente,
presupun tratament chirurgical de debridare şi amfotericină B high dose.
• Speciile de Fusarium se tratează cu voriconazol sau amfotericină B high dose.
• Infecţiile cu Dematiaceous (Scedosporium, Alternaria, Bipolaris, Cladosporium,
Wangiella) pot cauza rareori pneumonie la pacientul neutropenic, şi se vor trata cu
itraconazol sau voriconazol [12].
Pneumonia virală
A. Citomegalovirus (CMV)
Infecţia respiratorie apare în general după 50-100 zile de la efectuarea unui transplant de
măduvă osoasă. Rata de mortalitate la 6 luni depăşeşte 30%, în ciuda introducerii noilor
protocoale de tratament.
Tratament
• asociere de gancyclovir 5 mg/kg I.V. la 12 ore şi imunoglobuline 500 mg/kg I.V.
administrate în zile alternative, urmată de tratament de consolidare cu gancyclovir 5
mg/kg/zi, 5 zile pe săptămână, şi imunoglobuline 500 mg/kg, săptămânal, pe toată durata
terapiei imunosupresive. Principalele efecte secundare sunt toxicitatea medulară indusă de
gancyclovir şi apariţia rezistenţei la tratament.
• foscarnet nu este utilizat datorită nefrotoxicităţii ridicate (mai ales în condiţiile în care
pacienţii primesc ciclosporină A.
• valgancyclovir este aprobat în S.U.A. pentru tratarea retinitei provocate de CMV la
pacienţii cu SIDA.
C. Virusuri gripale
Infecţia survine cu frecvenţă crescută la pacienţii imunodeprimaţi, în special în perioadele de
risc crescut.
Tratament
• amantadina şi rimantadina pot ameliora simptomele bolii, dacă tratamentul este început în
primele 48h de la apariţia lor, în cazul gripei cu virus tip A (pneumonia cu virus tip B este
refractară).
• amândouă serotipurile (A şi B) răspund la tratamentul cu oseltamivir.
B. Esofagita
Odinofagia, disfagia şi durerea retrosternală poate fi rezultatul chimioterapiei, dar şi al unei
infecţii cu herpesvirusuri, CMV sau Candida.
• Endoscopia cu biopsie se va practica când este posibil. În caz contrar, se recomandă terapia
empirică cu fluconazol pentru Candida şi aciclovir pentru VHS.
C. Diareea
C. difficile este cel mai frecvent patogen care determină diareea la pacienţii cu cancer. Alte
bacterii (E. coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, tulpini de Campylobacter), paraziţii şi
virusurile sunt mai puţin frecvenţi.
Diagnosticul se bazează pe identificarea prezenţei antigenului C. difficile în materiile fecale,
respectiv culturi.
• Tratamentul se face cu metronidazol 500 mg P.O. x 4/zi, iar în cazurile refractare
vancomicină 125-250 mg P.O. x 4/zi; tratamentul se continuă 10-14 zile. Metronidazol se
poate administra I.V. la pacienţii care nu tolerează terapia orală.
E. Candidoza hepatospenică
Se prezintă tipic ca neutropenie febrilă fără alte simptome sau semne de localizare. Când
neutropenia se rezolvă iar pacientul continuă să prezinte febră, dureri în hipocondrul drept,
hepatosplenomegalie şi valori semnificativ crescute ale fosfatazei alcaline, examenul
echografic, CT sau RMN abdominal pot pune în evidenţă imagini hipoecogene şi cu aspect
„în ţintă” (bull’s eye) în splină şi ficat.
• Tratamentul constă din administrarea de fluconazol 400-800 mg/zi.
Prevenţia primară
Igiena mâinilor
Este foarte importantă pentru reducerea riscului infecţios. Este obligatorie înaintea examinării
pacienţilor, mai ales în condiţii de neutropenie.
Izolarea pacienţilor
Conceptul de mediu steril cuprinde o serie de condiţii care trebuie respectate:
• cameră cu flux laminar de aer
• sterilizarea tuturor obiectelor plasate în această cameră
• echipament de protecţie (mască, mănuşi) pentru persoanele ce intră în cameră
• decontaminarea pielii şi a sistemului digestiv
• prepararea specială a mâncării
Principalul dezavantaj este costul ridicat al metodei, care este de asemenea destul de dificil de
suportat atât pentru pacienţi, cât şi pentru familie şi personalul medical. În plus, realizarea
unui mediu complet steril nu prezintă avantaje semnificative, comparativ cu alte metode de
protecţie [21].
Prevenţia secundară
Antibiotice
Antibiotice neabsorbabile (cu acţiune pe flora intestinală)
Vancomicina orală, gentamicina şi nistatin au fost utilizate în încercarea de a suprima flora
intestinală, reducând riscul infecţiilor cu punct de plecare digestiv. Din păcate, această
combinaţie de antibiotice este greu suportată de pacienţi. Rezistenţa se dezvoltă precoce, în
special la gentamicină. Tratamentul combinat nu scade semnificativ incidenţa infecţiilor (fapt
observat în cadrul studiilor clinice) şi nu are efect asupra bacteriilor provenite din alte regiuni
ale organismului [23].
Fluoroquinolone
Quinolonele reduc flora intestinală (Gram pozitivă şi negativă) şi realizează nivele bactericide
plasmatice şi tisulare ridicate. Efectele secundare sunt reduse iar rezistenţa la tratament se
dezvoltă lent (există însă posibilitatea apariţiei bacteriemiei cu stafilococi rezistenţi la
meticilină). Utilizarea de rutină a fluoroquinolonelor nu este recomandată la toţi pacienţii cu
neutropenie dar poate fi recomandată la cei cu risc crescut (ex. durată mai mare a
neutropeniei); administrarea este contraindicată la copii.
Norfloxacin şi ciprofloxacin au demonstrat un rol important în reducerea riscului de infecţie
(dar nu şi a mortalităţii) la pacienţii neutropenici, având o eficacitate cel puţin egală cu cea a
trimetoprim-sulfametoxazol în profilaxia episoadelor febrile de etiologie infecţioasă. Noile
fluoroquinolone au un spectru ce include bacteriile Gram pozitive, dar experienţa clinică a
utilizării lor la pacienţii neutropenici este destul de limitată. În majoritatea centrelor
oncologice americane, pacienţii la care se anticipează apariţia neutropeniei încep un tratament
cu norfloxacin 400 mg x 2/zi, înaintea administrării ciclurilor de chimioterapie.
Trimetoprim-sulfametoxazol
Se recomandă în profilaxia pacienţilor cu risc de apariţie a pneumoniei cu P. jirovecii.
Utilizarea sa în profilaxia infecţiilor este limitată deoarece induce mielosupresie şi apariţia
rezistenţei bacteriene la tratament [21].
Antifungice
În profilaxia infecţiilor cu Candida spp., la pacienţii care au primit transplant de măduvă
osoasă cu celule stem alogenice, se recomandă tratamentul profilactic cu fluconazol
(Diflucan®) 400 mg/zi P.O. sau I.V., din ziua efectuării transplantului şi până la încetarea
terapiei imunosupresoare. Utilizarea fluconazol este grevată de lipsa eficienţei în infecţiile cu
C. kruseii, unele tipuri de C. glabrata şi alţi fungi.
Un alt regim alternativ este: itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi, timp de 2 zile, urmat de 200 mg/zi
I.V., timp de 12 zile, şi ulterior 200 mg x 2/zi P.O.; profilaxia se va continua timp de 100 zile
posttransplant şi până la sistarea tratamentului cu imunosuopresoare.
Utilizarea fluconazol a condus la apariţia infecţiilor rezistente cu Candida tropicalis, Candida
parasilosis şi Candida kruseii.
Profilaxia infecţiilor fungice cauzate de Aspergillus nu întruneşte argumentele unor
recomandări specifice standard [2,3,7].
Antivirale
Infecţia cu virusul herpes simplex (HSV)
Profilaxia contra HSV trebuie considerată la pacienţii seropozitivi sau care prezintă un istoric
de stomatită herpetică, sau după chimioterapia înalt imunosupresivă, sau după transplantul de
măduvă osoasă. Profilaxia se va iniţia odată cu debutul chimioterapiei, sau înaintea
transplantului medular, şi va fi continuată 100 de zile după transplant.
Medicaţia de elecţie este valacyclovir 500 mg/zi P.O. sau acyclovir 250 mg/m2 (6.25 mg/kg) x
2/zi I.V. sau 400-800 mg x 2-3/zi P.O.
Medicaţia antiparazitară
Pneumocystis jirovecii (carinii)
Profilaxia contra speciilor de Pneumocystis este în general administrată pacienţilor cu
limfoame, celor aflaţi în perioada de 6 luni post-transplant de celule stem şi celor cu istoric de
pneumonie cu Pneumocystis [26].
Regimul de elecţie este trimetoprim (160 mg)/ sulfametoxazol (800 mg) P.O., 2 tablete x 2/zi,
3 zile/săptămână,
Tratamentul alternativ include administrarea de:
• pentamidină 300 mg/zi aerosoli la fiecare 4 săptămâni
• dapsonă 100 mg/zi (se evită la pacienţii cu deficit de G-6-P-dehidrogenază).
• atovaquon 1500 mg/zi
Strongyloides stercoralis
Pacienţilor care locuiesc în teritorii endemice li se vor efectua coproculturi repetate. În cazul
apariţiei infecţiei, tratamentul se va iniţia înaintea administrării de imunosupresoare.
Imunizarea
Vaccinuri
Vaccinurile cu virus viu atenuat sunt contraindicate la pacienţii imunocompromişi şi au o
eficacitate scăzută împotriva S. pneumoniae şi H. influenzae. Se vor administra înaintea
începerii chimioterapiei.
Alte măsuri
Cateterele I.V. amplasate în venele periferice vor fi înlocuite la intervale de cel puţin 72 ore.
La pacienţii neutropenici se vor evita termometrizarea rectală, administrarea de supozitoare
sau efectuarea de rutină a tuşeului rectal.
Bibliografie
1. DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:1013-1064.
2. Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita VT Jr,
Rosenberg S, Hellman SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.
3. Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1363-1400.
4. Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:683-692.
5. Vasiliu L. Infecţiile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenţie. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:949-967.
6. Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: Oncology News International 2004:983-1012.
7. Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley
J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:481-497.
8. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89.
9. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900.
10. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supporting Care in
Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients.
J Clin Oncol 2000;18:3038-3051.
11. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic
patients: lessons from EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24(suppl.1):S35-40.
12. Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis 2004;
39:S38-S43.
13. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group – Ceftazidime combined with a short or
long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with
granulocytopenia. N Engl J Med 1987;317:1692-1698.
14. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am
2001;15:457-482.
15. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of America: Guidelines for
the use of antimicrobial agents in neutropenical patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990;161:381-
396.
16. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-751.
17. Klastersky J. Fever and neutropenia during intensive chemotherapy. Ann Oncol 1993;4:603-606.
18. Klastersky J, Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv329-
iv335.
19. MacArthur RD, Bone RC. Sepsis, SIRS and septic shock. In: Bone threads. Pulmonary and critical care
medicine (vol.3). 4th ed. St. Lake Mosby-Year Book, 1997:1-12.
20. Pizzo P. Considerations for the prevention of infectious complications in patients with cancer. Rev Infect Dis
1989;11(suppl.7):S1551-811.
21. Mermel LA, Farr BM, Sherety RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related
infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-1272.
22. Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J Med
1993;328:1323-1332.
23. Steward WP. Granulocyte- and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993; 342:153-
157.
24. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L. et al. Prevention of cytomegalovirus disease after allogenic bone
marrow transplant by ganciclovir prophylaxis. Ann Intern Med 1993;118:173-178.
25. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus
disease after allogenic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1991;325:1601-1607.
26. Beckman SA, Lee ML, Gale RP. Clinical uses of intravenous imunoglobulins. Ann Intern Med 1990;
112:278-292.