HIPOCALCEMIA – POSIBIL FACTOR DE RISC PENTRU FISTULA

ANASTOMOTICA IN CHIRURGIA TUBULUI DIGESTIV INFERIOR

C. Budin, A. Ilco, T. Ammar, A. Seceleanu, D. Stăniloaie

Spitalul Universitar de Urgenţă, Bucureşti

Abstract:
Incidenţa fistulei în chirurgia tubului digestiv râmăne cea mai severă complicaţie post-
operatorie, mare consumătoare de resurse umană şi financiară. Identificarea factorilor de
risc şi corectarea acestora, pe măsura posibilităţilor, precum şi stabilirea unei atitudini
terapeutice individuale rămâne în atenţia multiplelor studii internaţionale.
Acest studiu corelează valorile serice ale calcemiei preoperatorii şi incidenţa fistulei post-
operatorii la un număr de 122 pacienţi, de ambele sexe, cu patologii oncologice şi non-
oncologice, propunând hipocalcemia ca posibil factor de risc pentru o evoluţie marcată
de această complicaţie.
Cuvinte cheie: fistula post-operatorie, hipocalcemia, chirurgia digestivă.

1. Introducere
Rezecţiile mai mult sau mai puţin extinse la nivelul tubului digestiv
reprezintă cea mai frecvenţă intervenţie chirurgicală în chirurgia generală,
mai ales în contextul patologiilor oncologice întâlnite tot mai frecvent şi la
pacienţi din ce în ce mai tineri.
Deşi în mod ideal o rezecţie ar fi urmată în aceeaşi intervenţie
chirurgicală de o anastomoză, acest lucru nu este întotdeauna posibil, fapt
datorat mai ales condiţiilor locale sau generale ale pacientului. Este în
responsabilitatea echipei chirurgicale să decidă dacă o anastomoză este
sigură şi reprezintă varianta cea mai bună pentru pacientul aflat pe masa de
operaţii, sau să aleagă alte variante (de exemplu efectuarea unei stome,
temporare sau permanente).
Respectarea condiţiilor pentru o anastomoză digestivă (participanţii la
anastomoză fără tensiune, cu margini bine vascularizate şi o tehnică
chirurgicală exemplară) nu a reuşit să scadă semnificativ incidenţa fistulei
anastomotice post-operatorii (FA).
Au fost identificaţi o serie de alţi factori care pot influenţa negativ o
anastomoză, atenţia îndreptându-se asupra corectării acestora, pe măsura
posibilităţilor.
Identificarea pacienţilor la risc şi stabilirea unei strategii terapeutice
individuale poate aduce beneficii în ceea ce priveşte riscul de FA, deplasând
astfel pacientul într-o zonă de siguranţă mai mare, reducând durata de
spitalizare, morbiditatea şi mortalitatea post-operatorie asociate cu evoluţia
marcată de apariţia FA.

2. Materiale şi metode
Studiu retrospectiv ce a cuprins un număr total de 122 pacienţi a căror
tratament chirurgical a presupus efectuarea a cel puţin unei anastomose la
nivelul tubului digestiv distal de ungiul lui Treitz.
Pentru fiecare caz au fost extrase datele privind sexul, vârsta, mediul
de provenienţă, regimul de internare, natura patologiei, tipul şi tehnica
anastomozelor efectuate, durata de internare, patologiile asociate, apariţia
complicaţiilor fistuloase, unele date de laborator (hemoglobina, statusul
proteic şi lipidic, calciul seric, titrul markerilor tumorali). Menţionăm faptul că,
neexistând un protocol preoperator unic, precum şi imposibilitatea dozării
unor titruri în regim de urgenţă, datele respective, în cazul unor pacienţi, sunt
incomplete.
Datele au fost obţinute din foile de observaţie clinică şi protocoale
operatorii, prelucrarea acestora efectându-se cu programe de analiză
statistică Microsoft Excel şi Epi Info. Pentru calculele statistise s-a ales un
interval de încredere (IC) de 95% şi p considerat semnificativ statistic la
valori sub 0.05.
 Scopul studiului reprezintă evaluarea concentraţiei serice de calciu la
pacienţii cu fistule anastomotice post-operatorii (FA) şi stabilirea corelaţiei
dintre calcemie şi riscul apariţiei acesteia.

3. Descrierea lotului de studiu

În studiu au fost incluşi pacienţi de ambele sexe, dintre care bărbaţi –
66 cazuri (54.1%) şi femei – 56 cazuri (45.9%). Peste 2/3 dintre pacienţi au
provenit din mediul urban (87 cazuri, 71.3%).
Vârsta medie a pacienţilor a fost de 65.5 ani, cu vârsta minimă de 30
ani şi cea maximă – 87 ani, mediana situându-se în dreptul valorii de 66 ani
(SD = 11.04).
Repartiţia pe grupe de vârstă arată că aproape 2/3 dintre pacienţi au
avut peste 65 ani (80 cazuri, 65.6%), iar cei mai mulţi au făcut parte din grupa
de vârstă 65 – 74 ani (40 cazuri, 32.8%).
Dintre cei incluşi în studiu, internările în regim de urgenţă au
reprezentat 9.8% (12 cazuri).
Cea mai frecventă patologie a fost cea oncologică (111 cazuri, 91.0%).
Incidenţa FA a fost de 6.6% (IC = 2.9 – 12.5%), intâlnindu-se la 8
pacienţi, dintre care 4 bărbaţi (6.1%, IC = 1.7 – 14.8%) şi 4 femei (7.1%, 2.0
– 17.3%), diferenţă nesemnificativă statistic (p = 0.06).
În 6 cazuri FA a apărut la pacienţi cu patologie oncologică (5.4%, IC =
2.0 – 11.4%) şi în 2 cazuri la pacienţi cu patologie non-oncologică (18.2%,
IC = 2.3 – 51.8%).
Decesul a fost înregistrat în 3 cazuri (2.5%; IC = 0.5 – 7.1%), dintre
care 2 decese în rândul pacienţilor cu FA (25%; IC = 34.9 – 96.8%) şi un
deces în rândul pacienţilor fără FA în evoluţie (0.9%; IC = 0.0 – 4.8%).
Tabel 1: Descrierea lotului de studiu

N = 122 n % IC 95%
Sex Bărbaţi 66 54.1 44.8 – 63.2%
Femei 56 45.9 36.8 – 55.2%
Mediu Urban 87 71.3 62.4 – 79.1%
Rural 35 28.7 20.9 – 37.6%
25 – 34 ani 1 0.8 0.0 – 4.5%
35 – 44 ani 4 3.3 0.9 – 8.2%
45 – 54 ani 14 11.5 6.4 – 18.5%
55 – 64 ani 23 18.9 12.3 – 26.9%
65 – 74 ani 40 32.8 24.6 – 41.9%
75 – 84 ani 37 30.3 22.3 – 39.3%
> 85 ani 3 2.5 0.5 – 0.7%
Caz oncologic Da 111 91.0 84.4 – 95.4%
Nu 11 9.0 4.6 – 15.6%
Regim internare Cronic 110 90.2 83.4 – 94.8%
Urgență 12 9.8 5.2 – 16.6%
Fistulă post- Da 8 6.6 2.9 – 12.5%
operatori Nu 114 93.4 87.5 – 97.1%
Deces Da 3 2.5 0.5 – 7.0%
Nu 119 97.5 93.0 – 99.5%

4. Rezultate
Durata medie de spitalizare a fost de 16.2 zile, cu valori cuprinse între
durata minimă de 7 zile şi cea maximă de 72 zile, mediana situându-se în
dreptul valorii de 14 zile (DS = 9.08). Durata medie de spitalizare post-
operatorie a fost de 10.4 zile, cu limitele 5 zile (minima) şi 65 zile (maxima),
mediana de 9 zile (DS = 6.98). Atât în cazul duratei totale de spitalizare cât
şi în cazul duratei post-operatorii de spitalizare, valoarea medie, minima, cât
şi cea maximă au fost mai mari în cazul pacienţilor cu FA (tabel…)
Tabel 2: Durata de spitalizare la pacienţii cu FA (FA+), comparativ cu cei fără FA în
evoluţie (FA-).

Durata totală de spitalizare Durata post-operatorie de

(zile) spitalizare (zile)
medie min max medie min max
FA+ 34.4 12 72 29.1 9 65
FA- 14.9 7 50 9.1 5 18

Cele mai multe anastomoze au fost efectuate manual (93 cazuri,

76.2%, IC = 67.7 – 83.5%), monoplan (92 cazuri, 98.9%, IC = 94.2 – 100%),
cu fir continuu (88 cazuri, 94.6%, IC = 87.9 – 98.2%) de polipropilenă (91
cazuri, 97.8%, IC = 92.4 – 99.7%).
FA a apărut în 4.3% după anastomoze manuale (4 cazuri, 4.3%, IC =
1.2 – 10.6%) şi în 13.8% după anastomoze mecanice cu dispozitive tip
stapler (4 cazuri, 13.8%, IC = 3.9 – 31.7%).
A fost determinată calcemia serică preoperatorie şi studiată legătura
dintre aceasta şi apariţia FA.
Considerând intervalul normal al calcemiei serice 8.5 – 10.5 mg/dL,
hipercalcemia a fost înregistrată în cazul unui singur pacient (0.8%, IC = 0.0
– 4.5%), iar hipocalcemia în cazul a 44 pacienţi (36.1%, IC = 27.6 – 45.3%).
S-a constatat faptul că valoarea medie a calcemiei serice a fost de 8.78
mg/dL, cu valoarea minima de 6.90 mg/dL şi cea maximă de 10.8 mg/dL (SD
= 0.85), fără a se constata o diferenţă semnificativă între cele două sexe
(calcemia serică medie de 8.79 mg/dL la femei, comparativ cu 8.77 mg/dL la
bărbaţi).
Calcemia serică medie calculată a fost de 8.52 mg/dL în rândul
pacienţilor cu patologie non-oncologică şi 8.80 mg/dL în rândul celor
oncologici.
Nu s-a putut constata o diferenţă semnificativă din punct de vedere
statistic între prezenţa patologiei oncologice şi prezenţa hipocalcemiei (p =
0.98).
 Valoarea medie a calcemiei a fost invers proporţională cu vârsta,
descriind o curba descendentă, cu o pantă mai abruptă dacă raportarea se
face la grupa de vârstă din care fac parte pacienţii, dar regăsindu-se între
limitele unei calcemii normale (8.5 – 10.5 mg/dL) – grafic 1.

Grafic 1. Valoarea medie a calcemiei serice (mg/dL) în funcţie de grupa de vârstă a

pacienţilor incluşi în studiu.

Calcemia medie în rândul pacienţilor cu FA a fost de 8.07 mg/dL, cu

limite între 6.90 mg/dL şi 9.40 mg/dL (DS = 0.82), în timp ce în rândul
pacienţilor fără complicaţii fistuloase valoarea medie a fost de 8.83 mg/dL,
cu valoarea minima 7.00 mg/dL şi cea maximă de 10.8 mg/dL (DS = 0.83).
Hipocalcemia a fost observată în rândul a 7 pacienţi dintre cei 8 care
au prezentat FA (87.5%, IC = 47.3 – 99.7%) şi în rândul a 37 dintre cei 114
pacienţi care nu au prezentat FA (32.5%, IC = 24.0 – 41.9%), o diferenţă
semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0.001).
Decesul a survenit în 3 cazuri (2.5%, IC = 0.5 – 7.0%), dintre care 2
cazuri în rândul pacienţilor cu FA (25% dintre pacienţii cu FA, IC = 3.2 –
65.1%).
5. Discuţii
Fistula post-anastomotică (FA) rămâne una dintre cele mai severe
complicaţii în chirurgia tubului digestiv, mare consumătoare de resurse
umană şi financiară, cu impact psihologic atât asupra medicului cât şi asupra
pacientului, factor de risc pentru decesul post-operator şi factor determinant
negativ al morbidităţii.
Domeniul chirurgical se bucură de o îmbunătăţire continua prin
numărul mare de studii care încearcă să identifice factorii de risc pentru FA,
prin apariţia diverselor dispozitive pentru efectuarea anastomozelor, mai
ales în localizări greu accesibile, dar cu toate acestea incidenţa FA rămâne
la valori apoape constante de zeci de ani, între 2.9% şi 15.3%.1
Condiţiile necesare unei anastomoze potente presupun (1) o tehnică
chirurgicală efectuată corect, (2) o vascularizaţie bună la limita rezecţiei şi
(3) lipsa tensiunii la nivelul partenerilor de anastomoză. Se pare totuşi că
aceste condiţii sunt absolut necesare dar nu şi suficiente pentru obţinerea
unei anastomoze sigure. Susţinerea unei bune vascularizaţii în perioada
post-operatorie, capacitatea organismului de cicatrizare sunt numai două din
posibil multipli factori care poate afecta evoluţia.
Multiple studii au identificat printre factori de risc: vârsta înaintată
(peste 65 ani), clasa ASA III şi IV2, sexul bărbătesc3, 4, obezitatea, tabagismul
şi consumul de alcool pentru anastomozele colice şi colo-rectale5, 6, istoric
de chimio-radioterapie (mai ales pentru anastomozele endopelvine)7,
anastomoze efectuate în timpul intervenţiilor în regim de urgenţă8,
sângerarea intraoperatorie 9, 10 şi necesitatea peroperatoie a transfuziei de
produse sangvine11, 12, 13.
Rămân în vigoare contraversele privind incidenţa FA după
anastomozele mecanice, comparativ cu cele manuale, beneficiul pregătirii
preoperatorii mecanice sau chimice a tubului digestiv, factorul nutritional.
Intenţia acestui studiu a fost de a corela valorile preoperatorii a
calcemiei serice cu riscul apariţiei în evoluţie a FA, cunoscută fiind
importanţa şi implicarea calciului în etapele cicatrizării.
 Cicatrizarea anastomozei urmează, în linii mari, fazele cicatrizării
descrise la nivelul tegumentului (inflamaţia, proliferarea, remodelarea).14
Diferenţele apar la nivelul colagenului şi activităţii colagenazei, rezistenţei şi
a mediului în care are loc cicatrizarea. În primul rând, la nivelul tubului
digestive subtipurile de colagen (I, III, V) sunt produse de fibroblaşti şi celule
musculare netede, comparativ cu subtipurile de la nivelul pielii (I şi III),
produse fibroblaşti15. Deşi vindecarea are loc într-un mediu potential
nefavorabil (contaminare bacteriană, tulburări de perfuzie), viteza de
cicatrizare este mai mare la nivelui tubului digestiv, comparativ cu
tegumentele16, graţie contribuţiei fiecărui strat al peretelui intestinal.
Întregul proces de cicatrizare la nivelul epiteliului intestinal este
rezultatul unui echilibru perfect între migrarea, proliferarea şi diferenţierea
celulelor epiteliale de la marginea plăgii17, cu participarea chemokinelor,
factorilor de creştere, citokinelor, prostaglandinelor.18
Întreruperea integrităţii peretelui intestinal produce o undă de calciu,
primul semnal identificat după momentul agresiunii, probabil elementul
esential în recrutarea celulelor cu rol imun. Studiile au arătat că inhibarea
acestei unde de calciu determină reducerea cantităţii de H 2O2 eliberat local
şi, secundar, are efect negativ asupra migrării celulare.19
Un studiu desfăşurat pe culturi celulare a arătat că la concentraţii de
3.5 M CaCl2 creşte metabolismul local, activitatea metaloproteinazelor
matriceale, sinteza colagenului şi expresia citokinelor.20
Ionii de calciu (Ca2+) intervin în activarea GTP-azelor familiei Rho
(RhoA, Rac1, Cdc42), esenţiale pentru controlul asamblării şi contracţiei
inelelor F ale actinei 21, elemente constitutive ale citoscheletului implicate în
procesul de migrare.
De altfel, calciul intervine în ambele căi ale cascadei coagulării
(factorul plasmatic IV).
Nu se cunoaşte încă în totalitate fiziopagologia întregului proces,
studiile ulterioare având sarcina să elucideze rolul hipocalcemiei şi etapa în
care prezenţa acesteia poate perturba evoluţia normală a cicatrizării şi
favoriza apariţia FA.
6. Concluzii
Formarea cicatricii după anastomoză reprezintă un proces complex
care începe imediat după injurie şi implică participarea a unui număr mare
de mediatori chimici, fiziologia şi fiziopatologia căruia nu este complet
elucidate.
Importanţa prezenţei calciului în diferite etape ale cicatrizării ne-a
determinat să atragem atenţia asupra acestui element şi să studiem legătura
dintre calcemie şi riscul de apariţie a FA.
Analiza datelor obţinute în acest studiu poate duce la formularea
urmatoarelor concluzii:
- incidenţa FA a fost de 6.6%, fără a se constata o diferenţă
semnificativă între cele două sexe (6.1% în rândul bărbaţilor vs. 7.1%
în rândul femeilor);
- prezenţa FA prelungeşte durata medie de spitalizare post-operatorie
de peste 3 ori (9.1 zile pentru pacienţii fără FA vs. 29.1 zile pentru
pacienţii cu FA);
- incidenţa FA a fost mai mare după anastomoze mecanice (13.8%),
comparativ cu cele efectuate manual (4.3%);
- incidenţa FA a fost mai mare în rândul pacienţilor operaţi în regim de
urgenţă, comparative cu cei programaţi (16.7% vs. 5.5%);
- valoarea medie a calcemiei serice în lotul analizat a fost de 8.78 mg/dL;
- hipocalcemia a fost înregistrată la 87.5% dintre pacienţii cu FA şi la
32.5% dintre pacienţii fără FA (p < 0.001).
Având în vedere cele expuse mai sus, hipocalcemia poate fi
considerată factor de risc pentru FA, deşi mecanismul implicării nu este
complet elucidat şi necesită continuarea studiului în această direcţie.

1
Chambers WM and Mortensen NJ. Postoperative leakage and abscess formation after colorectal
surgery. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004;18 (5): 865-80.
2
Leung JM and Dzankic S. Relative importance of preoperative health status versus
intraoperative factors in predicting postoperative adverse outcomes in geriatric surgical
patients. J Am Geriatr Soc. 2001;49(8):1080-5.
3
Matthiessen P, Hallböök O, Andersson M et al. Risk factors for anastomotic leakage after
anterior resection of the rectum. Colorectal Dis. 2004;6 (6): 462-9.
4
Jung SH, Yuc S, Choip W et al. Risk factors and oncolgic impact of anastomtic leak- age after
rectal cancer surgery. Dis colon rectum. 2008;51: 902- 908.
5
Daams F, Luyer M and Lange JF. Colorectal anastomotic leakage: aspects of prevention,
detection and treatment. World J Gastroenterol; 2013;19(15):2293-7.
6
Trencheva K, Morrissey KP, Wells M et al. Identifying important predictors for anastomotic leak
after colon and rectal resection: prospective study on 616 patients. Ann Surg. 2013;257(1):108-
13.
7
Nasirkhan MU, Abir F, Longo W et al. Anastomotic disruption after large bowel resection. World
J Gastroenterol; 2006;12(16):2497-504.
8
Hamed Ahmed Abd El Hameed El-Badawy. Anastomotik leakage after gastrointestinal surgery:
Risk factors, Presentation and outcome. Egypt J Hosp Med. 2014;57:494-512.
9
Kirchhoff P, Clavien PA and Hahnloser D.Complications in colorectal surgery: risk factors and
preventive strategies. Patient Saf Surg. 2010;4(1):5.
10
Kiran RP, Delaney CP, Senagore AJ et al. Operative blood loss and use of blood products after
laparoscopic and conventional open colorectal operations. Arch Surg. 2004;139(1):39-42.
11
Kingham TP, Pachter HL. Colonic Anastomotic Leak: Risk Factors, Diagnosis, and Treatment.
J Am Coll Surg. 2009;208:269–78.
12
Midura EF, Hanseman D, Davis BR, Atkinson SJ, Abbott DE, Shah SA, et al. Risk factors and
consequences of anastomotic leak after colectomy: a national analysis. Dis Colon Rectum.
2015;58:333–8.
13
Bakker IS, Grossmann I, Henneman D, Havenga K, Wiggers T. Risk factors for anastomotic
leakage and leak-related mortality after colonic cancer surgery in a nationwide audit. Br J Surg.
2014;101:424–32.
14
Thompson SK, Chang EY, Jobe BA. Clinical review: Healing in gastrointestinal anastomoses,
part I. Microsurgery. 2006;26:131–6.
15
Munireddy S, Kavalukas SL, Barbul A. Intra-abdominal healing: gastrointestinal tract and
adhesions. Surg Clin North Am. 2010;90:1227–36.
16
Thornton FJ, Barbul A. Healing in the gastrointestinal tract. Surg Clin North Am. 1997;77:549–
73.
17
Phillips RKS, Steele RJC. A Companion to Specialist Surgical Practice: Colorectal Surgery. 4th
ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2009: 58-59
18
Goulder F. Bowel anastomoses: The theory, the practice and the evidence base. World J
Gastrointest Surg 2012;4(9): 208-213
19
William Razzell, Iwan Robert Evans, Paul Martin, Will Wood. Calcium Flashes Orchestrate the
Wound Inflammatory Response through DUOX Activation and Hydrogen Peroxide
Release. Current Biology, 2013; DOI: 10.1016/j.cub.2013.01.058
20
Navarro-Requena C et al. Wound healing-promoting effects stimulated by extracellular calcium
and calcium-releasing nanoparticles on dermal fibroblasts. Nanotech. 2018; 29 (39).
21
Simillis C, Purkayastha S, Yamamoto T, Strong SA, Darzi AW, Tekkis PP. A meta-analysis
comparing conventional end-to-end anastomosis vs. other anastomotic configurations after
resection in Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2007;50:1674-1687