Pentru analiza statistica a fost folosit programul R1, cu urmatoarele pachete instalate :

survival2,3, survminer4, gtsummary5, table16, lattice7, effects8,9,10.

Studiu prospectiv, experimental, randomizat dar fara un algoritm de randomizare inaintea

studiului, pe un esantion de 60 de pacienti diagnosticati cu neoplasm de colon sau rectal, cu
indicatie de chirurgie radicala, la care a fost efectuat un procedee de identificare a
ganglionarilor cu ajutorul unor substante-trasor, esantion reprezentativ pentru o populatie de
pacienti diagnosticati si tratati pentru neoplasme colo-rectale intr-un centru tertiar.

Pacientii au fost impartiti in doua loturi : lotul A, a fost format din 26 de pacienti la care
trasorul a fost albastru ..., si lotul B, format din 34 de pacienti la care trasorul a fost verde...

Criterii de includere :

Criterii de excludere :

Au fost 3 directii de cercetare : prima directie de cercetare a fost determinarea performantelor

celor doua metode de identificare a ganglionilor, endpointurile principale fiind : numarul de
ganglioni identificati, procentul de ganglioni invadati din cei identificati, numarul de
ganglioni santinela identificati si procentul de ganglioni santinela invadati din cei identificati.

A doua directie de cercetare a fost identificarea unor asocieri dintre caracteristicile tumorale
(stadiu, grading, tip ..) si o serie de parametrii umorali (CEA, CA 19-9, fibrinogen..),
endpointurile principale fiind valoarea acestor parametrii, raportata la caracteristicile
tumorale.

A treia directie de cercetare a fost o analiza de supravietuire la toti pacientii din studiu, cu
identificarea unor factori demografico-clinici care pot influenta supravietuirea, endpointul
principal fiind OS (overall survival – supravietuirea globala).

A fost facuta de asemenea si o analiza descriptiva a variabilelor urmarite in studiu.

Nivelul de semnificatie α din studiu a fost 0.05, astfel ca valorile p mai mici de 0.05 au fost
considerate semnificative statistic.

Analiza statistica descriptiva, pentru variabilele continue au fost calculate media, mediana,
deviatia standard (SD) si minimul si maximul distributiilor, iar pentru variabilele categoricale
au fost calculate frecventele absolute si relative :
 Lot A Lot B Global
Variabila (N=26) (N=34) (N=60)
Varsta
Medie (SD) 67.7 (12.5) 67.4 (9.58) 67.6 (10.8)
Mediana [Min, Max] 69.0 [35.0, 83.0] 68.0 [47.0, 84.0] 68.5 [35.0, 84.0]
Sex
F 14 (53.8%) 13 (38.2%) 27 (45.0%)
M 12 (46.2%) 21 (61.8%) 33 (55.0%)
Mediu
Rural 8 (30.8%) 8 (23.5%) 16 (26.7%)
Urban 18 (69.2%) 26 (76.5%) 44 (73.3%)
Metoda
Ex vivo 10 (38.5%) 0 (0%) 10 (16.7%)
In vivo 16 (61.5%) 34 (100%) 50 (83.3%)
Fibrinogen
Medie (SD) 424 (129) 487 (158) 460 (148)
Mediana [Min, Max] 409 [158, 757] 434 [318, 1100] 423 [158, 1100]
RDW
Medie (SD) 48.1 (10.1) 46.2 (8.83) 47.0 (9.37)
Mediana [Min, Max] 45.1 [31.8, 74.4] 44.4 [31.0, 68.3] 44.6 [31.0, 74.4]
MPV
Medie (SD) 8.32 (0.933) 8.08 (0.758) 8.18 (0.839)
Mediana [Min, Max] 8.45 [7.00, 9.89] 8.05 [6.90, 10.6] 8.10 [6.90, 10.6]
PLT
Medie (SD) 303 (103) 339 (109) 324 (107)
Mediana [Min, Max] 303 [147, 507] 329 [139, 596] 315 [139, 596]
Ca
Medie (SD) 8.26 (1.11) 7.60 (1.88) 7.88 (1.61)
Mediana [Min, Max] 8.25 [5.14, 9.80] 8.49 [3.82, 9.58] 8.35 [3.82, 9.80]
CEA
Medie (SD) 16.8 (22.0) 7.69 (10.3) 11.8 (17.0)
Mediana [Min, Max] 7.20 [1.49, 84.1] 2.84 [0.760, 40.7] 5.70 [0.760, 84.1]
Lipsa 5 (19.2%) 8 (23.5%) 13 (21.7%)
CA 19-9
Medie (SD) 35.9 (44.5) 30.7 (54.6) 33.1 (49.7)
Mediana [Min, Max] 18.7 [0.800, 180] 14.6 [0.800, 264] 17.6 [0.800, 264]
 Lot A Lot B Global
Variabila (N=26) (N=34) (N=60)
Lipsa 5 (19.2%) 10 (29.4%) 15 (25.0%)
Localizare
Colon Drept 14 (53.8%) 10 (29.4%) 24 (40.0%)
Colon Stang 6 (23.1%) 17 (50.0%) 23 (38.3%)
Rect 6 (23.1%) 7 (20.6%) 13 (21.7%)
Tip
Inel cu Pecete 1 (3.8%) 3 (8.8%) 4 (6.7%)
Mucinos 8 (30.8%) 4 (11.8%) 12 (20.0%)
NOS 17 (65.4%) 27 (79.4%) 44 (73.3%)
Grading
G1 3 (11.5%) 3 (8.8%) 6 (10.0%)
G2 19 (73.1%) 27 (79.4%) 46 (76.7%)
G3 4 (15.4%) 4 (11.8%) 8 (13.3%)
Invazie Limfo-Vasculara
Absenta 13 (50.0%) 18 (52.9%) 31 (51.7%)
Prezenta 13 (50.0%) 16 (47.1%) 29 (48.3%)
Invazie Perineurala
Absenta 20 (76.9%) 13 (38.2%) 33 (55.0%)
Prezenta 6 (23.1%) 21 (61.8%) 27 (45.0%)
Stadiul T
1&2 5 (19.2%) 3 (8.8%) 8 (13.3%)
3 16 (61.5%) 21 (61.8%) 37 (61.7%)
4 5 (19.2%) 10 (29.4%) 15 (25.0%)
Stadiul N
0 17 (65.4%) 17 (50.0%) 34 (56.7%)
1 5 (19.2%) 11 (32.4%) 16 (26.7%)
2 4 (15.4%) 6 (17.6%) 10 (16.7%)
Stadiu TNM
1 4 (15.4%) 1 (2.9%) 5 (8.3%)
2 13 (50.0%) 16 (47.1%) 29 (48.3%)
3 9 (34.6%) 17 (50.0%) 26 (43.3%)
Complicatii Dindo-Clavient
0 8 (30.8%) 16 (47.1%) 24 (40.0%)
1 17 (65.4%) 14 (41.2%) 31 (51.7%)
2 0 (0%) 2 (5.9%) 2 (3.3%)
3 1 (3.8%) 2 (5.9%) 3 (5.0%)
Deces
Nu 22 (84.6%) 32 (94.1%) 54 (90.0%)
 Lot A Lot B Global
Variabila (N=26) (N=34) (N=60)
Da 4 (15.4%) 2 (5.9%) 6 (10.0%)
Perioada Urmarire
Medie (SD) 34.8 (11.8) 11.7 (8.54) 21.8 (15.3)
Mediana [Min, Max] 34.0 [5.00, 52.0] 11.0 [1.00, 28.0] 22.0 [1.00, 52.0]
Ganglioni Examinati
Medie (SD) 17.6 (8.00) 19.3 (10.5) 18.6 (9.47)
Mediana [Min, Max] 17.0 [2.00, 33.0] 18.0 [4.00, 45.0] 18.0 [2.00, 45.0]
Ganglioni Invadati
Medie (SD) 1.62 (3.53) 2.35 (5.56) 2.03 (4.77)
Mediana [Min, Max] 0 [0, 14.0] 0 [0, 25.0] 0 [0, 25.0]
Ganglioni Santinela
Medie (SD) 0.923 (0.845) 0.853 (1.21) 0.883 (1.06)
Mediana [Min, Max] 1.00 [0, 3.00] 0 [0, 4.00] 1.00 [0, 4.00]
Ggl. Santinela Invadati
Medie (SD) 0.346 (0.689) 0.735 (1.11) 0.567 (0.963)
Mediana [Min, Max] 0 [0, 2.00] 0 [0, 4.00] 0 [0, 4.00]

Analiza pentru prima directie de cercetare :

Protocolul de analiza a fost urmatorul : pentru numarul de ganglioni examinati si pentru

numarul de ganglioni santinela examinati a fost folosit un test Welch t bidirectional pentru
doua esantioane independente, de asemenea a fost comparat procentul de ganglioni invadati
din totalul ganglionilor (la fel si pentru ganglionii santinela) cu ajutorul unui test χ 2 (chi-
square) bidirectional pentru doua proportii independente sau a unui test Fisher’s exact
bidirectional.
Analiza pentru numarul de ganglioni evidentiati prin injectare :

Diferenta (95% valoare

Variabila N Lot A, N = 26 Lot B, N = 34 CI)1,2
p1

Ggl Examinati, 6 17.58 19.32 -1.7 (-6.5 la

0.47
Medie (SD) 0 (8.00) (10.51) 3.0)
1
Welch Two Sample t-test
2
CI = Interval Confidenta

Rezultatul testului ne arata ca nu au existat diferente cu semnificatie statistica intre cele doua
loturi (p > 0.05)
Analiza pentru numarul de ganglioni evidentiati care au fost invadati :

valoare
Variabila N Lot A, N = 26 Lot B, N = 34 Diferenta (95% CI) 1,2
p
1

Ggl Invadati, 1.62 2.35 -0.74 (-3.1 la

60 0.53
Medie (SD) (3.53) (5.56) 1.6)
1
Welch Two Sample t-test
2
CI = Interval Confidenta

Diferenta a fost fara semnificatie statistica (p > 0.05)

Analiza pentru procentul de ganglioni invadati raportat la ganglionii descoperiti :

Ganglioni Examinati Lot A Lot B

Invadati 42 / 457 80 / 657
Neinvadati 415 / 457 577 / 657

Rezultatul la testul chi-square bidirectional pentru doua proportii independente (χ 2 = 2.46,

grade de libertate = 1, p = 0.1164) ne releva ca diferentele au fost fara semnificatie statistica.

Analiza pentru procentul de ganglioni santinela invadati, raportat la ganglionii santinela

descoperiti :

Ganglioni Santinela Examinati Lot A Lot B

Invadati 9 / 24 (37.50) 25 / 29 (86.20)
Neinvadati 15 / 24 (63.50) 4 / 29 (13.80)

Rezultatul la testul Fisher exact bidirectional, p = 0.0004, ne indica ca diferentele sunt cu

semnificatie statistica, la pacientii din lotul B procentul de ganglioni santinela invadati este
mai mare fata de cel de la pacientii din lotul A.
Analiza pentru a doua directie de cercetare, au fost folosite modele de regresie lineara
univariata simpla cu variabila dependenta valoarea parametrului umoral al carui efect asupra
caracteristicilor tumorale am dorit sa il evaluam, iar variabilele independente au fost
caracteristicile tumorale.

Analiza pentru valoarea CEA :

Predictor N Beta (95% CI) 1

valoare p

Tip HP 47

Inel cu Pecete —

Mucinos 5.4 (-11 la 22) 0.521

NOS -16 (-31 la -1.2) 0.040

Grading 47

G1 —

G2 0.87 (-17 la 19) 0.925

G3 0.13 (-21 la 21) 0.991

Invazie Limfo-Vasculara 47

Absenta —

Prezenta -5.6 (-15 la 4.1) 0.266

Invazie Perineurala 47

Absenta —

Prezenta -5.1 (-15 la 4.7) 0.313

 Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

Stadiul T 47

2 —

3 3.6 (-11 la 18) 0.627

4 17 (0.64 la 33) 0.048

Stadiul N 47

0 —

1 -5.0 (-16 la 6.3) 0.392

2 2.1 (-12 la 16) 0.767

Stadiu TNM 47

1 —

2 12 (-8.1 la 33) 0.242

3 8.6 (-12 la 29) 0.420

1
CI = Interval Confidenta

Din tabel se observa ca au existat doua asocieri cu semnificatie statistica :

Tipul HP al neoplasmului, cu tipul NOS avand asociate valori mai mici cu 12 ale CEA, in
raport cu neoplasmul cu celule cu inel pecete, de asemenea valoarea CEA pentru tipul
mucinos este apropiata de valoarea CEA in cazul neoplasmului cu celule in inel cu pecete;
acest efect este reprezentat in graficul urmator :
Stadiul tumoral T, cu CEA pentru stadiile T4 mai mare cu 17 fata de stadiul 2, valoare CEA
pentru tumorile in stadiul 3 fiind cu 3.6 mai mare fata de cele in stadiul 2 (in stadiul 2 a fost
considerata si singura tumora din studiu aflata in stadiul 1) :
Analiza pentru valoarea CA 19-9 :

Predictor N Beta (95% CI) 1

valoare p

Tip HP 45

Inel cu Pecete —

Mucinos -70 (-120 la -20) 0.008

NOS -114 (-160 la -67) <0.001

Grading 45

G1 —

G2 -2.6 (-55 la 50) 0.923

G3 -10 (-77 la 57) 0.769

Invazie Limfo-Vasculara 45

Absenta —

Prezenta 5.4 (-24 la 35) 0.720

Invazie Perineurala 45

Absenta —

Prezenta 8.9 (-21 la 38) 0.560

Stadiul T 45

2 —

3 7.4 (-29 la 44) 0.695

4 75 (32 la 119) 0.001

 Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

Stadiul N 45

0 —

1 -3.3 (-36 la 29) 0.844

2 36 (-4.9 la 77) 0.092

Stadiu TNM 45

1 —

2 28 (-32 la 89) 0.366

3 35 (-26 la 96) 0.262

1
CI = Interval Confidenta

Au fost evidentiate 2 efecte cu semnificatie statistica si un efect care are asociata o valoare p
marginal nesemnificativa.

A fost evidentiata o asociere intre valoarea CA 19-9 si tipul HP de cancer, tumorile cu celule
in inel cu pecete avand asociate cele mai mari valori de CA 19-9, tumorile cu celule
mucinoase avand valori CA 19-9 cu 70 mai mici fata de forma cu celule cu inel cu pecete, in
vreme ce forma NOS a avut valori cu 114 mai mici fata de forma cu celule cu inel cu pecete,
efectul fiind prezentat in graficul urmator :
Un alt efect cu semnificatie statistica, a fost in cazul stadiului tumoral T, cu tumorile in T4 cu
valori ale CA 19-9 cu 75 mai mare fata de tumorile in stadiul T2, tumorile in T3 avand valori
CA 19-9 similare cu cele din stadiul T3, efectul fiind redat in graficul urmator :
Un efect pentru care nu au fost dovezi suficiente (valoare p marginal nesemnificativa, p =
0.09) a fost cel legat de stadiul tumoral N, cu tumorile in stadiul N2 cu valori CA 19-9 cu 36
mai mari fata de cele in stadiul N0 (tumorile in stadiul N1 au avut valori CA 19-9 similare cu
cele in N0), efectul fiind redat in graficul urmator :

Analiza pentru valoarea fibrinogenului :

Predictor N Beta (95% CI) 1

valoare p

Tip HP 60

Inel cu Pecete —

Mucinos 126 (-39 la 291) 0.140

NOS 40 (-109 la 190) 0.597

Grading 60
Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

G1 —

G2 -17 (-144 la 111) 0.799

G3 -35 (-194 la 124) 0.665

Invazie Limfo-Vasculara 60

Absenta —

Prezenta -42 (-117 la 33) 0.275

Invazie Perineurala 60

Absenta —

Prezenta 12 (-64 la 88) 0.763

Stadiul T 60

2 ___

3 84 (-29 to 197) 0.152

4 68 (-59 to 195) 0.299

Stadiul N 60

0 —

1 -23 (-110 la 63) 0.598

2 -95 (-199 la 7.6) 0.107

Stadiul TNM 60

1 —

2 118 (-19 la 255) 0.127

 Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

3 50 (-89 la 188) 0.485

1
CI = Interval Confidenta

Fara efecte cu semnificatie statistica.

Analiza pentru PLT

Predictor N Beta (95% CI) 1

valoare p

Tip 60

Inel cu Pecete —

Mucinos 44 (-78 la 166) 0.483

NOS -2.3 (-112 la 108) 0.967

Grading 60

G1 —

G2 25 (-68 la 117) 0.605

G3 -4.3 (-119 la 111) 0.941

Invazie
60
LimfoVasculara

Absenta —

Prezenta -14 (-69 la 41) 0.623

Invazie Perineurala 60
 Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

Absenta —

Prezenta 0.01 (-55 la 55) >0.999

Stadiul T 60

2 —

3 27 (-55 la 110) 0.517

4 55 (-37 la 148) 0.248

Stadiul N 60

0 —

1 48 (-15 la 111) 0.139

2 -22 (-97 la 53) 0.564

Stadiul TNM 60

1 —

2 22 (-81 la 125) 0.681

3 40 (-64 la 144) 0.456

1
CI = Interval Confidenta

Fara efecte cu semnificatie statistica.

Analiza pentru RDW :

Predictor N Beta (95% CI) 1

valoare p

Tip HP 60

Inel cu Pecete —

Mucinos -4.6 (-15 la 6.1) 0.401

NOS -2.2 (-12 la 7.5) 0.662

Grading 60

G1 —

G2 6.2 (-1.8 la 14) 0.133

G3 7.1 (-2.8 la 17) 0.164

Invazie Limfo-Vasculara 60

Absenta —

Prezenta 0.89 (-3.9 la 5.7) 0.715

Invazie Perineurala 60

Absenta —

Prezenta -2.4 (-7.2 la 2.3) 0.322

Stadiul T 60

2 —

3 -2.4 (-9.6 la 4.8) 0.509

4 0.72 (-7.4 la 8.8) 0.863

 Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

Stadiul N 60

0 —

1 2.9 (-2.7 la 8.5) 0.321

2 2.7 (-3.9 la 9.4) 0.427

Stadiul TNM 60

1 —

2 1.3 (-7.7 to 10) 0.780

3 3.9 (-5.1 to 13) 0.400

1
CI = Interval Confidenta

Fara efecte cu semnificatie statistica.

Analiza pentru MPV :

Predictor N Beta (95% CI) 1

valoare p

Tip HP 60

Inel cu Pecete —

Mucinos 0.42 (-0.53 la 1.4) 0.387

NOS 0.51 (-0.36 la 1.4) 0.255

Grading 60
Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

G1 —

G2 0.19 (-0.53 la 0.91) 0.614

G3 -0.09 (-1.0 la 0.81) 0.849

Invazie Limfo-Vasculara 60

Absenta —

Prezenta 0.26 (-0.16 to 0.69) 0.230

Invazie Perineurala 60

Absenta —

Prezenta -0.05 (-0.48 to 0.38) 0.805

Stadiul T 60

2 —

3 0.12 (-0.53 la 0.76) 0.726

4 -0.11 (-0.84 la 0.62) 0.765

Stadiul N 60

0 —

1 0.26 (-0.25 la 0.76) 0.322

2 -0.11 (-0.71 la 0.48) 0.713

Stadiul TNM 60

1 —

2 -0.10 (-0.91 la 0.71) 0.803

 Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

3 0.03 (-0.79 la 0.84) 0.950

1
CI = Interval Confidenta

Fara efecte cu semnificatie statistica.

Analiza pentru nivelul de Ca :

Predictor N Beta (95% CI) 1

valoare p

Tip 60

Inel cu Pecete —

Mucinos 0.88 (-0.90 la 2.7) 0.337

NOS 1.6 (-0.02 la 3.2) 0.057

Grading 60

G1 —

G2 -0.18 (-1.6 la 1.2) 0.796

G3 -0.59 (-2.3 la 1.1) 0.503

Invazie Limfo-Vasculara 60

Absenta —

Prezenta -0.32 (-1.1 la 0.50) 0.448

Invazie Perineurala 60
 Predictor N Beta (95% CI) 1
valoare p

Absenta —

Prezenta -1.0 (-1.8 la -0.23) 0.014

Stadiul T 60

2 —

3 -0.42 (-1.7 la 0.82) 0.512

4 -0.89 (-2.3 la 0.50) 0.216

Stadiul N 60

0 —

1 -0.47 (-1.4 la 0.48) 0.338

2 -1.0 (-2.1 la 0.13) 0.088

Stadiul TNM 60

1 —

2 0.01 (-1.5 la 1.5) 0.989

3 -0.66 (-2.2 la 0.87) 0.402

1
CI = Interval Confidenta

Au fost evidentiate un efect cu semnificatie statistica, si unul cu valoarea p foarte aproape de

limita de semnificatie statistica a studiului :

- A fost evidentiata o asociere cu semnificatie statistica intre valoarea Ca seric si

invazia perineurala, la pacientii la care a fost evidentiata invazia, valoarea Ca seric
este cu 1 mg mai mica fata de pacientii fara invazie perineurala :
- a existat o asociere la limita semnificatiei statistice, intre tipul HP de neoplasm si
valoarea Ca seric, la pacientii cu tumori NOS valoarea Ca fiind cu 1.6 mg mai mare
fata de pacientii cu tumori cu inel cu pecete.
Biblografie

1
R Core Team (2020). R: A language and environment for statistical computing. R
Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R-project.org/.

2
Therneau T (2020). _A Package for Survival Analysis in R_. R package version 3.2-3,
<URL: https://CRAN.R-project.org/package=survival>

3
Terry M. Therneau, Patricia M. Grambsch (2000). _Modeling Survival Data: Extending the
Cox Model_. Springer, New York. ISBN 0-387-98784-3.
4
Alboukadel Kassambara, Marcin Kosinski and Przemyslaw Biecek (2020). survminer:
Drawing Survival Curves using 'ggplot2'. R package version 0.4.8. https://CRAN.R-
project.org/package=survminer

5
Daniel D. Sjoberg, Michael Curry, Margie Hannum, Joseph Larmarange, Karissa Whiting
and Emily C. Zabor (2021). gtsummary: Presentation-Ready Data Summary and Analytic
Result Tables. R package version 1.4.2. https://CRAN.R-project.org/package=gtsummary

6
Benjamin Rich (2021). table1: Tables of Descriptive Statistics in HTML. R package
version 1.4.2. https://CRAN.R-project.org/package=table1

7
Sarkar, Deepayan (2008) Lattice: Multivariate Data Visualization with R. Springer, New
York. ISBN 978-0-387-75968-5
8
John Fox and Sanford Weisberg (2019). An R Companion to Applied Regression, 3rd
Edition. Thousand Oaks, CA http://tinyurl.com/carbook

9
John Fox, Sanford Weisberg (2018). Visualizing Fit and Lack of Fit in Complex Regression
Models with Predictor Effect Plots and Partial Residuals. Journal of Statistical Software,
87(9), 1-27. URL https://www.jstatsoft.org/v087/i09

10
John Fox (2003). Effect Displays in R for Generalised Linear Models. Journal of Statistical
Software, 8(15), 1-27. URL http://www.jstatsoft.org/v08/i15/.