PROIECT POS DRU/63/3.2.

/S/20596 Instruire i prevenie pentru o via sntoas Avizat CMR,

PROGRAMUL DE FORMARE PENTRU SCREENING N CANCERELE DE COL UTERIN, SN I COLO-RECTAL

CAIET DE CURS (MANUAL) PENTRU MEDICII SPECIALITI N OBSTETRIC GINECOLOGIE

GINECOLOGIE
POSDRU

Intocmit de :
Prof. Dr. Rodica Anghel Dr. Ofelia Suteu Dr. Dana Coza Dr. Rodica Pais Dr. Mihaela Galatir Dr. Florian Nicula Cerc. St. Luciana Neamtiu

SCREENING -UL
ef de lucrri Dr. Ofelia uteu
Catedra de Epidemiologie UMF I. Haieganu Cluj-Napoca
Institutul Oncologic Prof. I. Chiricu Cluj-Napoca

1. NIVELELE PROFILAXIEI
Populaie sntoas Agent cauzal Absena bolii Debut real Pacieni Debut aparent Boal clinic manifest Ameliorat Agravat Recidive

Perioada de incubaie Laten

Boal asimptomatic Prodrom

Sntate

Perioada Consecinele de stare bolii

PRIMORDIAL

PRIMAR

SECUNDAR

TERIAR

CUATERNAR

Cel mai mare beneficiu

2. DEFINIIA OMS A SCREENING-ULUI

Aciune de profilaxie secundar Identificarea prezumptiv precoce, a persoanelor afectate de o problem de sntate latent, necunoscut (boal, condiie precursoare, susceptibilitate la boal) sau prezentnd factori de risc, prin: efectuarea unui test, examinare sau alt tehnic de investigaie, aplicabil rapid, n mas

TEST SCREENING
Prezumpie sntate aparent grupuri populaionale sensibil, puin specific (muli subieci suspeci, multe rezultate fals pozitive) puin costisitor testul pozitiv nu este urmat de tratament

TEST DIAGNOSTIC
Certitudine simptome, semne Indivizi specific, mai puin sensibil (utilizat dup un test screening) uneori costisitor contribuie la decizia terapeutic

4. ISTORIA NATURAL A BOLII

Cancerul de col uterin:
Vrsta optim de testare i intervalul de screening necesit informaii despre ratele specifice pe grupe de vrst i de perioada de timp n care sunt detectabile leziunile precursoare, nainte de debutul invaziei O parte din leziunile desplazice uoare (CIN1) nu progreseaz, sau chiar involueaz (dependent de vrst) Durata medie de evoluie a leziunilor intraepiteliale nainte de progresia ctre cancer invaziv: 10 12 ani

4. ISTORIA NATURAL A BOLII

4. Istoria natural a cancerului de col uterin

precede vindecarea histologic

Vindecarea leziunilor

4. Importana stadiului n momentul diagnosticului

Prognosticul cancerului de col uterin n funcie de stadializare

Stadiu (FIGO)
0
I II III IV Toate stadiile

Descriere

Rata de supravieuire la 5 ani (%)

99-100
79 47 22 7 57

Leziuni precanceroase
Cancer limitat la nivelul colului uterin Cancer diseminat local, dar nu afecteaz peretele pelvin Cancer diseminat la peretele pelvin Cancer diseminat la distan

5. Practici curente de screening

Program organizat
Aplicarea organizat a activitilor de depistare precoce i tratament n grupuri mari populaionale Bazat pe criteriile tiinifice OMS Persoanele eligibile sunt convocate la testare

Program oportunist
Testarea se efectueaz la iniiativa personalului medical sau a pacientului, cu ocazia consultaiei curente

Scop: reducerea mortalitii prin cancer

5. Programul organizat/oportunistAvantaje/inconveniente
Organizat Definirea populaiei int Strategie de screening Asigurarea acoperirii populaiei int Asigurarea calitii programului Controlul calitii programului Evaluarea rezultatelor programului
+++ +++ +++ +++ +++ +++

Oportunist
-

Reducerea mortalitii
Evitarea testelor n exces Costul programului Raportul cost-eficien

+++
+++ Crescut +++

Sczut -

8. ACTIVITI DE INFORMARE
Programul pilot de screening al cancerului de col uterin Cluj 2002-2006

8. ACTIVITI DE INFORMARE
Programul pilot de screening al cancerului de col uterin Cluj 2002-2006

13. FIE INDIVIDUALE

Formularul utilizat pentru culegerea datelor n screening+ul cancerului de col uterin

Programul pilot de la Cluj 2002-2006

16. NORMELE EUROPENE

20. STRATEGIA DE SCREENING PENTRU DEPISTAREA CANCERULUI DE COL UTERIN

European Guidelines for Quality Assurance in cervical cancer screening, Ediia a 2-a
Femei asimptomatice cu vrsta 25-65 de ani 1 test la 3-5 ani interval, dac este normal Se includ femeile cu histerectomie subtotal, pentru afeciuni benigne

20. CANCERUL DE COL UTERIN

Canada (sfritul anilor 40), SUA, Anglia, rile nordice (Suedia, Finlanda, Danemarca, Islanda, exceptnd Norvegia) cel mai eficient screening n Oncologie

frotiul citovaginal Babe Papanicolaou la 3 ani interval- previne 90% dintre carcinoamele scuamoase ale colului uterin, n cazul programelor organizate, prin decelarea leziunilor displazice
scderea incidenei i a mortalitii n rile care au adoptat programe screening

20. CANCERUL DE COL UTERIN

Programe naionale : Suedia, Finlanda, Danemarca, Olanda, Marea Britanie standarde europene elaborate n 1993, pentru asigurarea calitii programelor organizate

grupele de vrst: 25-65 de ani, la 3-5 ani

reduce mortalitatea cu 80%- studii observaionale nu s-au efectuat studii experimentale

20. CANCERUL DE COL UTERIN

Nu se obine eradicarea bolii Situaia paradoxal n Marea Britanie, 1970 Se i Spe diferit apreciate: 65-85%, 90-95%

Se pentru decelarea adenocarcinomului- sczut

noi tehnologii: screening automatizat, cu citire rapid a frotiurilor recoltarea citologiei n mediu lichid testarea HPV- identificarea grupelor la risc nalt: OR=400; metod de screening,sau de urmrire a anomaliilor citologice

20. TESTAREA HPV

Anii 80 tehnici: PCR, metode de hibridizare a acizilor nucleici Hybrid Capture system- detectarea calitativ a tipurilor de mare risc: 13 tipuri (16, 18, 31,33,35,39,45,51,52,56, 58, 59,68) Sensibilitate:75-100%, Spe mai redus (85-96%) dect testul cito-vaginal

23. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN

ROMNIA
3200 cazuri noi pe an 1800 decese pe an Incidena locul 2 dup cancerul de sn Mortalitatea locul 3 dup cancerul de sn i colorectal Incidena proporional 13.43% Mortalitatea proporional -10.4%

23. RATA BRUT I STANDARDIZAT PE VRST A INCIDENEI PRIN CANCER DE COL UTERIN, ROMNIA, 1982-2008
35

29,37
30 25

23,9 19,04

20 15

15,78
10 5 0
19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 08

Sursa: Registrul Naional de Cancer CCSSDM Bucureti

23. RATA BRUT I STANDARDIZAT A MORTALITII PRIN CANCER DE COL UTERIN, ROMNIA, 1959-2003
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
1959 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

16.93

11.37 8

6.9

RBM

RSM

Sursa: Registrul Naional de Cancer CCSSDM Bucureti; baza de date OMS

23. INCIDENA I MORTALITATEA SPECIFICE

PE GRUPE DE VRST A CANCERUL DE COL UTERIN, 2003
80 70 60 50 40 30 20 10 0
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 >85

74.42

25-64 ani Cazuri noi: 77.88% (2545/3268) Decese: 63.7% (1200/1884)

43.4 35.45 1.09 0.12

Incidena
Sursa: Registrul Naional de Cancer CCSSDM Bucureti

Mortalitatea

23. Incidena i mortalitatea prin cancer de col uterin, Europa, 2008

23. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN.

NIVEL MONDIAL

23. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN.

INCIDENA N LUME

VACCINURI HPV : PRINCIPII

23. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN.

MORTALITATEA N LUME

23. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN.

FACTORII DE RISC
Leziunile displazice de col uterin i cancerul invaziv au FR comuni

Risc crescut:
Virusul papilloma uman- prezent n 99,7% din cazurile de cancer; factor necesar, dar nu suficient; tipul 16- peste 50%din cazurile de cancer;
- prevalena infeciei HPV: 15% din populaia adult a globului; 15-20% n Europa, 70% n SUA, 95% n populaii cu risc nalt din Africa

HPV: genotipuri

HPV
HPV ONCOGENE Risc nalt (HR)

HPV NON ONCOGENE risc sczut

6, 11 cele mai frecvente Altele : 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81

16, 18 cele mai frecvente Altele : 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 et 82

Munoz N (2003). Monographs N31

23. HPV I CANCERUL DE COL UTERIN

16+18=70,7%

23. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN.

FACTORII DE RISC
Debut precoce al vieii sexuale numr crescut de parteneri sexuali paritatea nalt femei ai cror parteneri sexuali au avut anterior soie diagnosticat cu cancer de col uterin fumatul, CO (utilizarea peste 5 ani) - posibil factor de confuzie standardul socioeconomic sczut (factori alimentari, comportament sexual, acces la asistena medical) imunosupresia: transplant de organ, infecia cu HIV

23. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN

Risc sczut factori de protecie:
Alimentaie bogat n fructe, vegetale, beta- caroten, vit. C testarea prin frotiu cito-vaginal scade cu 90% riscul de carcinom scuamos al colului u i cu 3050% riscul de adenocarcinom metodele contraceptive de barier: condomul, diafragma

Incidence Cancer Number ASR (W)

Mortality Number ASR (W)

Lip, oral cavity

Nasopharynx Other pharynx Oesophagus

56934
4038 32125 44078 145889 432414 59589 29004 94075 40567 388753 85927 425147 54517 88068 65697 370733 18326 101937

4.6
0.4 2.8 3.3 10.3 29.6 4.2 1.8 6.5 3.4 28.9 7.6 66.7 10.6 12.8 10.1 59.3 4.8 8.1

22331
2127 17836 38526 116470 212219 60240 22512 95840 20710 342218 20087 128737 24874 21861 41448 89629 1627 45096

1.8
0.2 1.5 2.8 7.9 13.3 4.0 1.4 6.4 1.6 24.5 1.5 16.9 3.9 2.5 5.4 12.0 0.4 3.1

Principalele localizri
Europa GLOBOCAN 2008

Stomach Colorectum Liver Gallbladder Pancreas Larynx Lung Melanoma of skin Breast Cervix uteri Corpus uteri Ovary Prostate Testis Kidney

Bladder
Brain, nervous system Thyroid Hodgkin lymphoma Non-Hodgkin lymphoma Multiple myeloma Leukaemia All cancers excl. non-melanoma skin cancer

133696
54805 48382 17422 87765 36812 78416 3208882

9.0
5.3 4.9 2.1 7.0 2.5 6.8 246.9

51056
42953 6273 4572 38367 24477 53522 1715240

3.0
3.8 0.4 0.4 2.6 1.5 3.8 117.3

Authors
L. von Karsa, A. Anttila, G. Ronco, A. Ponti, N. Malila, M. Arbyn, N. Segnan, M. CastilloBeltran, M. Boniol, J. Ferlay, C. Hery, C. Sauvaget L. Voti, P. Autier

Reviewers
Rosemary Ancelle-Park Direction Gnrale de la Sant, Paris, France Nieves Ascunce Instituto de Salud Publica, Pamplona, Spain Marjolein van Ballegooijen Department of Public Health, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands Mireille Broeders Radboud University Hospital, Nijmegen, The Netherlands Ren Lambert Screening Group, International Agency for Research on Cancer, Lyon, France Szilvia Madai Public Association for Healthy People, Budapest, Hungary Richard Muwonge Screening Group, International Agency for Research on Cancer, Lyon, France Florian Nicula Institutul Oncologic "I. Chiricuta", Cluj-Napoca, Romania Lennarth Nystrm Department of Epidemiology, Umea University, Umea, Sweden Julietta Patnick NHS Cancer Screening Programmes, University of Oxford, Oxford, United Kingdom Sven Trnberg Department of Cancer Screening, Oncologic Center, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden Hugo de Vuyst Infections and Cancer Epidemiology Group, International Agency for Research on Cancer, Lyon, France Chris de Wolf Agence pour le dveloppement et valuation des politiques de sant (ADSAN), Geneva, Switzerland Maja Zakelj Epidemiology and Cancer Registry Unit, Institute of Oncology, Ljubljana, Slovenia Marco Zappa Center for Study and Prevention of Cancer (CSPO), Florence, Italy

CIRCUITUL INFORMATIEI
Laboratoarele de citologie Cabinetele de ginecologie

Centrele de prelevare a frotiurilor

Cabinetele medicilor de familie

Centrele de tratament si urmarire in timp

Tehnica frotiului cervico-vaginal:

Prelevarea:
-in afara menstruatiei; -la distanta de raportul sexual (risc de contaminare cu celulele pavimentoase ale partenerului, reactie inflamatorie); -in absenta medicatiei intravaginale.

Recoltare:
-spatula Ayre+peria de recoltare endocervicala Cytobrush; -spatula combinata; -peria de recoltare endo-si exo cervicala din plastic (Cervex-Brush).

Intinderea pe lama:
-dintr-o singura miscare (nu in zig-zag!) -prin rotirea periei endocervicale (nu prin stergere!).

Fixarea:
-spray: sub unghi drept la 20cm; -alcool etilic 90-95%, 15-30 min. -alcool izopropilic 70-90% -alcool/eter (50/50).

Identificarea: creion. Colorarea: Papanicolaou. Montarea: lamela/film plastic.

 Tehnica de recoltare a materialului citologic bazata pe lichid (Liquid Based Cytology):

Materialul recoltat (Cevex Brush, spatula+perie endocervicala) este introdus intr-un flacon ce contine un lichid special pentru conservare si transport. Laborator special echipat : -sedimentare; -transfer pe lama in strat subtire : citologie monostrat Avantajele citologiei monostrat: -toate celulele recoltate trec in lichid (pierderi minime) -reprezentativitate mare: omogenizare, randomizare; -fixarea optima; -vizualizare imbunatatita, confortabila; -cresterea calitatii diagnosticului; -posibilitatea efectuarii-frotiurilor multiple -investigatii suplimentare(detectare HPV). Dezavantaje: costul ridicat.

LEZIUNILE PRECURSOARE ALE CARCINOMULUI PAVIMENTOS SPINOCELULAR (SCUAMOS) AL COLULUI UTERIN (SIL)
Etiologie
- activitatea sexuala : numarul partenerilor , debut precoce (< 16 ani) - boli cu transmitere sexuala : HPV Herpes simplex Chlamydia trachomatis - prima sarcina la varsta tanara - paritate - status socioeconomic scazut - fumat - HIV - imunosupresie - avitaminoze - interval de timp mare de la ultimul test citologic - contraceptive orale

Virusurile Papiloma Umane (HPV)

Incadrare: fam. Papovaviridae , genul A
Structura:
- genom ; AND dublu catenar - capsida peste 100 de tipuri izolate , din care 40 implicate in infectii ano-genitale

Risc oncogenic :
- scazut : 6 , 11 , 42 ,43 , 44 , 53 - inalt : 16 , 18 , 45 , 56 , 58 , 31 , 33 , 35 , 39 , 51 , 68

Ciclul de viata al virusului HPV :

- sediul initial al infectiei; celulele bazale ale epiteliilor pavimentoase stratificate

Tipuri de infectie :
infectia latenta : - un numar redus de copii ale genomului viral raman in nucleu (epizomi), replicarea avand loc doar odata cu a AND-ului celulei gazda

- lipsesc efectele citopatice ale infectiei virale

- identificare : biologie moleculara infectia productiva : - replicareaADN-ului viral independent de cea a AND-ului gazdei, cu precadere la nivelul straturilor superficiale si intermediare ale epiteliului - rezulta cantitati mari de ADN viral - efecte citopatice diagnosticabile cito- si histologic

Oncogeneza:
-proteinele virale E6 si E7 inactiveaza proteine supresoare importante (Rb, p53) care participa la reglarea ciclului celular

Epidemiologie:
Prevalenta: - extrem de redusa la virgine
- max . : <25 ani si 25-34 ani - la femei tinere active sexual, rata de detectie cumulata ar atinge 69% Majoritatea femeilor expuse: infectii tranzitorii O mica parte dintre femeile expuse : infectii persistente, cu risc de HSIL si de carcinom invaziv

Clasificarea BETHESDA 2001

1. Tipul specimenului: conventional , recoltare pe baza de lichid 2. Aprecierea calitatii frotiului :
satisfacator nesatisfacator: respins prelucrat dar nesatisfacator

3. Categorii generala de diagnostic (optional)

Negativ pentru leziuni intraepiteliale sau pentru malignitate Celule epiteliale anormale Altele

4. Interpretare/rezultat
Negativ pentru celule epiteliale anormale sau pentru malignitate: normal inflamatii : Trichomonas , Candida , Actinomyces , Herpes etc alte modificari non-neoplazice ( optional) : modificari celulare reactive , atrofie Altele: celule endometriale la femei > 40 ani

Anomalii ale celulelor epiteliale

- Celule pavimentoase (scuamoase)
- ASC : - ASC-US - ASC-H - LSIL - HSIL cu suspiciune de invazie (daca e suspectata) - Carcinom scuamos (pavimentos spinocelular)

- Celule glandulare atipice AGC

- NOS - favor neoplastic - Adenocarcinom endocervical in situ - Adenocarcinom (NOS sau se va specifica tipul). - Alte neoplasme maligne (se vor specifica) 5. -Note educationale sau sugestii

Diagnosticul anatomopatologic al leziunilor scuamoase cervicale premaligne

NEOPLAZIA SCUAMOASA INTRAEPITELIALA
Cuprinde
CIN I displazia usoara CIN II displazia medie CIN III displazia severa si carcinomul in situ CIN - practic intalnit in zona de transformare (epiteliu scuamos) CIN III netratat cancer invaziv la peste 1/3 din femei in decurs de 20 de ani

Criterii de diagnostic histologic

modificari ale celulelor individuale anomalii ale organizarii celulare

Gradare
determinarea fractiunii anormale a epiteliului (in termenii grosimii sale)

NEOPLAZIA SCUAMOASA INTRAEPITELIALA

Gradul Extinderea implicarii
CIN I 1/3 din epiteliul scuamos cervical

CIN II 1/3 - 2/3 din epiteliul scuamos cervical

CIN III > 2/3 din epiteliul scuamos cervical in CIN I si CIN II - dovezi microscopice de infectie cu HPV sub forma koilocitozei (vacuolizare perinucleara in celulele epiteliale, aspectul cutat al nucleilor), celule multinucleate - mai putin frecvente in CIN III unde s-a realizat probabil o integrare completa a secventelor de HPV in genomul celulelor gazda

ROLUL BIOLOGIEI MOLECULARE IN DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR COLULUI UTERIN

Metode de determinare a AND-HPV :

hybrid capture 2

real time PCR

alte metode: DNA micro-array chips, determinarea mARN viral, etc.

BIOPSIA CERVICALA
Scop: confirmarea diagnosticului clinic, citologic si colposcopic Macroscopie Tehnica Diagnostic histologic

BIOPSIA CERVICALA
Diagnostic anatomoparologic:
tipul de tesut prezenta/absenta leziunilor neoplazice, tipul acestora gradul leziunilor identificate Leziuni scuamoase; CIN1-3, cc. invaziv Leziuni glandulare: CGIN, adenocc. Inv. . adenoscuamos

BIOPSIA CERVICALA
Diagnostic anatomopatologic
modificari HPV : Koilocitoza, diskeratoza marimea leziunii (mm) leziuni non-neoplazice reactie stromala: inflamatie, desmoplazie

PIESA DE CONIZATIE
Scop: diagnostic si curativ Macroscopie: descriere

Tehnica: orientare, marcare, sectionare

Diagnostic anatomopatologic: clasificarea OMS

- gradul leziunilor neoplazice - localizarea leziunilor (uni/multifocala) - extinderea leziunilor - reactie stromala - interesarea microvasculara - relatia leziunilor cu marginile de rezectie - leziuni non-neoplazice asociate

CHIURETAJUL ENDOCERVICAL
Scop:
evaluarea extensiei endocervicale a leziunilor scuamoase depistarea adenocarcinomului endocervical si a leziunilor precursoare evaluarea interesarii canalului endocervical de catre leziuni maligne extracervicale

CHIURETAJUL ENDOCERVICAL
Macroscopie Tehnica: sectiuni seriate Diagnostic anatomopatologic:
prezenta glandelor endocervicale, a fragmentelor endometriale si a epiteliului scuamos Leziuni intraepiteliale scuamoase sau glandulare

CHIURETAJUL ENDOCERVICAL
Diagnostic anatomopatologic
- prezenta invaziei - modificari stromale neoplzice si non-neoplazice - prezenta si tipul proceselor inflamatorii

Introducere
Un test Pap anormal indica posibilitatea existentei unei leziuni neoplazice, care fara tratament poate sa evolueze spre un cancer invaziv. Suspiciunea unei leziuni de grad inalt prezinta un risc crescut de displazie severa, care are sanse mari sa evolueze spre un cancer femeilor aflate in aceasta situatie trebuie sa li se recomande intotdeauna efectuarea unei colposcopii sau biopsii. Tratamentul adecvat si/sau urmarirea trebuie sa se bazeze pe rezultatele citologic, colposcopic si histopatologic.

1. Evaluarea diagnostica a unui rezultat Pap anormal

1.1 Repetarea citologiei
Dupa recoltarea unui Pap epiteliul cervical are nevoie de timp pentru regnerare

Repetarea citologiei nu trebuie sa se faca inainte de 3 luni

Repetarea este o optiune in cazul in care testul Pap releva ASC-US, L-SIL sau frotiul este nesatisfacator Este recomandat tratamentul infectiilor existente inainte de repetarea testului

1.2 Testarea HPV

Testarea pt AND HPV a fost recent propusa ca o optiune alternativa de management in cazul femeilor cu leziuni citologice minore, permitand clinicianului sa selecteze femeile care au nevoie de evaluare colposcopica sau histologica Cand este folosita citologia in mediu lichid, se poate efectua un test HPV folosind lichidul rezidual, provenit de la femei cu ASC-US, fara a fi nevoie ca femeia sa fie rechemata.

1.3 Colposcopia
In contextul unei citologii anormale, scopurile colposcopiei sunt:
- sa determine pozitia geografica/anatomica exacta a zonei transformate - sa confirme sau sa excluda suspiciunea citologica a unei CIN - sa recunosca sau sa excluda existenta unui cancer invaziv - sa faciliteze tratamentul si urmarirea progresiei sau regresiei unei CIN

Colposcopul a fost descris prima oara de catre Hinselmann

Colposcopul modern este mult mai sofisticat dar principiul de baza a ramas acelasi, si anume de a permite vizualizarea colului cu o marire de 6x pana la 40x. Colposcopia este folosita in 3 scopuri:
- evaluarea femeilor cu citologie anormala - evaluarea femeilor cu leziuni ale colului clinic suspecte - unealta de baza in screening la momentul consultului ginecologic: in acest scop a fost utilizat de catre Hinselmann si se mai foloseste inca in unele tari ale Europei si Americii latine, de obicei in asociatie cu testul Pap. Folosita in acest mod colposcopia are o sensibilitate mare in detectarea leziunilor precursoare, dar specificitatea sa este prea mica pentru a putea fi folosita in screeningul unei populatii.

1.3 Colposcopia
1.3.1 Zona de transformare
Reprezinta acea portiune a colului care in viata intrauterina a fost acoperita de epiteliu cilindric, dar care printr-un proces de metaplazie devine scuamos = proces normal Aceasta zona de epiteliu cilindric care se transforma in epiteliu scuamos este numita zona de transformare. PH-ul vaginal este stimulul care determina acest proces de metaplazie. Sub influenta estrogenilor materni intrauterin si la scurt timp dupa nastere, incepe procesul de metaplazie . Apoi acesta este oprit pana in momentul in care femeia atinge pubertatea si isi incepe secretia proprie de estrogeni , iar PH-ul devine din nou acid, astfel epiteliul cilindric este transformat in totalitate in epiteliu scuamos. Importanta zonei de transformare: la nivelul ei apare CIN Aceasta este simplu de detectat pentru colposcopist datorita prezentei chisturilor Naboth, glandelor deschise?, si vaselor ramificate specifice.

1.3 Colposcopia
1.3.2 Tehnica colposcopiei
Expunerea colului uterin Colul este spalat cu ser, indepartand mucusul in exces, sangele sau secretiile vaginale Se aplica pe col o solutie de acid acetic 3 sau 5% in urma careia orice leziune pre-maligna ar trebui sa apara aceto-alba Gradul aceto-albirii trebuie evaluat dupa minim 20 de secunde. Acidul acetic provoaca edemul tesutului si coagularea superficiala a proteinelor intracelulare, astfel reducand transparenta epiteliului. Motivul pentru care colposcopia are o specificitate mica este acela ca nu toate leziunile epiteliale care sunt aceto-albe sunt pre-maligne.

Epiteliu aceto-alb poate fi observat in urmatoarele cazuri:

- metaplazie scuamoasa imatura - epiteliu in curs de regenerare - zona de trasformare congenitala - infectie cu HPV - CIN - combinatia intre CIN si infectie HPV - neoplazie glandulara intraepiteliala (CGIN) - carcinom scuamos invaziv - adenocarcinom

Colposcopistul e instruit sa recunoasca:

- epiteliu scuamos initial - epiteliu cilindric - jonctiunea scuamo-cilindrica - zona de transformare

Avand in vedere ca la nivelul zonei de transformare apar CIN colposcopistul trebuie sa o recunoasca si sa evalueze daca aceasta este normala sau nu.

Zona de transformare congenitala = zona a colului uterin la nivelul careia epiteliul cilindric
s-a transformat prin metaplazie in epiteliu scuamos in timpul vietii intrauterine si imediat dupa nastere. - uneori este dificil de recunoscut - caracteristici: - este slab aceto-alba - este Iod negativa - la o examinare nevigilenta se poate confunda cu CIN L-SIL sau VAIN (neoplazie intraepiteliala vaginala)

Daca jonctiunea scuamo-cilindrica nu poate fi vizualizata deoarece zona de transformare se extinde pana in endocol, se introduce un speculum endocervical in portiunea distala a canalului cervical, pentru a permite inspectia. Daca zona de transformare se poate vedea in totalitate colposcopia este considerata satisfacatoare. Aplicarea solutie Lugol (testul Schiller) provoaca colorarea omogena brun inchis a epiteliului normal. - principiu: - epiteliul normal este bogat in glicogen care se coloreaza brun in prezenta solutiei iodate. - celulele premaligne sunt deficitare in glicogen nu se coloreaza

Trebuie mentionat ca nu toate leziunile epiteliale deficitare in glicogen sunt premaligne: metaplazia scuamoasa imatura, epiteliul in curs de regenerare, zona de transformare congenitala, epiteliu normal afectat de infectia HPV . Testul Schiller pozitiv = zona care NU se coloreaza cu solutie Lugol.

1.3 Colposcopia

1.3.3 Caracteristici colposcopice sugestive pentru CIN

- Modificari arhitecturale care apar in leziunile precursoare:
> zona punctata > mozaic: > capilare atipice: sugestive pentru cancer > gradul de aceto-albire: leziunile H-SIL sunt mai aceto-albe decat cele L-SIL > marginile leziunii: pentru leziunile L-SIL: slab conturate; pentru cele H-SIL: margini drepte, ascutite.

Caracteristicile colposcopice ale leziunilor L-SIL:

- slab aceto-albe - nu se observa capilare subepiteliale, iar daca se observa apar ca o zona puntata fina sau mozaic - sunt Iod negative

Caracteristicile colposcopice ale leziunii H-SIL:

- intens aceto-albe, - Iod negative - zona punctata sau mozaicul: moderat sau puternic exprimate - prezenta capilarelor atipice - daca capilarele sunt foarte proeminente si neregulate exista posibilitatea existentei unei leziuni maligne.

1.3 Colposcopia 1.3.4 Terminologia colposcopica:

Clasificarea colposcopica I. Colposcopie normala a Federatiei Internationale a patologiei cervicale si a colposcopiei (IFCPC) - epiteliu scuamos original
- epiteliu cilindric - zona de transformare

II.

Colposcopia anormala
- epiteliu slab aceto alb - epiteliu intens aceto alb - mozaic fin - mozaic proeminent - zona punctata proeminenta - Iod partial pozitiv - Iod negativ - capilare atipice

III.

Caracteristici colposcopice sugestive pentru un cancer invaziv

IV. Colposcopie nesatisfacatoare:

- jonctiune scuamo-cilindrica nevizualizata - inflamatie severa, atrofie severa, trauma - col nevizualizabil

V.

Alte leziuni:
- condilomatoza - keratoza - eroziune - inflamatie - atrofie - deciduoza - polipi

1.3 Colposcopia 1.3.5 Noua clasificare a zonei de transformare:

- una din cele mai importante recomandari in noua clasificare IFCPC a zonei de transformare a fost definirea a trei tipuri de zone de transformare. - exista 3 indici dupa care aceasta poate fii clasificata: - marimea componentei exocervicale a zonei de transformare(ZT) - pozitia limitei superioare a ZT - vizibilitatea limitei superioare a ZT - cele 3 tipuri de zona de transformare sunt: > complet exocervicala, > cu componenta endocervicala vizibila in intregime > cu componenta endocervicala nu este vizibila in intregime - o ZT mare se refera la componenta exocervicala care trebuie sa ocupe mai mult de jumatate din epiteliul exocervical.

1.3 Colposcopia
Clasificarea geografica a zonei de transformare:
Tipul ZT Tip 1 Tip1 Tip 2 Tip 2 Tip 3 Tip 3 Tip 3 Marime Mica Mare Mica Mare Mica Mare Localizare Complet exocervicala Complet exocervicala Partial endocervicala Partial endocervicala Total endocervicala Partial endocervicala Partial endocervicala Vizibilitate Vizibila in intregime Vizibila in intregime Vizibila in intregime Vizibile in intregime Partial vizibila Partial vizibila Partial vizibila Colposcopia Satisfacatoare Satisfactoare Satisfacatoare Satisfacatoare Nesatisfacatoare Nesatisfacatoare Nesatisfacatoare

Tratament :
- ZT tip 1: tratament excizional sau local distructiv (o ansa de 2x1,5 cm sau cu diametru mai mare) - ZT tip 2: tratament excizional sau local distructiv (ansa de 2x2 cm daca ZT e mica) - ZT tip 3: doar tratament excizional. Acest tip de ZT are risc mare de a nu fi excizata in totalitate.??????????????

1.3 Colposcopia 1.3.6 Acuratetea diagnosticului colposcopic

Evaluarea sensibilitatii si a specificitatii unui test are nevoie de verificare individuala comparando cu un standard de aur, care de obicei se bazeaza pe un rezultat HP Acest lucru este in mod particular dificil de realizat in acest caz deoarece alegerea zonei de biopsie depinde colposcopia insasi. Din cauza acestei interdependente acuratetea acestei proceduri tinde sa fie supraapreciata. Cazurile colposcopic negative sunt cel mai des considerate adevarat negative, fara confirmare histologica Dar in caz de leziuni glandulare cervicale sau de o localizare endocervicala a jonctiunii scuamocilindrice, colposcopia poate fi negativa chiar in prezenta unei CIN

Intr-o meta analiza condusa de Mitchell in 1998, bazata pe 9 studii sensibilitatea si specificitatea colposcopiei in detectarea CIN2+ a fost de 96% si resp. 48%
Totusi intr-un studiu, Xanxi, China s-a realizat o evaluare mai impartiala a acuratetii colposcopiei: biopsiile nu au fost prelevate doar din zonele colposcopic suspecte ci din toate cele 4 cadrane ale ZT, colposcopic negative. Deasemenea s-a practicat si chiuretaj endocervical la toate femeile astfel sensibilitatea biopsiei ghidate colposcopic, pentru detectare CIN 2+ a fost de 57%

1.3 Colposcopia 1.3.7 Examinarea colposcopica a vaginului si vulvei

vulva trebuie examinata macroscopic Dupa evaluarea colposcopica a colului, speculul se retrage, timp in care se inspecteaza peretii vaginali Daca la nivelul colului sau vaginului se intalnesc zone anormale, atunci si vulva se inspecteaza colposcopic.

1.3 Colposcopia 1.3.8 Colposcopia in postmenopauza

La manopauza, datorita lipsei secretiei de estrogeni colul poate fi atrofic. Epiteliul cervical si vaginal devin foarte subtiri permitand vizualizarea capilarelor subepiteliale, care pot aparea rosii si atipice. Folosirea acidului acetic nu este foarte eficienta in detectarea leziunilor precursoare. Daca este foarte dificil de examinat un col postmenopauza femeia poate face un tratament intravaginal de 3-4 saptamani cu estrogeni.

1.3 Colposcopia

1.3.9 Colposcopia in sarcina si in perioada post-partum

Indicatia se face cand femeia are un test Pap anormal. Este mai dificil de realizat datorita faptului ca in sarcina colul este edematiat, marit de volum, puternic vascularizat si acoperit de mucus care este greu de indepartat. Modificarile deciduale ale epiteliului cervical pot mima un epiteliu canceros. Examinarea trebuie facuta de un colposcopist experimentat. Daca colposcopistul indica existenta unei suspiciuni de malignitate, trebuie prelevata biopsia, in caz contrar aceasta trebuie amanata postpartum. Examinarea citologica si colposcopica a colului uterin trebuie facuta la un interval de 3 luni , cu o evaluare completa la 3-4 luni dupa nastere. Colul poate fi greu de examinat si in perioada imediat postpartum - anterior primei ovulatii dupa nastere, mai ales la femeile care alpteaza colul poate fi atrofic tratament cu estrogeni intravaginal Daca nu exista suspiciune de malignitate este prudent ca pana titrul de estrogeni revine la normal sa nu se efectueze colposcopia sau vreun tratament.

1.3 Colposcopia 1.3.10 Concluzii

Colposcopia permite identificarea, localizarea si conturarea leziunilor premaligne ale colului uterin, vagin, vulva si ghideaza biopsia. In unele tari, este folosita ca unealta de screening, dar din cauza specificitatii sale mici nu ar trebui folosita in screeningul primar, ci pastrata pt femeile care au prezentat citologii anormale. Trebuie facuta anterior unui tratament al CIN Trebuie efectuata doar de specialisti bine instruiti si experimentati.

1.4 Biopsia colului uterin

Biopsia este prelevata din zonele cu cea mai mare suspiciune relevata la colposcopie Biopsia trebuie sa includa atat epiteliul de suprafata cat si stroma subiacenta, astfel incat sa se poata determina daca leziunea este strict intraepiteliala sau are extindere in stroma. Piesa de biopsia nu trebuie sa contina tesut termocoagulat si trebuie fixata in scurt timp Deseori tesutul prelevat prin biopsia prin ciupire nu asigura o adancime suficienta pentru ca o leleziune microinvaziva sa poata fi exclusa Daca este necesar se pot preleva biopsii multiple Anestezia locala nu este necesara in mod obisnuit

O alta tehnica de prelevare a biopsiei este cea cu ajutorul unei anse electrice (biopsia electrochirurgicala cu ansa), caz in care anestezia este necesara avantajul acestei tehnici este acela ca se poate preleva o piesa de biopsie de calitate, care sa aiba o cantitate suficienta de stroma , fara a distruge tesutul.

1.4 Biopsia colului uterin

Daca in timpul prelevarii biopsiei apare hemoragia aceasta poate fi oprita prin folosirea ansei electrice sau prin aplicarea solutiei Monsel

Calitatea dignosticului HP poate fi in functie de:

- prelevarea nesatisfacatoare - subiectivitatea interpretarii histologice

1.5 Chiuretajul endocervical (CEC)

Scopul este de a detecta leziune endocervicala glandulara sau scuamoasa, care nu poate fi biopsiata. Deseori prezenta sau absenta invaziei nu poate fi precizata datorita faptului ca fragmentele de tesut sunt superficiale Distorsioneaza arhitectura canalului cervical, compromitand diferentierea adenocarcinomului in situ fata de cel invaziv. In US CEC este deseori coroborat cu biopsia In Europa este mai putin utilizat, preferandu-se conizatia

2. Metode de tratament
Tratmentul unei leziuni confirmate colposcopic poate fi: - ablativ - excizional - observational Procedurile excizionale sunt cele preferate in majoritatea cazurilor, datorita superioritatii lor fata de celelalte metode, in termeni de calitate a evaluarii histologice a zonei de transformare. Examinarea histologica a pieselor obtinute prin excizie permit anatomopatologului sa recunoasca sau sa excluda un cancer microinvaziv, o leziune glandulara, marginile de rezectie si adancimea acesteia.?

2. Metode de tratament
2.1 Excizia leziunii
Scopul este de a indeparta leziunea in intregime care apoi este analizata histopatologic. Excizia zonei de transformare nu trebuie facuta in CIN 1, doar daca leziunea persista pe o perioada mai mare de 1 an; trebuie efectuata imediat in caz de CIN3 sau suspiciune de microinvazie

Tehnici de excizie:
- LLETZ (Large Loop excision of transformation zone) = excizia de tesut cervical cu ansa electrica - conizatia la rece - conizatia cu LASER - NETZ (needle excision of the transformation zone) = zona de transformare este excizata cu ajutorul unui fir drept electric.

1.5 Metode de tratament

Excizia:
- trebuie facuta sub ghidaj colposcopic - trebuie excizata leziunea, cu intreaga zona de transformare - piesa de excizie - marcata la ora 12 - chirurgul trebuie sa evite alterarea epiteliului endocervical - folosirea unui dilatator pentru orientarea exciziei este inutil - marimea si forma piesei de excizie va fi determinata de conturarea colposcopica a leziunii - este obligatorie cand leziunea este extinsa la nivelul canalului cervical - evaluarea histopatologica trebuie facuta de catre un anatomopatolog specializat pe patologia ginecologica - anatomo patologul ar trebui informat despre rezultatele citologice si colposcopice anterioare - conizatia la rece: - ofera margini de rezectie clare, spre deosebire de LLETZ, conizatia laser sau cu ansa electrica. - trebuie obtinuta o singura piesa de excizie fragmentarea ei poate ingreuna evaluarea HP (anatomopatologul neputand preciza daca leziunea este complet excizata). - complicatiile: - hemoragia (prevenita prin injectarea de adrenalina 1/200000, hemostaza prin electrocoagula + sol. Monsel) - stenoza cervicala putin probabil sa apara daca se folosesc mai multe fire de sutura pentru controlul hemostazei.

1.5 Metode de tratament

2.2 Terapia ablativa locala
Scopul este de a distruge CIN prin:
> Cauterizarea radicala - foloseste un ac electric - distruge tesutul pana la o adancime de 1 cm > Electrocoagularea este o tehnica care foloseste caldura pentru a distruge epiteliul cervical pana la o profunzime de doar 2-3 mm. Nu se recomanda in tratamentul CIN. > Vaporizarea laser: foloseste laser cu CO2 de mare intensitate: sub ghidaj colposcopic unda laser este directionata direct la nivelul leziunii. Principiul: vaporizeaza apa din celule cu viteza luminii.

> Criocauterizarea: criosonda se aplica direct pe colul uterin, leziunea fiind distrusa prin inghetare. Tesutul este distrus 3-4 milimetrii in profunzime.
> Coagularea la rece: utilizeaza o sonda asemanatoare celei utilizate pentru crioterapie, dar distruge tesutul prin incalzirea ei pana la 100 grade C. >Dezavantaje: - nu se pot preleva probe pentru analiza histopatologica > CGIN, adenocarcinom in situ sau microinvaziv pot ramane nedescoperite.

1.5 Metode de tratament

Criterii de selectie a acestor metode de tratament:
- toata zona de transformare trebuie sa fie vizibila - anterior aplicarii lor, una sau mai multe biopsii ar trebui prelevate din zona cu suspicinea cea mai mare - rezultatul HP al biopsiei ar trebui sa fie disponibil inainte de efectuarea tratamentului. - criocauterizarea/ coagularea la rece nu trebuie aplicate femeilor care prezinta leziuni mari (> 75% din exocervix), sau extinse mai mult de 2 mm in afara criosondei. - trebuie exclusa boala invaziva: citologic, colposcopic sau histopatologic - fara celule glandulare atipice la testul Pap - trebuie efectuata sub ghidaj colposcopic, de catre un colposcopist experimentat. - urmarire adecvata a femeilor

2. Metode de tratament
Folosirea unei terapii ablative:
- distructia zonei de transformare trebuie sa fie de cel putin 4 mm in profunzime (ideal 7 mm) si sa depaseasca marginile exocervicale si endocervicale ale leziunii.

Un review sistematic Martin Hirch et al 2000 arata ca ablatia laser si coagularea la rece
sunt aficiente in tratamentul tuturor CIN.

Criocauterizarea doar pentru zona de transformare de tipul 1. Scopul terapiei ablative ar trebui sa fie distrugerea intregii zone de transformare avand in
vedere faptul ca tratamentul strict localizat la nivelul leziunilor are o rata mare de recurenta.

3. Managementul pacientelor in functie de severitatea modificarilor citologice

3.1 Conducerea tratamentului la femei care prezinta ASC-US
> 3.1.1 Date generale
- Melnikov et al. 1998 progresia ASC-US in 6 luni spre un cc invaziv = 0,06%, iar spre H-SIL in 24 de luni este de 0,25%
- trialul ALTS: - incidenta CIN3+ la femei cu un ASC-US la un Pap anterior, in interval de 24 de luni a fost de 8-9%. - Arbyn et al, 2004 riscul prevalent de aparitie a CIN2+ si CIN3+ la femeile cu unASC-US anterior a fost de 10% respectiv 6%.

3.1.2 Optiunile de abordare terapeutica a ASC-US

3 optiuni: - testare HPV
- repetare test Pap - colposcopie

Cea mai preferata optiune este efectuarea testului HPV:

- daca este pozitiv, trebuie indicata colposcopia - daca examinarea colposcopica si histologica nu arata modificari suspecte testul HPV se poate repeta peste 1 an. - daca este negativ indicatia este de a repeta testul Pap dupa 1 an.

O alta optiune este de a repeta testul BPN la interval de 6 sau 12 luni daca acesta este
negativ pacienta poate reveni la programul normal de screening - daca la prima repetare a BPN rezultatul este ASC_US se recomanda repetarea lui dupa inca 6-12 luni - daca la a doua repetare: ASC-US colposcopia

Cea de-a treia optiune este efectuarea imediata a colposcopiei este preferata in cazurile in
care pacientele nu pot fi urmarite. Daca rezultatul colposcopiei nu arata CIN BPN la 1 an.

Femeile cu ASC-US care au semne clinice sau citologice de atrofie cervicala vor repeta BPN dupa un tratament intravaginal cu estrogeni Daca ASC-US e acompaniat de o reactie inflamatorie intensa, datorata unei infectii, inainte de repetarea BPN se va face un tratament antimicrobian. Femeile insarcinate cu ASC-US vor fi tratate in aceesi maniera.

3.1.3 Abordarea terapeutica a ASC-H

ASC-H (celule scuamoase atipice care nu pot exclude H-SIL) colposcopie Colposcopie negativa repetare BPN la 6 si 12 luni sau testare HPV la 12 luni.

3.2 Managementul pacientelor care prezinta leziuni L-SIL

3.2.1 Evidenta datelor?
- meta-analiza lui Melnikow, 1998 a aratat ca progresia displaziei L-SIL H-SIL = 6,6% dupa 6 luni = 20,8% dupa 24 luni - Holowaty et al. 1999 probabil cea mai bine documenta istorie naturala a displaziei cervicale > s-a estimat ca in 24 luni: -> 44,3% dintre L-SIL au regresat -> 0,6% L-SIL CIN3 -> 0,1% L-SIL cc invaziv > astfel dupa 10 ani: 87,7% dintre L-SIL au regresat 2,8% H-SIL 0,4% carcinom invaziv

3.2.2 Optiunile de abordare terapeutica a L-SIL

2 optiuni: - repetarea BPN - colposcolpie Repetarea testului Pap se face la interval de 6 luni pana cand acesta se negativizeaza Daca la repetarea acestuia rezultatul arata ASC-US sau o leziune mai severa colposcopia Avand in vederea ca rata progresiei L-SIL catre H-SIL este mai ridicata decat cea a ASC-US colposcopia poate fi aleasa ca prima optiune. Colposcopie negativa testare Pap sau HPV la 1 an

L-SIL in post-menopauza tratament intravaginal cu estrogeni apoi repetarea BPN

3.3 Managementul pacientelor care prezinta leziuni H-SIL

3.3.1 Evidenta datelor:
- Melnikow: -probabilitatea progresiei H-SIL spre un cancer invaziv = 1,4%; probabilitatea regresiei: 35% - Holowaty: - progresia cumulativa in 24 luni a: > CIN2 cancer invaziv : 0,3% > CIN3 cancer invaziv : 1,6% - in 10 ani: CIN2 cancer invaziv: 1,2% CIN3 cancer invaziv: 3,9% > rata infectiei HPV in H-SIL este de 90-100%

3.3.2 Optiunile de abordare terapeutica a H-SIL

BPN arata H-SIL colposcopie biopsie Daca colposcopia si biopsia exclude prezenta unei displazii severe se recomada recitirea lamelor de citologie si biopsie tratamentul trebuie facut in functie de reinterpretarea diagnosticului; daca se mentine diagnosticul de HSIL excizia zonei de transformare, daca femeia nu este insarcinata Daca colposcopia nu este satisfacatoare, prin urmare trebuie exclusa existenta unei leziuni endocervicale se recomada excizia zonei de transformare sau conizatia. Alegerea tratamentului femeii cu HSIL se face in functie de: - diagnosticul suspectat

- marimea si tipul zonei de transformare

- imposibilitatea de urmarire a femeii - dorinta de prezervare a fertilitatii.

3.4 Managementul femeilor cu modificari citologice glandulare

3.4.1 Evidenta datelor
- istoria naturala a leziunilor glandulare cat si acuratetea citologiei in detectarea acestor leziuni sunt putin documentate. - mai multe studii indica faptul ca prezenta celulelor glandulare atipice la testul Pap e asociata frecvent cu existenta unei neoplazii intraepiteliale de grad inalt sau chiar cu cancer invaziv - prevalenta bolii invazive variaza intre <1% si 8% -> valoarea predictiva este considerabil mai crecuta atunci cand celulele glandulare atipice se asociaza cu ASCUS sau LSIL - varsta este un predictor important pentru originea leziunilor glandulare: -femei tinere prezinta cel mai frecvent leziuni endocervicale -femei in varsta prezinta mai frecvent carcinom endometrial - celulele glandulare atipice pot avea origine in: - uter - tubul fallopian - ovar

3.4.2 Optiunile de abordare terapeutica a leziunilor glandulare

Optiuni: - colposcopie
- explorare endocervicala/ endometriala Daca la testul Pap apar celule glandulare atipice care sugereaza prezenta unei neoplazii sau adenocarcinom in situ, iar colposcopia este negativa se recomanda conizatia la rece (pentru a evita alterarea marginilor de rezectie). Daca testul Pap arata doar celule glandulare atipice iar colposcopia este negativa se repeta testul Pap din 6 in 6 luni timp de 2 ani. Cand leziunea glandulara este de origine endometriala, si daca femeia > 35 ani, este indicata prelevarea de probe endometriale, pe langa colposcopie pentru a exclude cancerul endometrial.

3.5 Managementul cazurilor in care la testul Pap apar celule endometriale

Ocazional testul Pap poate sa releve celule endometriale normale sau atipice ceea ce contribuie la diagnosticarea precoce a unui cancer endometrial. In timp ce pentru leziunile cervicale exista multiple posibilitati de diagnostic (citologia, testare HPV, colposcopia) in vederea unui tratament ulterior, optiunile in cazul prezentei de celule endometriale atipice sunt limitate: chiuretaj uterin, histerectomie.

Avand in vedere aspectul celulelor endometriale la testul Pap, varsta pacientei, statusul hormonal si prezenta unui dispozitiv intrauterin se recomanda: - celule endometriale in cooncordanta cu faza ciclului mestrual nu mai necesita alte investigatii
- celule endometriale care nu corespund fazei ciclului menstrual: uneori necesita investigatii suplimentare la femeile mai in varsta. - celule endometriale la femei cu dispozitive intrauterine: nu necesita alte investugatii. Minima investigatie : ecografie endovaginala: - daca endometrul 4 mm nu mai sunt necesare alte investigatii; - daca endometrul >4mm atunci se recomanda: biopsie endometriala, chiuretaj biosic, histeroscopie cu chiuretaj. - celule endometriale atipice sau rezultat citologic sugestiv pentru un adenocarcinom endometrial : se recomanda ecografie, histeroscopie cu biopsie sau chiuretaj biopsic.

4. Managementul CIN confirmate histologic

4.1 CIN1
Soutter et al, 1986; Bolger & Lewis, 1988; Anderson et al, 1992: - 60-70% din CIN1 regreseaza - 15% persista, dintre care:- 0-30% - CIN2-3 - <1% - cc invaziv Stoler, 2001- ASC-US/LSIL Triage Study - ilustreaza faptul ca diagnosticul de CIN1 nu este unul sigur - dintre toate cazurile de CIN1 detectate colposcopic doar 43% au fost confirmate CIN1, 41% normale si 13% CIN2 si 3. Abordarea terapeutica a leziunilor CIN1 trebuie sa ia in considerare atat sansa de a regresa spontan si histologia negativa cat si riscul de a nu trata leziuni de grad inalt neraportate Se pot distinge 2 situatii:

colposcopia satisfacatoare:
> exista 2 optiuni: - urmarirea = repetarea citologiei la 12 si 24 luni sau testarea HPV la 12 luni cu indicatia de colposcopie daca rezultatul citologiei releva ASC-US sau leziuni mai sever sau daca testul HPV este pozitiv = metoda preferata mai ales pentru femeile tinere nulipare = nu exista un interval de timp optimal de urmarire, colposcopia marind rata descoperirii unei leziuni de grad inalt - tratament: -ablativ sau excizional -CIN1 recurent

 colposcopia nesatisfacatoare:
= se prefera tratamentul excizional datorita posibilei prezente a unor leziuni de grad inalt

oculte.

abordari terapeutice inacceptabile

= sea and treat : excizia zonei de transformare dupa prima examinare colposcopica datorita vizualizarii unor leziuni aceto-albe = tratament ablativ local la paciente cu o colposcopie nesatisfacatoare = utilizarea Podophillin sau a produselor pe baza de Podophillin intravaginal sau aplicate pe col. = histerectomia

4.2 CIN2 si CIN3

Ostr, 1993 un review care include 6 studii (Galvin et al,1955; Peckham&Green, 1957; Lange, 1960; Lambert&Woodruff, 1963; Pahlet al, 1965; Fu et al, 1981)
-> 423 femei cu leziuni de grad inalt (CIN2 si 3)confirmate prin biopsie -> rata cumulata a progresiei spre carcinom in situ a fost de 20%, cu o variatie mare de la 0% la 53% -> rata persistentei globale a fost de 50% (variind intre 15% si 96%) -> rata regresiei globale a fost de 29% (variind intre 4% si 67%)

Femeile cu leziuni HSIL necesita tratament, urmarirea nu este o solutie

- daca colposcopia este satisfacatoare se poate efectua ablatia locala utilizand: ablatia laser, crioterapia, cougularea la rece sau cauterizarea radicala - in cazul unei recurente sau cand colposcopia este nesatisfacatoare, se va practica conizatia la rece sau cu ansa electrica. - cea mai indicata metoda de tratament este cea excizionala.

4.3 Carcinomul microinvaziv

Carcinomul scuamos microinvaziv std FIGO 1A1poate fi tratat conservator cu conditiile:
- marginile de rezectie sa fie libere de CIN sau bola invaziva - o echipa multidisciplinara trebuie sa analizaze examenul histologic si sa confirme ca leziunea nu este mai avansata de stadiul 1A1.

- daca leziunea invaziva a fost excizata dar CIN se extinde pana la marginea de rezectie, trebuie efectuata o reexcizie pentru a se asigura faptul ca leziunea CIN este in totalitate indepartata si ca nu mai exista focare satelite de boala invaziva.
-> aceasta poate fi efectuata chiar la cazurile propuse pentru histerectomie simpla, in vederea excluderii unei boli invazive oculta care ar necesita o interventie radicala???

5. Complicatii ale tratamentului CIN

Rare: > immediate: - hemoragie - secretii vaginale - infectii > pe termen lung: - stenoza cervicala - insuficienta cervicala- cauza a avorturilor din trimestrul al doilea. > tardive: sunt asociate de obicei cu conizatia la rece Kyrgiou et al, 2006: - releva faptul ca toate procedurile excizionale sunt asociate cu o nastere prematura si greutate mica la nastere. Stenoza cervicala, urmarirea citologica si colposcopia nesatisfacatoare sunt complicatii datorate de cele mai multe ori utilizarii firelor hemostatice Stenoza completa de canal cervical: - rara - la femei in premenopauza poate cauza hematometrie si compromiterea eficacitatii urmaririi citologice - la femei in climax: hematometrie cu imposibilitatea de a suspiciona un cancer endometrial invaziv - este o problema si pentru femeile care urmeaza un tratament de substitutie hormonala

6. Urmarirea pacientelor dupa tratarea unei CIN

Toate femeile tratate pentru CIN1,2 sau 3 trebuie urmarite in timp Metodele excizionale sunt in mod evident cele mai bune, ele permitand o evaluare histologica. Examinarea histologica a intregii zone de transformare permite evaluarea marginilor de rezectie si excluderea unei leziuni glandulare sau microinvazive. Femeile cu risc crescut de boala reziduala sau recidiva trebuie mai atent supravegheate dupa efectuarea unui tratament prin urmare importanta unei urmariri complete, la intervalele mentionate mai inainte, trebuie definita clar in cadrul procesului de evaluare globala a femeilor cu aceasta patologie.

Factori care pot influenta frecventa si durata urmaririi:

- varsta pacientei: >40 ani, au un risc crecut de boala persistenta sau recurenta. - tipul leziunii: in cazul leziunilor glandulare este nevoie evaluare atenta post-tratament a canalului cervical. - gradul leziunii: leziunile de grad inalt au o rata mai mare de recurenta si persistenta - histologic: margini de rezectie

Femeile tratate pentru leziuni de grad inalt: CIN 2, CIN 3, CGIN trebuie urmarite prin efectuarea de citologii la 6, 12, 24 luni, si apoi la anual timp de 5 ani, Colposcopia va fi efectuata odata cu citologia de la 6 luni. Leziunea cea mai persistenta este de obicei detectata in primele 24 luni risc pe termen lung de aparitie a unei boli invazive (10 ani dupa tratament).

Femeile tratate pentru leziuni de grad redus trebuie urmarite citologic la 6, 12, 24 luni -> daca toate rezultatele sunt negative acestea pot reveni la urmarirea de rutina din cadrul screeningului. Femeile tratate pentru an adenocarcinom in situ au risc mai mare de a avea boala recurenta decat cele cu leziuni de gra inalt

6.1 Semnificatia marginilor de rezectie pozitive ale unei piese de excizie

Andersen et al,1990; Murdoch et al,1992; Lopes et al, 1993; Majeedet al, 1994; Moore et al, 1995; Chang et al, 1996; Gold et al, 1996; Gardeil et al, 1997; Dobs et al, 2000; Flannelly et al, 2001 studii retrospective care analizeaza rata bolii reziduale dupa LLETZ sau conizatia la rece margini libere de boala asociaza o rata mica de boala reziduala. marginea endocervicala pozitiva este asociata cu un risc mai mare de boala rezidualadecat marginile exocervicale.

6.2 Rolul testarii HPV in urmarirea pacientelor dupa efectuarea unui tratament
2 review-uri sistematice: Paraskevaidis et al., 2000 si Zielinski et al., 2004 au studiat sensibilitatea si specificitatea testarii HPV in prezicerea bolii neoplazice persistente sau recurente: acestea au demonstrat ca determinarea HPV dupa efectuarea unui tratament poate detecta mai usor si mai eficient decat citologia, esecul tratamentului. Arbyn et al., 2005; Arbyn et al.,2006 meta-analiza care a demonstrat ca testarea HPV in comparatie cu citologia are o sensibilitate mult mai mare in detectarea bolii reziduale/recurente si o specificitate nesemnificativ mai scazuta. Deasemenea aceasta are o sensibilitate mai mare si decat evaluarea histologica a marginilor de rezectie

6.3 Tratamentul leziunilor reziduale si recurente

Prezenta leziunilor reziduale/recurente este madatorie pentru excizia zonei de transformare

Recurenta post-tratament apare frecvent la nivelul canalului cervical, unde nu este detectabila colposcopic nu se pot folosi metodele de terapie ablativa.

7. Managementul femeilor aflate in situatii clinice particulare

Exista circumstante in care managementul si tratamentul pot fi diferite fata de cele prezentate mai sus. Aceste situatii sunt: - femei gravide - adolescente - femei la menopauza - femei cu histerectomie in antecedente - femei imunosupresate - discrepanta intre citologie, colposcopie si histologie

7.1 Managementul femeilor cu test Pap anormal in sarcina

7.1.1 Testul Pap in timpul sarcinii
- trebuie amanat la femeile gravide cu un screening citologic anterior negativ, daca ultimul test nu a fost facut in urma cu mai mult de 5 ani. - daca femeia este chemata de rutina si aceasta este insarcinata, testul trebuie amanat - daca ultima citologie a fost anormala si intre timp femeia ramane insarcinata, testul nu trebuie amanat.

7.1.2 Colposcopia in timpul sarcinii

- daca femeia are indicatia pentru efectuarea colposcopiei atunci aceasta trebuie efectuata. - scopul colposcopiei in sarcina este acela de a exclude o boala invaziva si de a amana biopsia si tratamentul pana dupa nastere. - femeile care au un rezultat citologic de LSIL si la care colposcopia a exclus o boala invaziva vor trebui doar sa repete testul Pap si colposcopia la 3-4 luni dupa nastere. - femeile cu un rezultat citologic de HSIL dar la care colposcopia exclude o leziune invaziva vor trebui sa repete testele din 3 in 3 luni cu o evaluare finala la 3-4 luni dupa nastere, cand se va decid ce tratament trebuie urmat.

Coppola et al., 1997 incidenta cancerului invaziv in sarcina este redusa, iar sarcina insasi nu are efecte adverse asupra prognosticului - riscul de progresie a CIN3 in sarcina este redus, iar rata de regresie spontana este mare. Yost et al., 1999 a aratat o rata de regresie spontana a CIN 3 dupa sarcina de 69%. Daca s-a efectuat colposcopie in timpul sarcinii, evaluarea dupa nastere a unei femei cu un rezultat citologic anormal sau o biosie care indica prezenta unei CIN este esentiala.

Biopsia excizionala in timpul sarcinii nu trebuie considerata o optiune terapeutica- la aceste femei se va efectua colposcopie post-partum.
Daca se suspicioneaza o boala invaziva clinic si/sau colposcopic, prelevarea unei biopsii este esentiala. Biopsia prin ciupire care sugereaza doar CIN nu poate exclude invazia biopsiile excizionale sunt asociate cu risc de hemoragie -> trebuie facute doar in unitati in care exista conditii de efectuare a hemostazei.

7.2 Adolescente
Carcinomul invaziv la adolescente aste practic inexistent Prevalenta infectie HPV tranzitorii este crescuta dupa inceperea vietii sexuale. Screeningul la aceasta grupa de varsta poate releva leziuni prevalente de grad redus, care nu ar mai fi detectate daca screeningul ar fi inceput mai tarziu, datorita regresiei spontane aceasta poate sa duca la examinari colposcopice inutile care are rezultat doar cresterea anxietatii pacientei sau un over-treatment. Prin urmare s-a demonstrat ca screeningul nu este eficient sub varsta de 20 de ani in reducerea incidentei cancerului invaziv .

7.3 Femei in climax

Incidenta unei citologii anormale este foarte mica la femeile din aceasta categorie, care au avut in antecedente mai multe rezultate citologice negative. Un episod de hemoragie in climax este mandator pentru o examinare ginecologica completa, incluzand un test Pap, dar nu reprezinta o indicatie pentru colposcopie.

7.4 Femei histerectomizate

Femeile care au avut in antecedente histerectomie, la care examenul histopatologic a relevat CIN au un oarecare risc de dezvoltare a unei leziuni neoplazice intraepiteliale vaginale (VAIN) sau cancer.
Gemmell et al., 1990 incidenta VAIN a fost de 1% dintr-un lot de 341 femei, fara cazuri de boala invaziva. Nu exista dovezi in ceea ce priveste avantajul colposcopiei in detectarea acestor tipuri de leziuni. Un posibil ghid de urmarire a femeilor post-histerectomie este urmatorul: - pentru femeile care au fost luate in evidenta de cel putin 10 ani si care nu au prezentat CIN la rezultatele citologice, nu mai este necesar examenul citologic - pentru femeile care au fost luate in evidenta de mai putin de 10 ani, dar care nu au prezent CIN, vor mai efectua un test la 6 luni si 18 luni, dupa care nu mai este necesara testarea citologica. - pentru femeile care au suferit o histerctomie pentru CIN, si la care CIN a fost complet excizata, se va mai efectua un test Pap la 6 si la 18 luni daca citologia la 18 luni este normala nu va mai fi nevoie de efectuarea de citologii ulterioare. - pentru femeile cu o excizie incerta sau incompleta a CIN, urmarirea trebuie condusa ca si in cazul unui col uterin cu carcinom in situ.

7.5 Paciente imunosupresate

Pacientele cu imunosupresie medicamentoasa, care au suferit un transplant si toate celelalte forme de imunosupresie vor avea o incidenta crescuta a CIN Riscul de progresie a Cin spre un cancer invaziv este mai mare, iar rata de succes a tratamentului este mai mica. Este nevoie de supraveghere continua a pacientelor Prevalenta citologiilor cervicale anormale la populatia cu transplant renal este de 15&, adica de 5 ori mai mare fata de populatia normala. De asemenea se gaseste o incidenta mai crescuta a CIN la femeile cu Lupus eritematos tratat timp indelungat.

Exista dezbateri daca pacientele imunosupresate sa fie sau nu mai des evaluate.
In unele centre se recomanda ca citologia anuala sa fie completata de o colposcopie.

7.6 Femei HIV pozitive

Multe studii au aratat o prevalenta crescuta a leziunilor scuamoase intraepiteliale, variind intre 20 si 40%, la femeile infectate HIV, fata de 3% in cazul celor seronegative. Se recomanda citologii anuale, cu o colposcopie initiala, daca resursele o permit. Leziunile de grad inalt confirmate histologic vor fi tratate ca in cazul femeilor fara HIV.

7.7 Abordarea in cazul discrepantelor intre cito-colposcopice

Uneori testul Pap poate releva o leziune HSIL care nu este confirmata colposcopic femeile in aceasta situatie risca sa dezvolte ulterior un CIN2+ Inainte de a considera testul Pap fals pozitiv si de a indica conizatia sau excizia cu ansa a zonei de transformare, trebuie repetat testul si revizuita citologia anterioara. Daca anomaliile citologice persista se va repeta colposcopia (efectuata in conditii opstime). - Este importanta identificarea jonctiunii scuamo-cilindrice. - Daca jonctiunea este vizibila si colposcopic nu se vizualizeaza nici o alta leziune trebuie sa se face examinarea atenta a vaginului. - daca nu se gaseste nici o leziune vaginala trebuie facuta o examinare cat mai completa a canalului endicervical nu se gasesc nici aici leziuni suspecte zona de transformare trebuie excizata in totalitate + prelevarea de probe de la nivelul canalului cevical. - daca jonctiunea nu este vizibila si nici o leziune suspecta nu este identificata la nivelul colului sau vaginului se va indica excizia in totalitate a zonei de transformare + treimea distala a canalului cervical, urmate de un chiuretaj endocervical. Aceste cazuri de incompatibilitate intre diagnosticele citologic, colposcopic sau histologic ar trebui discutate intr-o comisie multidisciplinara.

Tabel 2: Echivalene moderne n interpretarea citologiei cervico-vaginale

Sistem Papanicolau Organizaia Mondial a Sntii (OMS) Clasa I Clasa II Clasa III Displazie uoar Displazie moderat CIN 1 CIN 2 n limite normale Modificri celulare benigne; ASC SIL de grad sczut CIN Sistem Bethesda

Displazie sever
CIN 3 Clasa IV Clasa V Carcinom in situ CIN 3 Carcinom invaziv SIL de grad nalt

Carcinom microinvaziv Carcinom invaziv

Carcinom invaziv
CIN: neoplazie intraepitelial cervical; ASC:celule scuamoase atipice; SIL: leziuni intraepiteliale scuamoase Papanicolau (1954), Riotton et al. (1973), Richart (1968, 1973), Solomon et al (2002)

Colectarea materialului celular de la nivelul colului uterin

Prepararea lamelor cu citologie cervicala (Papanicolaou)
Dr. Florian Nicula

Introducere
Prelevarea corecta a probelor, cu un echipament adecvat contribuie la acuratetea testului BPN Probele nesatisfacatoare sunt o cauza importanta a rezultatelor fals negative sau fals pozitive.

1. Facilitati
Cabinetul de prelevare a probelor trebuie sa ofere intimitate, caldura si o atmosfera relaxanta, femeia trebuie sa se simta confortabil. Trebuie sa existe o sursa de lumina ajustabila, care sa permita vizualizarea clara a colului uterin inainte de efectuarea testului. Echipamentul trebuie sa fie pregatit de dinainte pentru a evita mentinerea prelungita a femeii intro pozitie asa zisa rusinoasa. Echipamentul trebuie sa includa: manusi, dispozitive de prelevare, o gama de speculuri, lame, fixatori, flacoane. Durata intre prelevarea materialului si fixarea lui trebuie sa fie cat mai scurta.

Formularul informativ statistic trebuie completat corect.

Contraindicatii: - histerctomie totala - amputatia colului uterin - prezenta unei leziuni macroscopice suspecte in acest caz indicatia este de colposcopie si biopsie.

Factori adversi, care afecteaza calitatea materialului prelevat:

- menstruatia, pierderea de sange, descoperirea unei sangerari. - inflamatia/infectii vaginale - act sexual in ultimele 24h - atrofie genitala severa

- sarcina, perioada post-partum, lactatie

- manipulare fizica sau iritatie chimica: tuseu vaginal, crema/lichid dezinfectant, lubrifiant, tratament endovaginal, spalatura vaginala, spermicide(la <24h), aplicare acid acetic anterior unei coposcopii (<24h), prelevare citologica anterioara (<3 saptamani), interventii chirurgicale la nivelul colului uterin (<3 luni). - raditerapie

2. Pregatirea prelevarii materialului

Femeii trebuie sa i se explice scopul acestei examinari, si la ce trebuie sa se astepte Este importanta cunosterea datei ultimului ciclu sau daca a avut o sarcina recenta Pentru testele conventionale: trebuie notate la marginea mata a lamei datele de identificare a pacientei. Pozitionarea luminii trebuie sa fie astfel incat colul sa fie clar vizualizat Se va evita folosirea unui tampon inainte de prelevarea probei Se va alege un specul de marime adecvata, care va fi incalzit in maini sau in apa calduta acesta se va insera in lungul axului vaginal, iar la jumatatea acestuia se va roti cu 90grade si se va deschide doar cand este complet inserat colul va fi expus.

3. Prelevarea de probe de la nivelul zonei de transformare

Leziunile precursoare ale cancerului de col uterin apar in special la nivelul zonei de transformare, intre epiteliul scuamos pluristratificat si epiteliul cilindric endocervical prin urmare este important ca materialul celular sa fie prelevat din aceasta zona. Prezenta celulelor scuamoase metaplazice si a celor endocervicale, pe langa cele scuamoase, indica faptul ca de la nivelul zonei de transformare au fost deja prelevate probe dar care nu asigura ca acestea au fost prelevate de pe toata suprafata acesteia. In trecut se considera ca daca materialul celular prelevat nu continea celule endocervicale, testul trebuia repetat Mai recent s-a demonstrat ca femeile cu o citologie negativa care nu contine celule endocervicale nu au un risc mai crescut de a dezvolta leziuni cervicale Cu toate acestea prezenta celulelor endocervicale si sau a celor metaplazice indica faptul ca zona tinta a fost atinsa

3.1. Instrumentele de prelevare a probelor

Screeningul cervical are nevoie de probe endocervicale si exocervicale, prelevate cu instrumentele adecvate. Prelevarea materialului celualar de la nivelul zonei de transformare se face cu ajutorul unei spatule din lemn sau plastic de diverse forme. Instrumentele recomandate pentru prelevarea probelor sunt: spatula cu capete latite, periuta endocervicala si peria cervicala.

Sunt recomandate 3 metode:

1. peria citologica (Cervex-brush, Rovers, Oss, The Netherlands) 2. combinatia: spatula (cu un capat Ayre si unul Aylesbury) pentru proba exocervicala si o periuta endocervicala pentru proba endocervicala. 3. doar spatula cu capete latite.

a. spatula Aylesbury. b. periuta endocervicala c. peria cervicala

Peria cervicala este cea mai indicata pentru femeile insarcinate

Combinatia intre periuta endocervicala si peria cervicala este cea mai buna: - cand jonctiunea scuamo-cilindrica este situata endocervical.
- dupa interventie chirurgicala la nivelul colului uterin - cand exista un ectropion pronuntat al epiteliului cilindric

Periuta endocervicala nu ar trebui niciodata folosita singura

3.2 Prelevarea probelor si prepararea unui frotiu convenctional 3.2.1 Peria cervicala
Celulele endo si exocervicale sunt prelevate simultan - perii mai lungi sunt pozitionati in endocol - rotatia periei in sensul acelor de ceasornic,de cinci ori 360 grade, cu o usoara apasare, tinand manerul intre degetul mare si aratator. - frecarea periei in lungul lamei - in 95% din cazuri pentru fixare se utilizeaza alcool etilic - frotiul: > poate fi fixat prin inundarea lamei cu fixator picurat dintr-o sticla , dupa care este imediat introdus intr-un recipient cu fixator care trebuie sa acopere in intregime suprafata lamei, timp de 10 minute, dupa care se scoate si se pune la uscat intr-o cutie pentru a fi transportat la laborator > poate fi fixat prin pulverizare de la o distanta de 20 de cm - este important ca frotiurile sa fie fixate imediat pentru a preveni uscarea partiala, care va denatura arhitectura celulara. - frotiurile provenite de la femei in climax sau cele hemoragice se usuca foarte repede.

3.2.2 Combinatia intre spatula si periuta endocervicala

Prelevarea cu ajutorul spatulei
> se foloseste capatul spatulei care se potriveste anatomiei colului: - pentru nulipare capatul Aylesbury - pentru multipare capatul Ayre

- capatul ascutit al spatulei este introdus in orificiul cervical iar latura interna curba este aplicata pe suprafata cololui.
>Se roteste spatula mai mult decat o data, oprindu-se la ora 9 daca se roteste insensul acelor de ceas si la ora 3 daca se roteste invers, astfel incat materialul colectat sa ramana deasupra.

>Varful spatulei razuieste orificiul cervical iar partea mai putin ascutita suprafata colului. Trebuie avuta in vedere razuirea completa a jonctiunii scuamo-cilindrice. Daca exista ectropion, se va razui separat portiunea sa externa, cu capatul bont al spatulei Ayre

 Prelevarea cu ajutorul periutei endocervicale

Se insereaza 2/3 din periuta endocervicala in canalul cervical, astfel incat perii distali sa ramana vizibili, dupa care se roteste usor de la 90 la 180 grade.

Transferul materialului cervical pe lama

Periuta se ruleaza pe 1/3 exterioara a lamei invers decat cum a fost colectata, dintr-o singura miscare, fara a o apasa. Apoi se va intinde materialul de pe spatula in 1/3 mijlocie. Se va fixa imediat folosind una din metodele descrise mai sus

3.2.3 Prelevarea probei doar cu spatula

Cea de-a treia optiune este cea de a colecta celulele numai cu spatula si de a intinde materialul de pe o parte a acesteia pe o jumatate de lama si de pe cealalta parte pe a doua jumatate de lama.

3.3 Prepararea unei probe citologice in mediu lichid

Tehnica de colectare a probei este aceeasi ca pentru frotiul conventional, doar ca se vor folosi intrumente de colectare cu capat detasabil care va fi introdus intr-un flacon cu lichid daca capatul instrumentului nu este detasabil, acesta se va clati in lichidul din flacon. Pentru sistemul ThinPrep, peria trebuie apasata de fundul flaconului de 15-20 de ori, pentru a indeparta tot materialul de pe perie.

Pentru probele BD SurePath, capatul instrumentului este detasat de maner si introdus intr-un flacon BD SurePath, care apoi se va agita. Capacul flaconului trebuie sa fie bine inchis, pentru a evita scurgerile in timpul transportului.

a. periuta este apasata de mai multe ori de fundul flaconului (proba ThinPrep) b. capatul instrumentului de recoltare este detasat si introdus in fluidul de conservare al
flaconului BD SurePath

 Sintetizarea rolului mediclui specialist ObstetricaGinecologie in screening-ul primar planificat organizat in vederea depistarii cancerului de col uterin