17.

Imunologia cancerului si principii de imunoterapie:

- Raspunsul imun fata de tumori

- Mecanismele de scapare de reactiile imune anti-tumorale

- Principii de imunoterapie in oncologie

- Citokinele (interleukine, interferoni, factori de creştere)

Date generale

Sistemul imun este o reţea anatomică şi funcţională complexă de celule şi ţesuturi care
operează sincron pentru a preveni sau neutraliza agresiunile biologice asupra organismului.
Istoric, interesul în imunologia cancerului rezidă din percepţia activităţii potenţiale a
sistemului imun ca o armă împotriva celulelor canceroase. Termenul de „glonţ magic” utilizat
pentru a descrie numeroase viziuni asupra terapiei cancerului a fost introdus de Paul Ehrlich
la sfârşitul secolului XIX ca o referire la anticorpii care anihilează atât microbii cât şi celulele
tumorale.
Teoria supravegherii imune a tumorilor, enunţată iniţial de Ehrlich, apoi reluată de Burnett şi
Thomas recunoaşte rolul major în controlul apariţiei şi proliferării tumorilor. Această teorie ar
putea explica creşterea frecvenţei tumorilor, paralel cu diminuarea eficacităţii apărării imune
odata cu varsta. Descoperirea la necropsii a unor tumori la pacienţii aparent asimptomatici
sugera controlul spontan al acestora de către sistemul imun. Totuşi, teoria supravegherii
imune a fost dificil de demonstrat experimental, devenind una dintre cele mai controversate
în imunologia tumorală. În timp ce modelul supravegherii imune a funcţionat pentru tumorile
induse viral sunt puţine dovezi în sprijinul eficacităţii controlului tumorilor non-viral induse.
Mai recent, odată cu noile modele experimentale realizate şi creşterea volumului cunoştinţelor
de genetică au fost obţinute modele experimentale indicând că atât rezistenţa naturală cât şi
cea adaptativă prezintă un rol în controlul dezvoltării şi progresiei tumorale, pe baza unei
relaţii mult mai complexe între imunitatea dobândită şi cea înnăscută. Interacţiunea dintre
tumoră şi organismul-gazdă implică sistemul imun la niveluri variate şi poate determina
consecinţe diferite. Acestea includ protecţi gazdei prin rolul de supraveghere a sistemului
imun, perturbarea funcţiilor sistemului imun şi favorizarea dezvoltării tumorii datorită
inflamaţiei cronice. Mai mult, tumorile îşi recrutează celulele sistemului imun şi îşi
stimulează progresia.
Conceptul central al terapiei imune a cancerului se bazează pe teoria duală conform căreia
tumora exprimă un profil antigenic distinct de celula normală şi, astfel, sistemul imun este
capabil să recunoască aceste diferenţe antigenice dar şi participarea acestuia la favorizarea
progresei tumorale (1,2).

Argumente în favoarea rolului sistemului imun în controlul proliferării tumorale -

imunogenicitatea tumorală

Celulele tumorale diferă de celulele normale, atât prin compoziţia antigenică dar şi prin
comportamentul biologic. Instabilitatea genică, una din „emblemele” de bază a fenotipului
malign poate determina apariţia de antigene tumoral-specifice. Cea mai frecventă alterare
genetică în cancer este mutaţia, care provine din defectul mecanismelor de reparare a ADN în
celulelor tumorale. Recunoaşterea celulelor tumorale ca anormale reprezintă elemntul
fundmental a stimulării imune.
În prezent, există numeroase date ce susţin că tumorile autologe pot fi recunoscute de sistemul
imun al gazdei. Observaţiile actuale demonstrează existenţa unor răspunsuri imune
antitumorale. Aceste dovezi sunt:
a. Argumente epidemiologice:
- frecvenţa ca ncerelor observate în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular.
Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetică:
Deficite imune mostenite:
• Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative şi calitaive ale limfocitului T ca urmare a
hioplaziei timice), pacienţii foarte sensibili la radiaţiile ionizante şi prezintă o incidenţă crescută a
limfoamelor şi leucemiilor cu celule T.
• Sindromul Wiskott-Aldrich, boală genetică în relaţie cu factorul IX manifestată prin exeme,
trombopenie şi infecţii repetate prin anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene; mutaţia genei
WASP este la originea sindromulu sociat şi cu un ris crescut de limfoame şi leucemii.
• Trisomia 21 este cea mai frecventă dintre toate deficitele funcţionale ale limfocitelor T asociată cu o
involuţie timică precoce.
Deficitele imune dobândite:
• Sindromul imunodeficienţei imune dobândite ( SIDA) unde sarcomul Kaposi, limfoamele non-
hodgkiniene şi limfoamele Burkitt sunt frecvent observate,risc crescut odată cu intensitatea
imundepresei (CD4 mai puţin de 200/mm3).
• Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina, azatioprina) sunt asociate
cu incidenţa crescută a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere
cutanate ( frecvenţă de 5-6%). incidenţa cancerelor este crescutã la cei cu deficite imune si exista o
crestere a incidenţei tumorilor maligne la pacientii care urmeazã un tratament cronic imunosupresiv
pentru menţinerea allogrefelor de organ.
• Fenomenul de grefă contra gazdă ( graft versus host) survenit în cursul alogrefelor de măduvă fără
depleţia de limfocite T este asociat cu un risc mai scăzut de recidivă leucemică faţă de alogrefele cu
depleţia de celule imune. Pare, astfel că limfocitele T citotoxice şi celulele NK ale donatorului exercită
un efect antileucemic care reduce riscul de recidivă.
• Regresia spontană a tumorilor asociată unui răspuns imunitar parţial sau complet a putut fi observat la
1% până la 2% din pacienii cu cancer renale sau melanoame. În anumite situaţii clinice a putut fi
evidenţiată prezenţa unei reacţii citotoxice care a indus regresia spontană a tumorii.
b. Argemente experimentale
1. Punerea în evidenţă a caracterului imnogenic a tumorilor utilizând şoareci singenici cu acelaşi fond genetic.
La acest tip de şoareci, tumorile chimic induse ( metilcolantren ) grefate s-au dezvoltat mai rapid la şoarecii
singenici naivi faţă de cei la care au fost prealabil purtători de asemenea tumori. Imunizarea şoarecilor cu tumori
iradiate protejează parţial contra transplantului aceloraşi tumori în comparaţie cu şoarecii neimunizaţi. În acest
tip de experimente, acest tip de „ imunitate” a putut fi transferat prin limfocitele T .
2. Recent, s-a demonstrat că şoarecii deficienţi pentru genele RAG ( indipensabile pentru rearanjamentele
genelor imunoglobulinelor şi receptorului T) fiind deficienţi în limfocitele T mature ( knok out mice) prezintă o
o frecvenţă accelerată a tumorilor spontane şi chimio-induse.
3. Existenţa infiltratului limfocitar intra- şi peritumoral în tumorile primare a fost propus ca un indicator de
prognostic favorabil: limfocitele infiltrative tumoral (tumour infiltrating lymphocytes –TIL ) prezintã o
capacitate citotoxicã de circa 100 de ori mai mare asupra celulelor ţintã faţă de limfocitele ucigaşe activate (
lymphokine- activated killer cells- LAK).
4. Analizele ultrastructurale au arãtat cã celulele tumorale, recunoscute de TIL prezintã în scurt timp necrozã si
moarte celularã prin apoptoză, în timp ce tumorile nerecunoscute de TIL nu sunt afectate.
5. Celulele maligne exprimã antigene "de rejet", codate de oncogene, aceste celule transformate fiind rejetate la
şoarece.
6. Celulele tumorale care exprimã nivele crescute de antigene MHC clasă I sau cele la care expresia acestor
antigene este indusă prin interferon γ, prezintă creşterea tumorigenicităţii deoarece TAA sunt prezentate
sistemului imun, astfel încât răspunsul imun antitumoral este crescut.
7.- Identificarea unor clone de limfocite T citotoxice ( CTL) la pacientii cu cancer este posibilă, iar restimularea
TIL cu celule tumorale autologe determină stimularea proliferarii şi a citotoxicitãtii acestora (2).
Bazele moleculare ale recunoaşterii celulelor tumorale de sistemul imun

Antigenele asociate tumorilor

Fenotipul celulei maligne este conferit de totalitatea antigenelor tumorale, care pot fi
sintetizate chiar de către celulele tumorale. Studiile istorice pe modele animale cu tumori
induse chimic şi viral au relevat faptul că tumorile sunt capabile să inducă răspunsuri imune
antitumorale spontane eficace. Tehnicile disponibile actual precum clonarea moleculară şi
cromatografia în gaz – spectroscopia de masă (GC-MS) au permis identificarea unui număr
din ce înce mai mare de molecule asociate unei mari varietăţi de cancere. Aceste antigene pot
fi ţinta unui răspuns terapeutic imun şi sunt colectiv numite antigene asociate tumorilor
(tumor-associated antigens, TAA).
Unele dintre aceste molecule sunt sintetizate în celulele tumorale într-o densitate mai mare
faţă de celulele normale ca rezultat al unor evenimente unice celulare şi moleculare asociate
procesului carcinogenezei. Aceste antigene se numesc antigene specifice tumoral ( tumor-
specific antigens, TSA). TSA pot apare pe baza expresiei produşilor genelor alterate. Exemple
de TSA sunt: proteinele mutate p53 şi Ras asociate cu o varietate de carcinoame şi proteinele
de fuziune Bcr-Abl asociate cu leucemia mieloidă cronică (LMC). Pentru ca o moleculă
tumoral-derivată să fie fie recunoscută de sistemul adaptativ ca TAA este necesar ca aceasta
să ajungă la suprafaţa celulei.
Mai mult, în numeroase cancere, proteinele celulelor normale sunt exprimate la un nivel
crescut anormal şi servesc ca TAA. Exemplele includ oncoproteina Her2/neu ( ErbB2),
antigenul prostatic specific (PSA) şi familia de antigene asociate melanomului (MAGE).
Proteine virale precum cele ale virusului papiloma (human papilloma virus, HPV) – E6 şi E7
asociate cancerelor de col uterin – pot de asemenea servi ca TAA.
Fiind exprimate într-o densitate mai mare pe celulele tumorale faţă de celulele normale, TSA
sunt ţinte posibile pentru imunoterapie. De asemenea, aceste antigene pot fi utilizate pentru a
produce anticorpi monoclonali specifici care pot distruge celulele tumorale (3).

Tabel 1. Exemple de antigene tumorale umane identificate şi recunoscute de sistemul imun

__________________________________________________________________________________
Antigene specifice tumorilor (TSA):
- gene mutate: k-ras, N-ras, Cdk4, ßcaderine, cdc21, MUM1-3, ELF 2, caspaze 8,
KIAao205
- translocaţii: Bcr-Abl
- receptori de antigene: imunoglobuline antiidiotip
Antigene tip „ cancer de testicul”: MAGE A1/ A2/ A3/ A4/ A6 /A10/ A12, BADGE, NY-ESO1
Antigene de diferenţiere melanocitară: TRP!,TRP2, Gp100, Melan A, tirozinaza, MSHR
Antigene suprimate în tumori: telomeraza, G250, Muc1, Her-2/neu, ACE, Prame
Antigene virale: HPV, VHB, VHC, EBV, HHV8, HTLV1
__________________________________________________________________________________________

Răspunsuri imune specifice antitumorale

Imunitatea adaptativă poate fi divizată în două elemente-cheie: braţul celular sau răspunsul
imun mediat celular (numit şi răspuns Th1) care implică celulele T, şi răspunsul umoral
(răspuns Th2) care implică imunoglobuline sau anticorpi produşi de celulele B.
Relaţia dintre celulele tumorale, expresia complexului major de histocompatibilitate (major
histocompatibility complex, MHC) şi sistemul imun al gazdei este complexă. Sistemul MHC,
o moleculă prezentă la suprafaţa celulelor care serveşte ca ligand pentru TCR, este un
component critic în iniţierea răspunsului imun adaptativ, deoarece, spre deosebire de
imunoglobuline, receptorul celulei T (TCR) nu recunoaşte un antigen în starea sa nativă, ci
numai în asociaţie cu moleculele MHC self (3,4).

Efectorii imunologici implicaţi în răspunsul antitumoral

Imunitatea umorală: celulele B şi anticorpii

În răspunsul imun daptaiv, antigenele sunt recunoscute de două seturi distincte de receptori
limfocitari: imunoglobulinele, care servesc ca receptori pentru antigene pentru limfocitele B şi
receptorii antigen-specifici ai limfocitelor T (TCR).
Celulele B au originea în măduvă. Când aceasta este stimulată de antigen fie direct fie
indirect, prin interacţiunile cu celula T (helper) se activează specific şi se diferenţiază în
celule plasmocitare, formatoare de imunoglobuline (Ig) – anticorpi.
Anticorpii sunt compuşi dintr-o regiune variabilă care se leagă la antigen şi de o porţiune
constantă (Fc) care determină izotipul imunoglobulinei ce se fixează de diferite tipuri de
receptori (RFc) (ex. RFc „activatoare” pentru IgG – RFcγ IIB).
Contactul celulelor B circulante în stare de repaus cu antigenul, cu participarea celulelor T
helper CD4+ (sau Th2), induce diferenţierea celulelor B in celule mature care sintetizează
anticorpi, respectiv plasmocite. Aproape toate substanţele când sunt administrate ca antigene
determină un răspuns în anticorpi. Toate celulele B exprimă iniţial IgG şi IgM pe suprafaţa
lor, acestea acţionând ca antigene legate de receptor. După stimularea antigenică, primul
anticorp produs este IgM. Pe modelele tumorale murine s-a demonstrat că anticorpii
reprezintă efectorii majori implicaţi în rejetul tumorilor.
Diferite mecanisme participă la activarea antitumorală. Astfel, legătura dintre un anticorp cu
un antigen exprimat de către tumoră poate induce apoptoza sau poate activa proliferarea
celulară (1,3,5).

Imunitatea mediată celular: celulele T

Imunitatea mediată celular este susţinută de către celulele T. Spre deosebire de Ig, receptorii celulelor T (TCR)
nu recunosc antigenul în starea lui nativă.
MHC este o componentă critică a iniţierii răspunsului imun adaptativ deoarece, TCR recunoaşte antigenul
numai când antigenul este prezentat în asociaţie cu moleculele MHC self.
Complexul uman MHC, cunoscut ca human leuocityte antigen ( HLA) complex este format din locus-urile A,B şi
C, numite împreună antigene MHC de clasa I şi DP, DQ şi DR care constituie antigenele MHC clasa II.
Celulele T CD8+ recunosc peptidele MHC de clasa I iar celulele T CD4+ recunosc peptidele MHC de clasa II.
Celulele T sunt produse pornind de la progenitorul hematopoietic din măduvă, care suferă diferenţierea în timus
înainte de a fi eliberat ca celulă T matură. Aproximativ 95% din celulele T produse vor muri în timus. Procesul
stringent de selecţie a celulelor T le face pe acestea capabile să recunoască molecula MHC self şi abrogă
posibilitatea de reactivitate autoimună (4).

Categoriile majore de celule T implicate în răspunsul imun sunt:

- Celulele T citotoxice, caracterizate de expresia moleculelor CD8 (LT-CD8+). Peptidele
produse prin degradarea via proteasom a proteinelor citosolice, apoi transportate la nivelul
reticulului endoplasmatic prin intermediul unui transportor (TAP), se leagă la moleculele
MHC clasa I. Recunoaşterea complexelor MHC clasa I-peptide la suprafaţa celulei
tumorale de către LT-CD8+ poate conduce la liza celulei tumorale prin mecanisme
diverse: eliberarea de enzime şi citokine (perforine şi granenzime); exocitoza granulelor
cu inducerea unui semnal de moarte celulară; interacţiunea moleculei Fas-L exprimată de
LT-CD8+ şi a moleculei Fas pe celula tumorală (antrenează apoptoza pe calea
caspazelor).
- Celulele T helper (sau Th2), caracterizate de expresia moleculei CD4 pe suprafaţa
acestora (LT-CD4+), răspund la antigen prin eliberarea de citokine care susţin activarea
celulelor T citotoxice şi producţia de anticorpi. Antigenele sunt recunoscute prin
 intermediul receptorul T specific (TCR), care spre deosebire de Ig de la suprafaţa celulelor
B sau receptorul BCR, este fixat de membrana celulară: legarea acestuia este asociată cu
transmiterea unui semnal către nucleu; răspunsul celulei, poate fi, conform programului
genetic: activitate citotoxică sau eliberare de citokine.
- Celulele T reglatorii (LTreg) reprezintă o populaţie T heterogenă, „educată” la nivelul
timusului înalt specializată pentru funcţia supresivă. Aceste celule fac legătura între
mecanismele central şi periferic ale toleranţei pentru self, în sensul selecţiei negative
intratimice a celulelor T autoreactive şi totodată al acţiunii LTreg în periferie pentru
controlul acestora. Celulele LTreg servesc ca reglatori negativi ai imunităţii mediate
celular, jucând un rol important în reglarea autoimunităţii.
- Celulele T cu memorie sunt subpopulaţii de celule T helper şi citotoxice ce implică
menţinerea memoriei. Acestea sunt generate consecutiv expunerii iniţiale la antigen şi pot
rămâne dormante perioade lungi de timp. Pot fi însă rapid activate după modificarea
antigenică subsecventă şi contribuie astfel la răspunsurile imune secundare (6).

Răspunsuri mixte
În numeroase situaţii tumorale, se poate observa un răspuns mixt umoral şi celular. În anumite
cazuri, anticorpii şi LT-CD8+ cooperează pentru eliminarea tumorilor. Fixându-se pe celula
tumorală, anticorpii pot permite o opsonizare mai bună a acesteia de către celulele dendritice
şi ameliorarea prezentării antigenelor tumorale şi inducerii LT-CD+ antitumorale.

Imunitatea naturală antitumorală

Alte componente celulare importante ale răspunsului imun sunt: celulele killer native (NK) şi
celulele dendritice (DC).

Celulele killer native (NK)

La animale şi oameni există o altă populaţie de celule cu activitate citotoxică asupra celulele
tumorale, ce aparţin clasei limfocitare (markeri: CD3–, CD56+, NKH1). Celulele NK sunt
celule efectorii ale răspunsului imun înnăscut la tumori. Capacitatea lor de a ucide celulele
tumorale nu este dependentă de o imunizare anterioară, astfel încât au fost numite celule
killer native (natural killer, NK).
Este recunoscut că celule NK (CD3–, CD56+) sunt particular eficace pentru a liza celulele
tumorale, fără a exprima moleculele MHC de clasa I. NK pot fi activate prin recunoaşterea
directă a tumorii sau prin acţiunea citokinelor produse de către limfocitele T specific
tumorale. NK utilizează aceleaşi mecanisme de liză tumorală ca şi limfocitele T citotoxice
(CTL).
Depleţia celulelor NK favorizează apariţia metastazelor, fapt ce sugerează că acestea joaca un
rol important în răspunsul anti-tumoral. Celulele NK produc un număr crescut de citokine
precum IFNγ, G-CSF, GM-CSF, IL-1 şi TGFβ. Din acest motiv, rolul NK în imunitatea anti-
tumorală depinde de stimularea concurentă a celulelor T şi a macrofagelor ce produc citokine.
Un interes deosebit pentru uciderea celulelor maligne îl prezintă celulele NK activate cu IL-2,
numite celule killer activate de citokine (lymphokine-activated killer cells, LAK), obţinute
prin cultura in vitro a limfocitelor periferice sau a limfocitelor infiltrative tumoral (tumor
infiltrative lymphocytes, TIL) din tumorile pacienţilor trataţi cu doze crescute de IL-2 (7).

Celulele prezentatoare de antigen ( APC) şi celulele dendritice ( DC)

Pentru ca sistemul imun să poată reacţiona cu celulele străine organismului (non-self),
antigenele (Ag) trebuie prezentate într-o manieră în care să poată fi „văzute”. Aceasta
presupune ca Ag străin sa fie procesat şi prezentat celulelor imune sub forma unor fragmente
mai mici de informaţie, ca părţi ale unui complex împreună cu moleculele sistemului MHC de
clasă I (exprimate pe toate celulele) şi MHC de clasă II (exprimate numai pe macrofage,
celulele dendritice, celulele B, uneori şi alte tipuri). Celulele prezentatoare de Ag (antigen
presenting cells, APC) sunt:
• macrofagele
• celulele dendritice interdigitate, prezente în numeroase ţesuturi limfoide
APC se diferenţiază în ţesutul limfoid şi dobândesc capacitatea să prezinte Ag celulelor T
CD4+ (helper), pe care le activează.
Celulele dendritice (DC, celulele Langerhans) sunt cele mai importante celule prezentatoare
de antigen ale sistemului imun, implicate in echilibrul delicat al celulelor T din imunitatea
tumorală. Iniţial, DC sunt imature, dar după capturarea Ag migrează în ganglionii limfatici şi
suferă un proces de maturare în sensul supraexpresiei moleculelor MHC de clasa I şi II,
împreună cu moleculele co-stimulatorii (8).
DC pot fi clasificate în două grupuri importante:
- DC convenţionale – caracterizate prin capacitatea de a reacţiona rapid la alterările homeostaziei, exprimă
receptorii Tol-like (TLR) în urma unui proces de activare/maturare prin secreţia citokinelor proinflamatorii,
incluzând: IL-12, TNF, IL-6, IL-1 şi interferoni tip I şi altele.
- DC plasmocitoide, izolate din tumorile umane, care migrează rapid pe cale hematogenă spre zonele
inflamate/infectate; acestea sunt capabile să producă un efect imunosupresiv prin capacitatea de a induce
enzime cu rol imunosupresiv (ex. indolamin-2,3-deoxigenază, IDO) şi activează sinteza de IL-10 de către
celulele T prin expresia ligandului co-stimulant (ICOS-L)(8).

Macrofagele
Macrofagele sunt mediatori potenţiali importanţi ai imunităţii anti-tumorale. Macrofagele
activate pot liza preferenţial celulele tumorale, dar nu şi celulele normale (in vitro). Ca şi
celulele NK, macrofagele exprimă receptorii Fcγ şi pot fi direcţionate împotriva celulelor
tumorale opsonizate cu anticorpi tip IgG, exercitând o citotoxicitate anti-tumorală (inhibiţia
sintezei ARN şi declanşarea apoptozei). Există, probabil mai multe mecanisme prin care
macrofagele ucid celule tumorale ţintă, ce sunt esenţial aceleaşi ca mecanismele din bolile
infecţioase (ex. mecanisme de tip ADCC, eliberarea enzimelor lizozomale, citokine [TNF]
radicali liberi de oxigen, oxid nitric – la şoarece).
TNF ucide tumorile fie prin efectul citotoxic direct cât şi prin cel antiangiogenetic –
acţionează selectiv asupra vaselor tumorale determinând tromboză vasculară şi necroză
ischemică (reacţie Schwartzman-like). Unii factori angiogenici tumorali (factorul angiogenic
vascular endotelial, VEGF), potenţează răspunsul celulelor endoteliale la TNF.

În concluzie, imunitatea celulară constituie principalul mecanism de apărare împotriva

celulelor tumorale, acestea putând fi distruse printr-o varietate de mecanisme ce includ:
- activarea limfocitelor T CD8+ în CTL, printr-un mecanism mediat de sistemul MHC de
clasă I.
- activarea celulelor NK de către IL-2 pentru a deveni celule killer active
- activarea macrofagelor de către IFNγ pentru a produce TNFα şi compuşi oxigen reactivi
precum oxidul nitric, ce determină distrugerea celulelor ţintă.
- producerea de anticorpi împotriva Ag asociate tumorilor, ce determină opsonizarea
celulelor tumorale şi interacţiunea acestora cu NK în aşa-numita „citotoxicitate
dependentă de anticorpi” (ADCC). Roluri adiţionale sut jucate şi de limfocitele B şi
citokine. În tumorile mari, hipoxia şi leziunile tisulre pot induce răspunsuri de stress care
pot de asemenea activa sistemul imun.
Cele mai importante, dintre aceste reacţii de ucidere a celulelor tumorale in vivo sunt cele
celulare ce implică prezenţa celulelor T citotoxice (CTL); mecanismele antitumorale
dependente de anticorpi sau mediate prin sistemul complement sunt minore (9).
Imunogenicitatea tumorală
Una dintre întrebările fundamentale ale imunologiei este următoarea: „dacă tumorile sunt
imunogenice, de ce sistemul imun nu iniţiază spontan răspunsuri imune terapeutice ?” Au fost
comunicate exemple de regresie spontană tumorală după episoade de febră şi infecţii. Totuşi,
aceasta nu este regula şi, în absenţa altor tipuri de tratamente, tumorile tind să progreseze.
Există mai multe explicaţii pentru faptul că tumorile nu pot genera răspunsuri imune, sau
uneori le inhibă (mecanismele de evaziune tumorală).

Tabel 2 . Mecanisme principale prin care tumorile previn activarea sau evită controlul răspunsului imun
____________________________________________________________________
• Inhibarea expresiei moleculelor MHC
• Inhibiţia mediată de răspunsul imun (TGF-ß, IL-10)
• Răspunsuri tip Th2 dominante
• Disfuncţia APC (ex.ca rezultat al activării VEGFR)
• Activarea unor subpopulaţii imunosupresoare (LT-CD25+,CD4+) via contact direct / factori secretanţi
(ex. IL-10 şi TGF-ß).
___________________________________________________________________________

Factorii limitativi ai imunităţii tumorale

Există dovezi clare conform căror sistemul imun natural de supraveghere joacă un rol minor
faţă de cel preconizat iniţial de teoria supravegherii imune.

Toleranţa şi anergia imunologică

În anumite circumstanţe, prezentarea Ag poate rezulta în absenţa unui răspuns imun şi

indivizii devin ulterior nereactivi la modificările antigenice. În inducerea acestui fenomen,
numit toleranţă imună, sunt implicaţi doi parteneri: celula tumorală şi micromediul tumoral.
Dovezile din modele tumorale murine cât şi din tumorile umane au demonstrat cu certitudine
capacitatea celulelor maligne de a induce toleranţa la Ag tumorale, aceasta părând să
reprezinte cea mai importantă strategie de autoprotecţie faţă de sistemul imun al gazdei pe
care o utilizează tumorile, prin mai multe mecanisme:
• Procesul selecţiei timice (numit şi toleranţă centrală)
• Prezentarea antigenelor în absenţa altor semnale secundare (co-stimulante), face celulele T
incapabile să reacţioneze la antigene specifice (toleranţa periferică)
• Anumite citokine (IL-10, TGF-ß) pot juca un rol supresiv, ca şi alţi factori de micromediu
inflamator (NO) care promovează dezvoltarea toleranţei periferice a celulelor T.

a) Mecanismele legate de celula tumorală.

Toleranţa tumorilor faţă de Ag tumorale operează predominant la nivelul celulelor T.

1. Producţia de citokine imunosupresoare

Tumorile voluminoase sunt asociate cu anomalii sistemice ale funcţiei imunologice. Activarea
sau inhibiţia celulelor T depinde de prezenţa sau absenţa unor citokine în micromediul lor
imediat. Tumorile produc numeroase citokine imunosupresive (factorul transformant de
creştere ß – TGFß, IL-10, factorul endotelial vascular de creştere – VEGF), cu efecte precum:
- inhibiţia creşterii şi diferenţierii celulelor T
- inducţia anergiei celulelor T
- blocarea producţiei de activatori ai citokinelor
- inhibarea prezentării antigenelor
- modificarea răspunsului imun derivat din citokine ale celulei T helper 1 (Th1 – IL-2,
IFNγ) la cel obişnuit, mediat T helper 2 (Th2 – IL-6, IL-10), care la rândul său inhibă
răspunsul Th1. Citokinele îşi exercită efectul antitumoral prin:
- restaurarea hematopoiezei normale
- creşterea apărării imune
- stimularea şi producţia efectelor celulare antitumorale ale funcţional primed
- exapnsiunea clonală a celulelor maligne prin inducţia diferenţierii.
2. Inhibarea expresiei moleculelor MHC
Celulele tumorale inhibă expresia moleculelor MHC pe suprafaţa lor. Aceasta poate fi
datorată modificării în secvenţa proteinelor MHC de clasă I care afectează folding-ul sau
stabilitatea, ca şi defectele mecanismelor de procesare a Ag (inhibarea proteinelor tumoral-
asociate – TAP1 şi TAP2). Absenţa expresiei moleculelor MHC de clasă I împiedică
recunoaştere celulelor tumorale de către celulele T. Totuşi, tumorile deficitare în MHC pot fi
mai susceptibile la liza de către celulele NK. Pierderea parţială/ completă a moleculelor MHC,
asociate sau nu celulelor APC, reprezintă unul din mecanismele de evadare tumorală de sub
activitatea celulelor T CD8+. S-a insistat asupra heterogenicităţii expresiei moleculelor MHC
de clasă I şi a Ag tumorale la nivelul metastazelor sincrone la acelaşi pacient, chiar în cadrul
aceleiaşi tumori.

3. Pierderea sau reducerea expresiei antigenelor asociate tumorale (TAA)

Studiile pe modele animale de tumori, după vaccinarea cu un singur TAA în circumstanţe
diferite, au observat recidive tumorale datorită variantelor tumorale care nu mai exprimă sau
exprimă variante modificate ale antigenelor-ţintă. Acest mecanism de evaziune tumorală este
datorat instabilităţii genice a tumorilor, de unde şi necesitatea identificării vaccinurilor
antitumorale care să ţintească Ag tumorale esenţiale pentru supravieţuirea tumorii.

4. Inhibarea apoptozei
Celulele tumorale dezvoltă frecvent rezistenţa la apoptoză indusă de celulele imune. Unul
dintre cele mai simple mecanisme este supraexpresia produsului genelor antiapoptotice,
precum Bcl-2 şi v-Rel. Mai mult, celulele tumorale care exprima ligandul Fas pot induce
apoptoza limfocitelor tumoral-specifice. Astfel, interacţiunea moleculei Fas-ligand de pe
suprafaţa celulelor LT-CD8+ cu molecula Fas de pe suprafaţa celulelor tumorale le distruge
pe acestea din urmă via activarea căii caspazelor. S-a demonstrat pe diferite modele tumorale
că supraexpresia c-Flip, o proteină inhibitorie a căii caspazelor protejează celulele tumorale de
apoptoza Fas-indusă mediată de celulele LT-CD8+. Tumorile care supraexprimă c-Flip in
vivo prezintă un avantaj selectiv de creştere, confirmând rolul acestei molecule în inhibarea
activităţii citotoxice a LT-CD8.
Ca regulă generală, când LT-CD8+ recunosc un complex antigenic pe celula tumorală induc
fenomenul de liză a celulei ţintă. În anumite cazuri, sunt exprimate pe suprafaţa membranei
celulei tumorale molecule proapoptotice (Fas-ligand, B7H1) ce vor elabora un semnal de
apoptoză contra LT-CD8+. B7H1 este exprimat preferenţial în ţesuturile maligne, iar expresia
Fas-liganzilor este crescută în anumite tumori umane, dar aceste date rămân controversate.

5. Rolul celulelor T reglatorii

În ultimii 10 ani, celulele T reglatoare (Treg) au demonstrat un rol central în menţinerea
statusului de toleranţă, ca şi în inhibarea răspunsului imun la patogeni, şi au fost recent
identificate ca ţinte potenţiale pentru terapia cancerului. Răspunsurile la vaccinurile anti-
tumorale sunt eficace când celulele Treg sunt depletizate.
Mai multe studii clinice au stabilit că celulele Treg sunt crescute în sângele periferic şi în jurul
tumorii la pacienţii cu cancer, servind ca reglatori negativi ai imunităţii mediate celular şi
putând inhiba răspunsul celulelor T. Mecanismul exact prin care prin care celulele T reg în
cancer sunt crescute nu este cunoscut. Supresia se realizează prin eliberarea de citokine
inhibitorii (IL-10, TGF-ß), prin contactul celular direct cu celulele T efectoare sau prin
modularea celulelor APC.

6. Absenţa co-stimulării
Sunt disponibile dovezi experimentale conform cărora sistemul imun nu este alertat de
prezenţa Ag, ci necesită un al doilea sistem de stimulare (numit co-stimulare) prin intermediul
moleculelor exprimate de către APC. Legătura TCR cu antigenul nu este suficientă pentru
activarea celulelor T. Al doilea semnal este furnizat de molecule co-stimulatorii exprimate pe
APC pentru moleculele CD28 de pe suprafaţa celulelor T, după evenimente precum infecţiile
bacteriene sau virale, leziuni tisulare şi inflamaţii. Când tumorile exprimă mai ales Ag de tip
„self” şi nu sunt asociate cu injurii tisulare sau inflamaţie semnificativă, răspunsurile imune
nu sunt evocate. Mai mult, prezentarea TAA de către celulele T în absenţa unei co-stimulări,
ceea ce le face anergice la antigene specifice. Cele mai frecvente molecule co-stimulatorii
sunt familia B7 (CD80, CD86), ligandul CD40L, molecule de adeziune intercelulară ICAM,
Ag asociaţi funcţiei limfocitare LFA şi moleculelor de adeziune celulară vasculară. De natura
legării TCR cu diferite molecule co-stimulatorii depinde direcţia de dezvoltare a răspunsului
de activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4, Ag 4 asociat limfocitelor T: stare nespecifică de
inactivare) sau imunotoleranţă (inactivare Ag-specifică).
Anergia poate fi reversată în anumite circumstanţe dacă Ag imunizant este administrat cu un
adjuvant imunologic adecvat,l precum factorii de stimulare a coloniilor granulocitar-
macrofagice (GM-CSF), peretele bacterian sau DC maturate încărcate cu Ag (2,7,9).

b) Mecanisme ale micromediului tumoral - producţia de prostaglandine, specii reactive de

oxigen şi oxid nitric

Fenomenul de toleranţă sistemică la antigenele tumorale debutează la nivelul micromediului

tumoral. Mai multe molecule inhibitorii din micromediul tumoral joacă un rol inhibitor asupra
răspunsurilor celulelor T, promovează apoptoza, cresc vascularizaţia şi împiedică activitatea
limfocitelor T citotoxice (CTL):
- radicalii liberi de oxigen (RLO) şi/sau oxidul nitric, prin activarea arginazei; RLO pot
inhiba funcţia celulelor T asociată cu inhibiţia lanţului δ a TCR (componentă a
complexului de semnalizare), fenomen asociat cu neresponsivitatea generalizată a
celulelor T la pacienţii cu cancer.
- indolamin-2,3 dioxigenaza (IDO) produsă de către DC plasmocitoide, în tumoră sau la
nivelul ganglionilor limfatici, inhibă răspunsul celulelor T prin catabolismul triptofanului.
- TGFß, produs de o varietate de celule (inclusiv celulele tumorale), cu efecte fiziologice
pleiotropice este un inhibitor potent a proliferării celulare, blocând ciclul celular în faza
G1.
- calea de semnal STAT3, activată constitutiv în numeroase tumori, implică tirozin-
fosforilarea, cu activarea transcripţiei a numeroase gene; mai mulţi receptori
tirozinkinazici (EGFR, HER2/neu, src, cMet) activează calea STAT3, inhibând producţia
citokinelor proinflamatorii cu efecte imunosupresive şi inducând eliberarea factorilor
inhibitori a mai multor tipuri de celule din micromediul tumoral (DC, NK, granulocite).
Factori care reglează calea STAT3, inducând un „micromediu dormant” includ: IL-10,
VEGF, IL-6 şi, posibil, IL-23 (10,11).

Influenţa sistemului imun asupra dezvoltării tumorale: rolul pro- vs. anticarcinogenic
 Implicarea sistemului imun în cancerogeneză este susţinută de multiple date experimentale şi
clinice, însă, deşi activarea adecvată a celulelor T conduce în unele cazuri la regresia
tumorală, rolul sistemului imun în controlul dezvoltării tumorale rămâne neclar.
Înţelegerea paradoxului creat de potenţialul atât pro-, cât şi anticarcinogenic reprezintă una
dintre cele mai importante frontiere actuale ale imunologiei cancerului.
Capacitatea răspunsului imun (dobândit) de a creşte carcinogeneza a devenit evidentă odată
cu observaţia clinică conform căreia inflamaţia cronică poate conduce la cancer. Unul dintre
cele mai bune exemple este infecţia cu virus hepatitic C (VHC), care conduce la un status
cronic persistent la majoritatea pacienţilor. Hepatita cronică este asociată cu dezvoltarea
carcinomului hepatocelular la o rată de 1% pe an. Spre deosebire de alte infecţii cronice
procarcinogenice (ex. HPV), genomul VHC nu prezintă oncogene proprii, sau gene care pot
inactiva genele supresoare de tumori. De aici, dovada că răspunsul inflamator cronic este
responsabil pentru geneza cancerului hepatocelular. Similar, răspunsul inflamator asociat cu
infecţia gastrică cu H. pylori pare să joace un rol central în geneza cancerelor de stomac. Alte
dovezi în favoarea efectului procarcinogenic a inflamaţiei cronice provin din faptul că
medicaţia anti-inflamatorie (inhibitorii de COX-2) poate determina scăderea incidenţei
cancerelor de colon. Pe modele animale, inducerea inflamaţiei cronice la nivelul colonului şi
ficatului este asociată cu creşterea incidenţei cancerului în aceste organe.
Astfel, dacă inflamaţia acută ar putea avea un efect anticarcinogenic, inflamaţia cronică este
implicată la mai multe niveluri în carcinogeneza şi progresia tumorală. Leziunile tisulare
secundare unei infecţii cronice sau inflamaţii creează un micromediu local care poate induce
direct transformarea celulară şi susţinerea unei creşteri celulare necontrolate.
Inflamaţia cronică poate induce o stare de imunosupresie care blochează procesul imun faţă
de celulele transformate. Aceasta poate fi rezultatul direct al acţiunii celulelor imune sau
indirect (prin produşii sintetizaţi chiar şi de celulele tumorale – citokine, chemokine,
prostaglandine, RLO/NO). Trecerea de la un micromediu inflamator acut, benefic, la unul
cronic, nociv este un proces gradual care depinde de localizarea şi tipul tumorii, terenul
genetic, durata expunerii nocive din mediul înconjurător, vascularizaţia, dar dacă se realizează
un echilibru, aceasta va favoriza supraveghere imună (5).

Tabel 3. Dovezile privind rolul dual procarcinogenic şi anticarcinogenic al răspunsului imun

PROCARCINOGEN ANTICARCINOGEN
____________________________________________________________________________________
Inflamaţia cronică creşte riscul de cancer Infiltratul limfocitar peritumoral se corelează cu răspuns
(HBV, HCV → cancer hepatic; clinic favorabil cancere de colon,ovar
H.pylori→cancer gasric)

Medicaţia anti-inflamatorie reduce riscul de cancer Activarea răspunsurilor imune adaptative antitumorale
inhibă creşterea tumorală
Modele tumorale murine:
IKK KO în macrofage şi PMN→ cresc Creşterea incidenţei cancerelor induse de carcinogeni
incidenţa/ progresi mai rapide cancerele de la şoareii imunodeficienţi
colon
MyD88 KO scad incidenţa cancerelor de colon
la şoarecii Min şi a cancerelor hepatice induse de carcinogeni
Eliminarea imunităţii tumorale→scade carcinogeneza cutanată asociată HPV indusă prin E6/7 la şoarecele
transgenic.
______________________________________________________________________________________
Carcinogeneză Imunosupraveghere
Promoţie tumorală Distrucţie tumorală
Creştere tumorală şi diseminare Imunitate antitumorală
_____________________________________________________________________________
PREVENŢIA CANCERULUI STIMULAREA RĂSPUNSURILOR
A INIŢIERII ŞI PROGRESIEI ANTITUMORALE INFLAMATORII
Modificat după Abeloff MD (2).

În ultimul timp s-au acumulat dovezi conform cărora anumite tipuri de răspuns a celulelor T
(Th1) pot fi potenţial anticarcinogenice. Răspunsurile Th1sunt caracterizate de producţia de
IFNγ de către LT-CD4+ ca şi inducţia de răspunsuri ale LT-CD8+; IFNγ- activează şi
componentele imunităţii dobândite, precum macrofagele, care vor distruge celulele tumorale.
Răspunsurile Th1 sunt induse de semnalele STAT1 şi sunt semnificativ stimulate de IL-12
(produsă de macrofage sau DC). IL-12 nu activează numai răspunsul Th1, ci şi activitatea
NK, care va contribui la atacul distructiv asupra celulelor tumorale. Recent, a fost descrisă o
familie distinctă de citokine IL-12 (numită IL-23), ce modulează răspunsurile NK dependente
şi cele adaptative de tip TH1 şi promovează creşterea distinctă a unei subpopulaţii de celule T
helper, numită Th17. Probabil, manipularea terapeutică a căii STAT ar putea converti căile
procarcinogenetice spre cele anticarcinogenetic ale răspunsului imun (12).

Principii de imunoterapie antitumorală

Progresele recente în înţelegerea aspectelor esenţiale ale imunologiei celulare şi a

interacţiunilor imune tumoră-gazdă au condus la dezvoltarea unor terapii imune capabile să
medieze rejetul celulelor canceroase metastatice la om. Acestea includ modalităţi de abord
nespecifice, precum cele care implică imunizarea directă a pacienţilor cu o varietate de
imunogeni, dar şi modalităţi care implică transferul adaptativ al celulelor efectorii activate.
Trei direcţii principale ale imunoterapiei sunt disponibile actual:
1. Stimularea nespecifică a reacţiilor imune
(a) stimularea celulelor efectorii
(b) inhibarea celulelor reglatoare
2. Imunizarea activă pentru a creşte reacţiile anti-tumorale (vaccinurile anticanceroase)
3. Transferul pasiv a celulelor imune activate cu activitate antitumorală (imunoterapia
adoptivă). Detaliile sunt prezentate în capitolul „ Terapiile biologice în cancer”(13).

Terapia non-antigen specifică. Imunocitokinele şi imunomodulatorii

Citokinele sunt proteine reglatoare solubile produse de celulele normale, care le afectează
creşterea şi metabolismul propriu (autocrinie), al celulelor vecine (paracrinie) sau altor celule
la distanţă (inclusiv cele tumorale), prin interacţiunea cu receptorii de suprafaţă ai celulelor
sistemului limfoid şi hematopoietic. Până în prezent, deşi au fost izolate peste 50 de citokine,
puţine au pătruns în practica clinică, şi doar două s-au impus în studiile clinice randomizate în
oncologie: interleukina-2 (IL-2) şi interferonul-alfa (IFNα).
Interleukina-2 (IL-2) este produsă de limfocitele T activate; după legarea de un receptor
specific de suprafaţă al limfocitelor T (factori de creştere ai celulelor T), menţine şi activează
proliferarea acestora. IL-2 creşte, de asemenea, activitatea limfocitelor T killer, induce
activarea subpopulaţiei LAK (limfocite killer activated), facilitează proliferarea şi secreţia
imunoglobulinelor de către celulele B, induce secreţia altor citokine, inclusiv IL-1, IL-6,
TNF-α şi IFN-γ. Este, până în prezent, cea mai studiată citokină. Factorii responsabili pentru
aceste răspunsuri antitumorale nu sunt clarificaţi, totuşi studiile recente au demonstrat că
administrarea IL-2 poate conduce la expansiunea celulelor Treg periferice. Tratamentul cu
doze mari (high dose) de IL-2 este aprobat în tratamentul cancerului renal metastatic şi în
melanomul malign.
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniţial în 1957, de către Isaacs şi Lindenmann, ca produs al
celulelor infectate viral, care protejează împotriva altor infecţii virale.
Mecanismele de acţiune ale IFN sunt:
• acţiune directă antivirală;
 • creşterea expresiei MHC şi a TAA;
• efecte antiangiogenetice şi de stimulare a apoptozei.

Terapia cancerului prin mijloace de imunizare activă. Vaccinurile anti-tumorale

Utilizarea vaccinurilor în cancere au fost experimentate de mai mult de un secol. Teoria

supravegherii imune şi rezultatele reinjectării extractelor tumorale, bine demonstrate pe
modele animale, au motivat strategiile de vaccinare umană. În ultimii 10 ani, au fost
caracterizate numeroase Ag tumorale umane (şi răspunsul imun umoral şi celular la acestea).
Iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în
speranţa că unele TAA vor determina un răspuns imun eficace.
Pentru cancerele iniţiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat din
virusurile inactivate sau preparat din Ag să prevină debutul bolii maligne. Printre primele
vaccinurile testate au fost şi cele anti-virus Epstein-Barr (EBV). Virusul HVB, (implicat în
etiologia hepatocarcinomului) şi virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar
putea fi ţinta unor vaccinări.
O altă opţiune este stimularea expresiei antigenului ţintă, în asociere cu antigenele de tip MHC, de către celula
tumorală, pe baza transfecţiei de material genetic utilizând virusuri recombinate. De exemplu, un agent care a
demonstrat rezultate promiţătoare la pacienţii cu melanom, cancer ovarian şi de prostată este anticorpul
monoclonal citolitic împotriva Ag limfocitic T4.
Transferul unor gene care codifică Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru a scădea toleranţa imună. O altă
modalitate de abord este administrarea unor celule efectorii activate sau a APC “încărcate” cu antigen.
Eficacitatea acestor celule poate fi crescută dacă sunt manipulate genetic să exprime antigene, citokine sau
molecule co-stimulatorii (terapia genică ex vivo). Astfel, pentru activarea eficientă a celulelor efectorii pot fi
utilizate celulele dendritice autologe, care exprimă molecule co-stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I şi II).
Rezultatele vaccinoterapiei care stimulează răspunsul imun la pacienţii cu cancer sunt, până în
prezent, dezamăgitoare. Actual, nu există dovezi clinice convingătoare asupra eficacităţii
vaccinurilor şi corelării răspunsului imun cu un vaccin, eficacitatea clinică rămânând iluzorie.
Mai multe vaccinuri anticanceroase, potenţial eficace, sunt însă incluse în prezent în studii de
fază III.
Recenta introducere a vaccinării anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin
asociate acestei infecţii, reprezintă prima aplicare de succes a unui vaccin în profilaxia cancerelor. Totuşi, în
ciuda prezenţei epitopilor HPV înalt imunogeni în cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace în
tratamentul pacienţilor cu boală deja existentă. Până în prezent, dezvoltarea vaccinării preventive antineoplazice
a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse.

Tratamentele imune pasive. Transferul de celule adoptive

Limfocitele infiltrative tumoral (TIL) − sunt limfocite T introduse direct în tumoră după
cultura „ex vivo” în prezenţa IL-2, astfel încât manifestă o rată crescută de reactivitate anti-
tumorală, în special în melanomul malign.
Transferul in vitro al limfocitelor killer activate cu limfokine (IL-2) la şoarecele singenic
determină regresia metastazelor pulmonare (în număr mic) şi prelungirea supravieţuirii. Studii
ulterioare privind imunoterapia adoptivă la subiecţi umani a determinat răspunsuri tumorale
complete durabile. Totuşi, nu au fost consemnate diferenţe pe termen lung între pacienţii
trataţi cu LAK plus IL-2 comparativ cu IL-2 singură.
Necesitatea de a avea mostre tumorale proaspete şi culturi de celule tumorale pe termen lung, împreună cu costul
ridicat, face ca utilizarea TIL să rămână o metodă investigaţională şi nu de utilizare clinică curentă.
Modalităţile de imunoterapie adoptivă au demonstrat că populaţiile celulare de celule T reactive pot conduce la
distrucţia bolii tumorale metastatice voluminoase, totuşi regresiile tumorale pe termen lung au fost observate
numai la o minoritate dintre pacienţii trataţi.
Terapiile bazate pe anticorpi monoclonali

Celulele tumorale pot exprima antigene specifice care sunt diferite sau într-o densitate mai
mare faţă de celulele normale. Aceste antigene pot fi utilizate pentru a produce anticorpi
monoclonali specifici (AcMo), făcându-le ţinte posibile pentru imunoterapie. De asemenea,
aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu
toxicitate sistemică minimă. Tehnologia AcMo a adus o contribuţie importantă şi la
identificarea şi diagnosticul tumorilor, contribuind la studiul antigenelor tumorale şi la
caracterizarea fenotipică a neoplaziilor hematopoietice şi a tumorilor solide.
Prima generaţie de AcMo au fost produşi prin imortalizarea celulelor B murine, rezultând o
proteină cu efecte imunogenice limitate şi capacitate redusă de a recruta mecanismele imune
efectorii. Aceste neajunsuri au fost depăşite prin himerizarea şi umanizarea AcMo.
AcMo prezintă diferite efecte: citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) sau de
complement (CDC), alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele tumorale,
eliminarea antigenelor critice de suprafaţa celulelor. Pot fi direcţionaţi spre o varietate de
ţinte:
• proteinele celulare de suprafaţă (atât din tumorile solide cât şi din celulele maligne
circulante)
• Ag asociate stromei tumorale
• Ag asociate vascularizaţiei tumorale (VEGF)
• liganzii care susţin creşterea tumorală (EGF-R)
AcMo prezintă actual un loc în tratamentul cancerului. Până în prezent, opt astfel de molecule
sunt înregistrate pentru utilizare în oncologie, de exemplu rituximab şi alemtuzumab în
limfoamele non-Hodgkin de tip B, cetuximab, trastuzumab, panitumumab şi bevacizumab în
tumorile solide (a se vedea capitolul de „Terapie biologică”). Totuşi, costul şi efectele lor
secundare limitează utilizarea acestora în practica clinică.
Identificarea de noi ţinte funcţionale şi de noi epitopi pe ţintele existente va extinde numărul
cancerelor care beneficiază de tehnologia anticorpilor monoclonali.

Rezumat
• Sistemul imun este un component major a micromediului tumoral cu care tumora
prezintă un schimb permanent de semnale biologice.
• Identificarea de antigene care sunt exprimate fie specific fie supraexprimate pe
celulele tumorale oferă oprtunitatea de a explora terapii imune la pacienţii cu mare
varietate de tipuri tumorale.
• Răspunsul imun, particular cele mediate de celulele T killer şi cele ale sistemului
imun înăsut poate fi un mecanism eficace în apărarea anti-tumorală.
• Tumora malignă poate dezvolta mecanisme de „toleranţă”, particuar atunci când
invadează prin barierele tisulare şi metastazează precum şi prin inducţia unor
mecanisme de rezistenţă care împiedică sistemul imun să o elimine.
• Tumorile pot altera activitatea sistemului imun care poate coopera la creşterea şi
dezvoltarea tumorală; deoarece căile oncogenetice nu numai că mediază creşterea
celulei tumorale, pot activa metabolismul, activitatea antiapoptotică dar şi mediază
interacţiunile cu sistemul imun.
Imunoterapia (terapia cu modificatori biologici ai răspunsului imun)

Imunoterapia cancerului presupune utilizarea tuturor modalităţilor

terapeutice care realizează o manipulare a sistemului imun, utilizând agenţii
imuni precum: citokinele, vaccinurile terapiile celuilare şi umorale agenţii
transfectaţi, cu sau fără agenţi imunopoteniatori prin medicaţii sau alţi agenţi.
Imunoterapia adoptivă este „ o modalitate terapeutică în care celulele cu
reactivitate antitumorală sunt administrate la un organism purtător de tumoră
şi mediază direct sau indirect regresia tumorii respective”.
Modificatorii biologici ai răspunsului imun (BRM) sunt agenţii care utilizează acţiunea
mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii şi/sau substanţe
implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor imune. Practic BRM
desemnează un grup heterogen de agenţi care sunt mediatorii normali în organismul
mamiferelor sau stimulează activitatea antitumorală a mecanismelor endogene de apărare ale
gazdei. Agenţii biologici utilizaţi în clinică sunt variante obţinute genetic ale proteinelor
naturale care acţionează în organism sau molecule terapeutice asemănătoare acestora.
Aceşti agenţi acţionează prin unul sau ami multe din mecanismele:
• stimularea răspunsului antitumoral
• scăderea mecanismelor supresoare
• ameliorarea toleranţei la chimio-sau radioterapie
• modificarea celulelor tumorale pentru creşterea imunogenicităţii acestora.
Sfera de aplicare în oncologie apare actual din ce în ce mai limitată datorită succeselor
înregistrate de terapia moleculară ţintită.
Astăzi, strategiile imunoterapice în tratamentul cancerelor se concentrează pe arii
precum:
• Utilizarea citokinelor pentru stimularea imunităţii
• Anticorpii monoclonali
• Vaccinurile anticanceroase
• Terapia adaptativă cu celule T

I. Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate în terapia cancerelor. Citokinele sunt
proteine solubile produse de celulele normale ce afectează creşterea şi metabolismul propriei
celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanţă (inclusiv cele
tumorale), prin interacţiunea cu receptorii de suprafaţă ai celulelor sistemului limfoid şi
hematopoietic. Până în prezent, deşi au fost izolate peste 50 de citokine, numai un număr
redus dintre acestea au pătruns în practica clinică. Discuţia actuală este limitată la citokinele
de utilitate clinică.

Citokinele ca agenţi terapeutici

Interleukina-2 (IL-2) − este o citokină produsă de limfocitele T activitate care, după

ce se leagă de un receptor specific de suprafaţă al limfocitelor T (factori de creştere ai
celulelor T), menţine şi activează proliferarea acestora. Creşte, de asemenea, activitatea
limfocitelor T „killer”, induce activarea subpopulaţiei LAK (limfocite killer activate),
facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către celulele B, induce secreţia altor
citokine, inclusiv: IL-1, IL-6, TNF-α şi IFN-γ. Datorită proprietăţilor sale puternic
imunostimulatorii, IL-2 este actual studiată pentru proprietăţile sale anti-tumorale. Este, până
în prezent, cea mai studiată citokină.
Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze înalte.
Indicaţiile clinice actuale ale IL-2 sunt:
- în carcinoamele renale metastatice;
- în tratamentul melanomului malign.

Interferonii- Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniţial în 1957, de către

Isaacs şi Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejează
împotriva altor infecţii virale. Mecanismele de acţiune ale IFN sunt:
• acţiune directă antivirală;
• creşterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) şi a antigenelor tumorale asociate (
modificator biologica al răspunsului imun BRM);
• efecte antiangiogenetice şi de stimulare a apoptozei.
Este posibil ca efectul lor antitumoral principal să fie unul antiproliferativ.
Sunt 3 clase majore de IFN: α, β şi γ.
1. Interferonul alfa (IFN-α) − este indicat în tratamentul leucemiei cu celule „păroase”
(tricoleucocite, hairy cell),cu malignitate a celulelor B, ce se prezintă adesea cu complicaţii
(pancitopenie şi splenomegalie).
Indicatii: leucemie mielocitară cronică, melanom (în tratamentul adjuvant, cât şi în terapia bolii metastatice),
limfoame non-Hodgkin cu grad scăzut de malignitate, mycosis fungoides, mielom multiplu, leucemie cu celule
păroase, cancer renal, sarcomul Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare intralezională), asociat
chimioterapiei în tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU în cancerul de colon), terapia hepatitei cronice B
şi C. Efectele secundare ale IFN-α sunt: febră, mialgii, edeme (sindromul pseudogripal), în relaţie cu doza
administrată.

2. Interferonul beta (IFN-β) − pare să aibă proprietăţi similare cu ale IFN-α deoarece
acţionează pe acelaşi receptor. Este utilizat în tratamentul sclerozei multiple, dar există puţine
date cu privire la activitatea sa anti-tumorală.

3. Interferonul gama (IFN-γ) − prezintă o activitate antitumorală slabă şi o gamă mai

largă de proprietăţi imunobiologice faţă de IFN-α. Activează monocitele şi macrofagele,
reglează expresia receptorului Fc şi creşte expresia MHC şi a antigenelor asociate tumorii.
IFN-γ determină rezultate dezamăgitoare ca agent antitumoral atunci când este utilizat
singur; în prezent este studiat în asociaţie cu alţi agenţi biologici.
Este utilizat în profilaxia infecţiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor (2,3,4).

II. Imunoterapia pasivă cu anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali

Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii ţintite care utilizează anticorpii fabricaţi care
se leagă specific de factorii solubili din sânge sau de moleculele de suprafaţă. Aceşti anticorpi
pot bloca funcţia normală a unor molecule-ţintă care conduc la eliminarea acestor ţinte prin
mecanisme imune. Deoarece terapiile cu anticorpi monoclonali au fost dezvoltate utilizând
versiuni de anticorp umanizaţi sau himerici, versiuni ale anticorpilor de şoarece, aceştia
prezintă riscul de reacţii transfuzionale incluzând: reacţii urticariene, hipotensiune sau,
rareori, anafilaxie. Anticorpii monoclonali (AcMo) sunt agenţi ţintiţi care recunosc
proteine/receptor de pe suprafaţa celulei ca antigene particular pe suprafaţa celulelor maligne.
Celulele maligne sunt vulnerabile la tratamentul direcţionat împotriva unor antigene
unice exprimate pe suprafaţa acestora. Anticorpii monoclonali direcţionaţi împotriva
receptorilor factorilor de creştere sau sau altor ţinte celulare specifice au demonstrat un rol în
creştere în terapia cancerului. Astăzi sunt utilizate şi proceduri transgenice pentru a produce
anticorpi umanizaţi sau umani recombinaţi compleţi. Anticorpii sunt desemnaţi generic cu
sufixul „ mab”. Anticorpii de provenienţă murină sunt desemnaţi prin sufixul „momab”, cei
himerici murini-umani prin „ximab”, cei umanizaţi prin „ zumab” iar cei umani prin „
mumab”.
Mecanisme de acţiune
Anticorpii ce se leagă de antigenele celulare de suprafaţă pot determina distrugerea
celulelor tumorale prin:
• citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi ( ADCC)
• citotoxicittea dependentă de complement ( CDC)
• alterarea semnalelor de transducţie ( transmitere) în celulele tumorale
• eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
De asemenea, aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau
citostatice, cu toxicitate sistemică minimă.
Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugaţi, conjugaţi şi
radioimunoconjugaţi.

1. Anticorpii monoclonali neconjugaţi

Anticorpii monoclonali neconjugaţi afectează direct căile de semnal prin inhibarea
interacţiunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali împotriva fie receptorilor sau a
liganzilor acestora. Aceştia pot stimula indirect mecanismele de apărare ale gazdei, precum
citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi ( ADCC) sau liza mediată de complement,
determinând activitatea antitumorală. Exemple de anticorpi monoclonali neconjugaţi includ:
rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab etc. ( a se
vedea mai sus). Obstacolele majore în cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) rămân:
- antigenicitatea heterogenă tumorală;
- fracţia redusă de AcMo injectaţi care se leagă de tumoră;
- incapacitatea anticorpilor de a penetra în masele tumorale solide voluminoase;
- legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucişată a Ac monoclonali).
• Rituximab (Mabtera®, Rituxan®) este un anticorp anti-CD20, utilizat în tratamentul
limfoamelor non-Hodgkin de joasă malignitate. Rituximab induce depleţia limfocitelor
B CD20+ la 70-80% din pacienţi, cu descreşterea nivelului imunoglobulinelor serice.
Efectele secundare constau în: hipotensiune, angioedem şi sindrom de liză tumorală.
Este indicat actual în: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de
joasă malignitate sau de tip folicular, cu antigen CD20+ şi refractar la tratamentul
convenţional ca şi în tratamentul limfomul malign non-Hodgkin de diverse grade de
malignitate, folicular sau difuz, în asociere cu terapia citostatică. Se administrează în
doză de 375mg/m2, în perfuzie I.V. lentă, iniţial cu debit de 50mg/h. În absenţa
reacţiilor acute (care apar în general în primele 30-120 minute de la începerea
perfuziei) se va creşte ritmul de administrare cu câte 50mg/h până la un debit maxim
de 400 mg/h, durata maximă a perfuziei fiind de 4-6 ore. Se repetă administrarea
săptămânal, timp de 4-8 săptămâni. Efecte secundare hematologice, digestive, reacţii
de hipersensibilizare şi alte efecte precum: mialgii, artralgii, sindrom pseudo-gripal,
 hipotensiune ortostatică uneori severă, dureri toracice, bronhospasm, tahicardie,
edeme periferice, angioedem, afectare renală (în special în cazul sindromului de liză
tumorală)

• Alemtuzumab (Campath®) este un anticorp monoclonal himeric complementar

antigenului CD52, ce se găseşte pe suprafaţa a 95% din limfocitele B şi T. Efectul
citotoxic se produce prin liză celulară mediată de complement şi inducţia apoptozei.
Este indicat în tratamentul leucemiei limfatice cu celule B tratată iniţial cu agenţi
alkilanţi, la care terapia cu Fludarabină a eşuat; leucemia prolimfocitică cu celule
T.Ca efecte secundare hematologice: limfopenia apare de regulă, neutropenia, anemia
şi trombocitopenia sunt frecvente şi deseori severe (grad >III). Principala complicaţie
este dezvoltarea infecţiilor septice cu germeni oportunişti (pneumonii cu P. carinii,
Herpes zoster), care apar la 10-15% din pacienţi. Incidenţa crescută a acestor infecţii
necesită profilaxia medicamentoasă cu Biseptol sau Dapsone pentru pneumonia cu P.
carinii, respectiv cu Famcyclovir sau Valacyclovir pentru Herpes zoster. Pancitopenia
şi hipoplazia medulară sunt foarte rare, dar dacă apar necesită întreruperea definitivă a
tratamentului, digestive: greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală, dispepsie

- cutaneo-mucoase: rash, urticarie, prurit, transpiraţii, stomatită (uneori).

- alte efecte: dispnee, tuse, bronşită, pneumonie, faringită, bronhospasm, rinită,
hipotensiune, tahicardie, reacţii de hipersensibilitate (2%), insomnie, depresie, somnolenţă,
cefalee, disestezii, vertij.

• Ofatumumab (Arzerra), anticorp monoclonal humanizat IgG1-kappa care se leagă

de molecula CD20 a limfocitelor B conducând la liza celulelor B aprobat în
tratamentul LLC refractare. Ofatumumab poate determina rash, neutropenie,
anemie, diaree şi sepsis.
• Epratuzumab este un anticorp monoclonal care se leagă de glicoproteina CD22
care este exprimată pe suprafaţa limfocitelor B mature din limfoamelele non-
hodgkin foliculare. Se recomandă în asociere cu rituximab în LMNH de joasă
malignitate recidivate.

Imunomodulatorii specifici

Inhibitorii CTLA-4

Ipilimumab este un anticorp care activeaza sistemul imun pentru a lupta împotriva celulelor
melanice prin inhibarea antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4)
care joacă un rol critic în reglarea răspunsului imun natural. Blocarea CTLA-4 stimulează
sistemul imun să distrugă melanocitul malign. Cele mai frecvente efecte secundare ale
ipilimumab sunt la nivel gastro-intestinal ( diareea şi inflamaţia colonului), cutanate ( rashul
şi inflamaţia pielii); efecte secundare mai rare sunt: hepatita inflamatorie, uveita şi nefrita.
CTLA-4 este o moleculă coinhibitorie care este exprimată pe celulele T, asociată cu un
semnal inhibitor care reduce activarea celulelor T conducând la reducerea activării celulelor T
şi a producţiei de citokine şi creând un micromediu inhibiror. Blocarea CTLA-4 prin
utilizarea unui anticorp anti-CTLA-4 blochează semnalul inhibitor şi activează răspunsul
imun antitumoral.
Ipilimumab este un anticorp monoclonal care ţinteşte antigenul 4 (CTL.4) de pe limfocitul T, antigen care este
asociat cu o inhibare a răspunsului imun; inactivarea antigenului de către ibilimumab determină activarea
răspunsului imun. Ipilimumab determină prelungirea supravieţuirii la pacienţii cu melanom malign
metastatic.Ipilimumab este în curs de studiu şi în cancerele renale şi prostatice avansate.

2. Anticorpii monoclonali conjugaţi -imunoconjugatele (toxinele himerice)

Agenţii conjugaţi constă în legarea unui anticorp sau o proteină legată de o toxină sau
radioizotop. Această clasă de agenţi conferă specificitate prin localizarea citotoxicităţii
direct pe ţinta celulară de interes. Agenţii conjugaţi de interes actual includ:
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)- un anticorp anti CD33 conjugat cu un antibiotic
antitumoral, calicheamicin direţionat către linia mieloidă. Legarea de antigenul CD33 de
pe celulele mieloide determină internalizarea complexului antigen-anticorp. Subsecvent,
calicheamicin-deriva este eliberat în celule unde determină rupuri ADN dublu-catenare şi
moartea celulei. Este utilizat în leucemia mieloidă acută ( LAM) recidivată. Se
administrează in doză de 9 mg/m2, perfuzie IV, timp de 2 ore, la 14 zile interval.
Denileukin difitox (Ontak®) este un exemplu de produs de fusiune recombinat, proteina de
fuziune „IL-2/toxină difterică” care s-a dovedit foarte activă în neoplaziile ale căror celule
exprimă receptorul IL-2, în limfoamele maligne T cutanate, în special mycosis fungoides,
unde induce apoptoza. Ingineria genetică a făcut posibilă obţinerea de gene „de fuziune” ce
asociază porţiunea citotoxică a genelor bacteriene (ex. toxina difterică sau exotoxina speciilor
de Pseudomonas) şi liganzi-ţintă (ex. citokine: IL-2, TGF-α). Aceste gene pot fi utilizate
pentru a produce proteine himerice care se localizează specific la nivelul celulelor care
exprimă receptori de înaltă afinitate. Imunoconjugatele au fost de asemenea construite cu
toxine biologice sau antibootice antitumorale.

3. Anticorpii radioimunoconjugaţi

Ibritumomab tiuxetan ( Zevalin®) este un anticorp murin, marcat cu yritrium

radioactive utilizat la pacienţii cu limfom maligmn non-hodgkinian folicular CD20+ sau
limfoamele maligne non-hodgkiniene transformateozitiv, care sunt rezistente la terapia cu
riruximab.
Ibritumomab se leagă prin legături covalente de tiuxetan, un agent chelator. Agentul
chelator se leagă strâns de radioizotopul ytrium 90(90Y). Ibritumomab se leagă de
antigenul CD20 identificat pe celulele B normale, permiţând emisiunea de radiaţii
împotriva celulelor înconjurătoare. Agentul determină citotoxicitatea dependentă de
anticorpi mediată prin complement şi induce apoptoza.
Tositumomab ( Bexxar®) I-tositumomab ( Bexxar) estee un anticorp murin legat
covalent cu iod radioactiv( iodine-131) formând derivatul raioiodinat. Tositumomab,
anticorpul murin are ca ţintă antigenul CD20, care se găseşte pe suprafaţa limfocitelor B
normale, determinând o iradiere ţintită Radiaţia emisă este citotoxică la distanţa de 1-2mm
determinând moartea celulelor tumorale antigen-negative. Moartea celulelor apare prin
apoptoză, prin ADCC, mediată de anticorpi şi prin radiaţia emisă de radioizotopi. Indicaţia
 este asemănătoare cu Zevalin- limfoamele maligne non-hodkiniene foliculare de grad jos
de malignitateD20? Sau transformate.
Toxicitatea include: mielosupresia, evenimentele hemoragice, infecţiile efecte gastro-
intestinale( greţuri, vărsături, dureri abdominale, diaree) febră astenie, cefalee, mialgii
(2,3,6,7).

Imunoterapia activă ( vaccinoterapia)

Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) în terapia cancerului, este reprezentat de generarea
sau amplificarea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale. Raţiunea acestei terapii este
reprezentată de posibilitatea exploatării funcţiile sistemului imun, cu efecte adverse reduse
sau fără toxicitate. Majoritatea tumorilor exprimă antigene specifice tumorale, prin urmare pot
deveni ţinte specifice pentru sistemul imun. Aceste ţinte sunt reprezentate de proteine
exprimate într-un anumit stadiu al diferenţierii celulare (ex: AFP, ACE) sau proteine
exprimate în cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în celulele tumorale,
cum sunt factorii de creştere, receptorii factorilor de creştere şi proteine codate de oncogene.
Nu există, întotdeauna, un răspuns imun spontan împotriva antigenelor specifice
tumorale sau, dacă există, acesta nu poate inhiba proliferarea celulelor tumorale deaorece,
acestea au dobândit multiple mecanisme de eludare a sistemului imun. Pentru a fi eficient,
sistemul imun trebuie să genereze un răspuns dirijat împotriva antigenelor specifice tumorale
(care sunt „self”), fiind esenţială tranziţia de la toleranţă la imunitate. Scopul unui vaccin
antitumoral este de a genera un răspuns imun eficient antitumoral şi o memorie de lungă
durată. Deci, pentru a realiza acest deziderat, sunt necesare următoarele condiţii:
• Direcţionarea componentei celulare a sistemului imun către antigenele specifice
tumorale
• Alterarea toleranţei faţă de „self”
• Combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun

Mecanisme de acţiune:

Vaccin Avantaje Dezavantaje

Celule tumorale • Pot fi procesate pentru a • Sunt necesare linii celulare
integrale amplifica prezentarea tumorale autologe sau
antigenelor allogenice pentru a identifica
• Toate antigenele specifice antigenele specifice tumorale
tumorale semnificative sunt,
virtual, exprimate
• Nu este necesară definirea
antigenelor
Celule tumorale • Aceleași avantaje • Aceleași dezavantaje
modificate • Pot fi modificate în vederea • Sunt necesare culturi celulare
genetic coexpresiei moleculelor tumorale ex vivo
imunostimulatorii • Sunt scumpe, cronofage
Peptide • Sunt posibile amplificări ale • Sunt necesare cunoștințe
epitopilor despre epitopi
• Sunt ușor de produs și • Restricții HLA
sunt stabile
• Diferite peptide pot fi
combinate împreună sau cu
molecule imunostimulatorii
Celule dendritice • Sunt celule prezentatoare de • Sunt necesare culturi celulare
antigen puternice ex vivo
• Producția pe scară largă • Sunt scumpe și cronofage
este fezabilă • Nu există o tehnică optimă
• Pot fi combinate cu antigene pentru încărcarea antigenelor
specifice tumorale sub
multiple forme

Vaccinarea terapeutică -Vaccinurile anti-tumorale

Utilizarea vaccinurilor în cancere au fost experimentate de mai mult de un secol. Teoria supravegherii imune şi
rezultatele reinjectării extractelor tumorale, bine demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de
vaccinare umană. În ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase Ag tumorale umane (şi răspunsul imun
umoral şi celular la acestea).
Iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în speranţa că unele TAA
vor determina un răspuns imun eficace.
O altă opţiune este stimularea expresiei antigenului ţintă, în asociere cu antigenele de tip MHC, de către celula
tumorală, pe baza transfecţiei de material genetic utilizând virusuri recombinate. De exemplu, un agent care a
demonstrat rezultate promiţătoare la pacienţii cu melanom, cancer ovarian şi de prostată este anticorpul
monoclonal citolitic împotriva Ag limfocitic T4.
Transferul unor gene care codifică Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru a scădea toleranţa imună. O altă
modalitate de abord este administrarea unor celule efectorii activate sau a APC “încărcate” cu antigen.
Eficacitatea acestor celule poate fi crescută dacă sunt manipulate genetic să exprime antigene, citokine sau
molecule co-stimulatorii (terapia genică ex vivo). Astfel, pentru activarea eficientă a celulelor efectorii pot fi
utilizate celulele dendritice autologe, care exprimă molecule co-stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I şi II).
Rezultatele vaccinoterapiei care stimulează răspunsul imun la pacienţii cu cancer sunt, până în prezent,
dezamăgitoare. Actual, nu există dovezi clinice convingătoare asupra eficacităţii vaccinurilor şi corelării
răspunsului imun cu un vaccin, eficacitatea clinică rămânând iluzorie. Mai multe vaccinuri anticanceroase,
potenţial eficace, sunt însă incluse în prezent în studii de fază III.

Vaccinurile de prevenţie a cancerului

Pentru cancerele iniţiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat din
virusurile inactivate sau preparat din antigene virale să prevină debutul bolii maligne. Printre
primele vaccinurile testate au fost şi cele anti-virus Epstein-Barr (EBV). Virusul HVB,
(implicat în etiologia hepatocarcinomului) şi virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a
adultului) ar putea fi ţinta unor vaccinări.
Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni
infecţiile cu agenţi infecţioşi oncogenici specifici (human papilloma virus- HPV) şi virusul
hepatiteiu B (HBV) sau a creşte răspunsul imun către epitopi specifici. În prezent, numeroase
ţări între care şi România desfăşoară campanii de vaccinare anti-HPV la fetele şi femeiele
tinere.
Vaccinurile utilizând componente variate ca ţinte moleculare au fost recent testate.
Rezultatele studiilor actuale susţin că atât cancerul hepatic cât şi cel de col uterin ar putea fi
prevenite.
Recenta introducere a vaccinării anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de
col uterin asociate acestei infecţii, reprezintă prima aplicare de succes a unui vaccin în
profilaxia cancerelor. Totuşi, în ciuda prezenţei epitopilor HPV înalt imunogeni în cancerele
de col uterin, vaccinarea este ineficace în tratamentul pacienţilor cu boală deja existentă. Până
în prezent, dezvoltarea vaccinării preventive antineoplazice a demonstrat doar capacitatea
sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse (1).
Bibliografie
1. Restifo PN, Robbins PF, Rosenberg SA. Principles of immunotherapy. In DeVita VT Jr, Lawrence TS,
Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer - principles
and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:
351-367.
2. Pardoll DM. Cancer immunology. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna
WG (eds): Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008:77-
93.
3. Ghilezan N. Rolul sistemului imun în cancerogeneză, progresie şi rezistenţă tumorală. In Nagy V. (ed)
Principii de cancerologie generală. Cluj-Napoca: Ed. Medicală Universitară Iuliu Haţieganu, 2007:48-60.
4. Miron L. Rolul sistemului imun în cancer. In Miron L (ed) Oncologie generală, Editura Egal Bacău
2000:105-125.
5. Trinchieri G. Etiology of cancer: inflamation. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA,
Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer - Principles and practice of oncology. 8th
edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 191-202.
6. Weber J, Dessureault S, Scott A. Tumor immunology and immunotherapy. In Chang AE et al. (eds)
Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 254- 268.
7. Host defense against tumors-tumor immunity. In Kumar V, Abbas AK, Fausto N.(eds)
Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. Seventh edition Elsevier Saunders 2004:
328- 332.
8. Choudhury A, Harlin H, Melstedt H. Fundamentals of tumor imunology. In Melstedt H, Schrijvers D,
Bakaloukos D, Greil R. (eds) European Society for Medical Oncology - Handbook of principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare 2007: 39-45.
9. Berg-Brown NN, Nguyen LT, Ohashi P. Cancer and the immune system. In Tannock IF, Hill RP, Bristow
RG, Harrington L. (eds): The basic science of oncology. 4th edition. New York: McGraw-Hill Medical
Publishing Divison, 2005: 431-452.
10. Tartour E, Gazagne A, Friedman Wolf-Herve T. Immunologie des tummeurs. In Lacave R, Larsen Ch-J,
Robert J. (eds): Cancerologie fondamentale. Paris: John Liberty Eurotext, 2005: 384-394.
11. Weber GF. Interactions with the immune system. In Weber GF (ed) Molecular basis of cancer. Springer
2007: 389-412.
12. Ruddon RW. Tumor immunology. In Ruddon RW(ed). Cancer biology. 4th edition, Oxford University
Press, New York 2007: 400-429.
13. De Samblanx H, Schrijvers D. Monoclonal antibodies. In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R
(eds): European Society for Medical Oncology - Handbook of principles of translational research. Geneva:
Informa Healthcare 2007: 115-120.