Diureticele sunt medicamente, care cresc debitul urinar.

Clasificarea lor a fost facuta de-a lungul timpului, dupa mai multe criterii, dar astazi se impune din ce in ce mai mult sa tinem cont de mecanismele lor de actiune moleculare. Astfel, am putea vorbi despre diuretice care inhiba mecanismul simport Na+- K+-2Cl-, diuretice care inhiba mecanismului simport Na+-Cl-, diuretice care inhiba canalele de Na+ de la nivelul epiteliului renal, diuretice care blocheaza receptorii aldosteronici, care inhiba anhidraza carbonica sau care actioneaza printr-un mecanism osmotic. Cunoasterea mecanismelor moleculare de actiune ale acestei clase de substante, atat de mult folosita, poate permite o utilizare clinica rationala, cu evitarea eventualelor greseli terapeutice. Prin definitie, diureticele sunt medicamente care cresc debitul urinar. Din punct de vedere clinic, cele mai eficace sunt cele care sunt capabile sa creasca, in acelasi timp, si excretia sodiului (Na+), dar si pe cea a clorului (Cl-). O pozitivare a balantei Na+ in organism poate duce la o crestere a volumului plasmatic, tradusa uneori printr-o decompensare cardiaca, in timp ce o scadere a Na+ se poate solda cu o reducere a volumului plasmatic. Astfel, un deficit al Na+ in organism ar putea activa sistemul nervos simpatic si sistemul renina- angiotensina- aldosteron. Consecutiv, ar creste tensiunea arteriala, ceea ce va determina reflex declansarea mecanismelor compensatorii, cu scaderea ulterioara a tensiunii arteriale si a natriurezei. In acelasi timp, se produce si o hipertrofie a celulelor epiteliale renale, cu alterari in secretia hormonului natriuretic si a peptidului natriuretic atrial. Clasificarea diureticelor a fost facuta de-a lungul timpului, tinind cont de mai multe criterii, cum ar fi: locul de actiune, eficacitatea, similaritatea mecanismului de actiune cu al altor diuretice, influentarea excretiei potasiului (K+). Daca ar fi sa se tina seama doar de fiziologia nefronului, am putea imparti diureticele in 2 clase: diuretice care cresc filtrarea glomerulara si diuretice care scad reabsorbtia tubulara a unor ioni si a apei. Acestea din urma sunt cele mai eficace, ele inhiband in principal reabsorbtia Na+ din lumenul tubilor renali in interstitiu. In cadrul acestora, cele care impiedica reabsorbtia sarii si apei pot fi numite si diuretice saluretice. Ele pot inhiba atat reabsorbtia Na+ din lumenul tubular catre interiorul celulelor peritubulare, cat si trecerea ulterioara a sodiului catre lichidul interstitial, sub actiunea ATP-azei Na+/K+ membranare. Aceasta enzima actioneaza pe intreg nefronul si poate fi inhibata de digitalice (fapt fara mare importanta clinica, deoarece cresterea diurezei sub influenta acestora are loc mai mult prin cresterea fluxului sanguin renal). Trecerea ionilor de Na+ din lumenul tubular in citoplasma celulelor tubulare epiteliale se poate realiza prin mai multe mecanisme, cum ar fi: reabsorbtia pasiva a Na+ la nivelul polului luminal, datorita gradientului electrochimic; reabsorbtia Na+, cuplat cu un anion organic (anion fosfat sau glucoza), reabsorbtia unor grupe de 4 ioni: Na+ -K+ -2Cl(printr-un mecanism simport care permite trecerea tuturor acestor patru ioni in interiorul celulei), reabsorbtia unor grupe de 2 ioni: Na+-Cl- (tot printr-un mecanism simport), reabsorbtia ionilor de Na+ prin schimb cu K+ sau cu H+.

DIURETICE DE ANSA Inhibitorii mecanismului simport Na+-K+-2Cl- (intensitate mare de actiune): furosemid, bumetanid, azosemid, piretamid, tripamid (au la baza un nucleu sulfonamidic), acidul etacrinic (derivat al acidului fenoxiacetic). Aceste medicamente blocheaza mecanismul simport Na+-K+-2Cl- la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle (AH), ele fiind denumite si diuretice de ansa. Eficacitatea lor s-ar explica prin faptul ca aproximativ 25% din Na+ filtrat este reabsorbit la nivelul AH ascendente, dar si prin faptul ca tubul contort distal (TCD), care urmeaza aceastei portiuni a AH, nu poseda aceeasi capacitate de reabsorbtie. O parte din aceste medicamente pot avea si efecte aditionale la nivelul tubului contort proximal (TCP). Astazi, este unanim acceptat ca la nivelul segmentului ascendent al AH fluxul Na+, K+ si Cl- din lumen in celula epiteliala este mediat printr-un mecanism simport pentru toti acesti ioni, mecanism transportor situat la nivelul membranei luminale a celulei epiteliale. Consecutiv acestuia, toti cei 4 ioni vor patrunde in interiorul celulei. Mai departe, sodiul va fi transportat din celula catre spatiul interstitial prin intermediul unei ATP-aze Na+/K+, situata la nivelul membranei bazolaterale a celulei, la schimb cu K+, care va trece in sens invers, din spatiul interstitial catre interiorul celulei. De retinut ca, la nivelul membranei luminale a celulei epiteliale, situata la nivelul AH ascendente, exista doar canale pentru K+, care asigura transportul K+ din celula catre lumen, in timp ce la nivelul membranei bazolaterale exista atat canale pentru K+, cat si pentru Cl-, care asigura efluxul acestor ioni catre spatiul interstitial. Acest schimb ionic utilizeaza energia rezultata prin actiunea pompei de Na+ de la nivelul membranei bazolaterale. Potentialul membranei bazolaterale este mai scazut decat cel al membranei luminale, creandu-se o diferenta de potential de aproximativ 10 mV intre lumenul tubular si spatiul interstitial. Baza moleculara, prin care aceste diuretice blocheaza mecanismul simport, nu este pe deplin cunoscuta, dar se presupune ca ele s-ar atasa de locul in care se fixeaza Cl- la nivelul situsului transmembranar. In afara inhibarii reabsorbtiei Na+,K+,Cl-, aceste diuretice inhiba si reabsorbtia calciului (Ca2+) si magneziului (Mg2+) la nivelul spatiilor intercelulare ale AH ascendente, prin anularea diferentei de potential transepitelial (potential pozitiv la nivelul lumenului datorita retrodifuziei ionilor de K+). Tratamentul prelungit cu aceste diuretice poate determina hipomagneziemie semnificativa, dar datorita faptului ca ionii de Ca2+ sunt reabsorbiti activ in TCD, diureticele de ansa nu determina in general o hipocalcemie importanta. Furosemidul poate avea si o oarecare actiune inhibitoare a anhidrazei carbonice (fapt care nu este valabil pentru bumetanid si piretamid), crescand eliminarile urinare de bicarbonat (HCO3-) si fosfati. Toti inhibitorii mecanismului simport cresc excretia urinara de K+ si hidrogen (H+). In administrare acuta, diureticele de ansa cresc excretia de acid uric, in timp ce administrarea cronica a acestor diuretice scade excretia de acid uric. Aceste medicamente inhiba procesele, prin care se produce o hipertonie a interstitiului medularei, blocand astfel capacitatea rinichiului de a concentra urina si eliminand un volum crescut de urina diluata. Diureticele de ansa pot creste rata filtrarii glomerulare printr-un mecanism destul de putin elucidat (probabil prin interventia anumitor prostaglandine), pot creste eliberarea de renina (prin intermediul prostaciclinei) si pot

avea efecte vasculare directe (cresterea capacitantei venoase sistemice si scaderea presiunii de umplere a ventriculului stang). Diureticele de ansa induc sinteza renala de prostaglandine, care participa la actiunea renala a acestor medicamente. Astfel, antiinflamatoarele nesteroidiene, care inhiba ciclooxigenaza, cu reducerea sintezei renale de prostaglandine, pot interfera cu actiunea diuretica a acestor medicamente. Interactiunea este semnificativa, mai ales la bolnavii cu sindrom nefrotic (SN) sau cu ciroza hepatica. In afara de efectele diuretice, furosemidul si acidul etacrinic pot scadea glicoliza si inhiba adenilatciclaza, fosfodiesteraza si prostaglandindehidrogenaza. Dozele mari pot influenta compozitia electrolitilor din endolimfa urechii interne, ceea ce contribuie la ototoxicitatea, indusa de administrarea acestor medicamente, daca ele se utilizeaza in doze mari si pe perioade lungi de timp sau in asociere cu alte substante ototoxice. Administrarea orala scade riscul afectarii urechii interne, spre deosebire de administrarea rapida i.v. Alte reactii adverse sunt determinate de modificarile balantei electrolitilor: hiponatremie asociata cu hipotensiune sau chiar colaps. Cresterea excretiei de K+ si H+ se traduce prin alcaloza hipokaliemica, iar in lipsa unei diete bogate in K+, se poate dezvolta hipopotasemia (insotita de aritmii, mai ales la pacientii aflati sub tratament cu tonicardiace). Mai pot apare hipomagneziemie (cu eventuale aritmii), mai rar hipocalcemie, hiperuricemie (in foarte putine cazuri se poate ajunge la guta). Aceste medicamente pot determina hiperglicemie, cresterea nivelului plasmatic al LDLcolesterolului si trigliceridelor. Au mai fost semnalate reactii alergice si reactii de fotosensibilizare, parestezii, deprimarea maduvei hematopoietice, tulburari digestive. Pot produce si episoade tromboembolice, iar la pacientii cu boli hepatice pot determina aparitia encefalopatiei hepatice. Majoritatea diureticelor din aceasta clasa pot interactiona cu: aminoglicozidele (sinergism in ototoxicitate), anticoagulantele (scad activitatea anticoagulantelor), digitalicele (cresc riscul aritmiilor), litiul (cresc nivelul plasmatic al litiului), propranololul (creste nivelul plasmatic al acestuia), diureticele tiazidice (sinergism de activitate) sau cu amfotericina B (potential nefrotoxic). Utilizarea clinica a diureticelor de ansa este extrem de vasta: in tratamentul edemului pulmonar acut, al insuficientei cardiace cronice si al hipertensiunii arteriale (HTA), in tratamentul edemelor nefrotice, al edemelor si ascitei din ciroza hepatica, in tratamentul intoxicatiilor acute medicamentoase, facilitand astfel eliminarea drogului. Daca se administreaza in asociere cu solutii saline izotone, pot fi utile in tratamentul hipercalcemiilor. Nu exista in schimb suficiente dovezi, care sa ateste ca administrarea acestor tipuri de diuretice ar putea preveni necroza renala, in cazul unor pacienti cu insuficienta renala acuta.

TIAZIDE Inhibitorii mecanismului simport Na+-Cl-: hidroclorotiazida, clorotiazida, bendroflumetiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona. Aceste diuretice actioneaza, in principal, la nivelul TCD, in timp ce TCP si AH ar reprezenta doar un loc secundar de actiune. Tinand cont de structura lor chimica, se mai numesc si tiazide. La nivelul membranei luminale a celulei epiteliale a TCD, exista un mecanism simport, care asigura transportul unui ion de sodiu si a unuia de clor din lumenul tubular catre interiorul celulei.Ulterior, Na+ este transportat catre spatiul interstitial prin intermediul unei ATP-aze Na+/K+, situata la nivelul membranei bazolaterale, care faciliteaza trecerea Na+ catre interstitiu, la schimb cu K+. Prin mecanismul simport, odata cu Na+, se produce si un influx de Cl-, care va fi transportat apoi pasiv prin canalul pentru Cl- de la nivelul membranei bazolaterale catre spatiul interstitial. La nivelul acestei membrane bazolaterale, in afara de canalele pentru clor, exista si canale pentru potasiu, care asigura trecerea K+ din interiorul celulei catre interstitiu. Diureticele tiazidice inhiba simportul Na+-Cl- probabil actionand prin competitie cu Cl- la nivelul locului de fixare pe proteina transportoare. In consecinta, aceste substante cresc excretia urinara de Na+ si Cl-, dar eficacitatea lor este moderata. Unele tiazide pot inhiba anhidraza carbonica, crescand excretia HCO3- si fosfatului. Ca si diureticele de ansa, si tiazidele cresc excretia K+ si a H.+. In schimb, tiazidele stimuleaza reabsorbtia Ca++ in tubul contort distal. Mecanismul pare a fi legat de scaderea nivelului de sodiu in celulele tubulare cu cresterea schimbului Na+/Ca++ la nivelul membranei bazolaterale si deci trecerea calciului in spatiul interstitial in proportii crescute. Datorita acestei actiuni, tiazidele s-au dovedit utile in tratamentul litiazei urinare datorate hipercalciuriei precum si in tratamentul adjuvant al hipocalcemiilor si osteoporozei. In schimb, cresc excretia de Mg++. Tiazidele nu impiedica capacitatea rinichiului de a concentra urina. Urina eliminata este izo- sau hiperosmolara, bogata in Na+, K+ si saraca in Ca++. Datorita posibilitatii lor de a concentra urina, diureticele tiazidice reprezinta un punct de plecare in tratamentul diabetului insipid nefrogen, reducand volumul urinar cu peste 50%. PH-ul urinar este diferit, in functie de dozele utilizate: la doze mici, urina are un caracter acid; la doze mari, devine alcalina (dozele mari inhiba si anhidraza carbonica). Administrarea acuta a tiazidelor creste excretia acidului uric, iar administrarea cronica ii scade excretia. In afara de efectele diuretice, tiazidele pot inhiba fosfodiesteraza, scad consumul mitocondrial de O2 si scad eliminarea renala a acizilor grasi. Scad fluxul plasmatic renal, fara consecinte pentru efectul diuretic, dar cu efect semnificativ la cei cu insuficienta renala (pe care o pot agrava). Latenta efectului este de 12 ore, iar durata sa de 12 24 ore. Din cauza latentei lungi, nu se pot folosi in urgente hipertensive sau in edemul pumonar acut. Ca atare, se folosesc ca tratament cronic in edeme, in insuficienta cardiaca, in bolile hepatice. Cu exceptia metolazonei si indapamidei, majoritatea diureticelor din aceasta clasa sunt ineficace in

bolile renale, daca filtrarea glomerulara este mai mica de 3040 ml/min. Tiazidele scad TA la pacientii cu HTA, de aceea pot fi utilizate in monoterapie sau in asociere in tratamentul antihipertensiv, fiind destul de bine tolerate. Pot fi utile ca adjuvante in tratamentul nefrolitiazei calcice si al osteoporozei.O alta directie terapeutica ar fi utilizarea lor in tratamentul intoxicatiei cu brom. Cele mai serioase reactii adverse sunt determinate de dezechilibrul hidroelectrolitic, care este mai putin intens decat la diureticele de ansa, putand evolua cu hipotensiune, hipopotasemie, hiponatremie, hipocloreremie, alcaloza metabolica, hipomagneziemie, hipercalcemie, hiperuricemie si rareori cu deshidratare. Mai pot determina scaderea tolerantei la glucoza si agravarea unui diabet zaharat coexistent, cresterea nivelului plasmatic al LDL-colesterolului si trigliceridelor. In foarte putine cazuri, au fost semnalate dupa utilizarea lor reactii adverse la nivelul SNC, gastrointestinal, hematologic sau dermatologic. S-a semnalat si o crestere a incidentei disfunctiei erectile. Tiazidele scad eficacitatea anticoagulantelor, agentilor uricozurici, insulinei si cresc eficacitatea anestezicelor, diazoxidului, digitalicelor, litiului, diureticelor de ansa si vitaminei D. O interactiune medicamentoasa, care poate avea consecinte grave este asocierea tiazidelor cu chinidina (ambele pot genera torsada varfurilor). INHIBITORI AI CANALELOR PENTRU NA+ Triamterenul si amiloridul sunt inhibitori ai canalelor pentru Na+ de la nivelul celulelor epiteliului renal. Ei determina o crestere destul de mica a excretiei de sare (NaCl) si sunt utilizati mai curand in asociere cu alte diuretice care determina o crestere a eliminarii urinare a K+. Ambele medicamente sunt baze organice si sunt transportate la nivelul TCP printr-un mecanism specific. Locul de actiune al acestor diuretice este la nivelul TCD si a tubilor colectori, mai precis la nivelul canalelor pentru Na+ de la nivelul membranei luminale a celulei epiteliale a TCD si a TC. Aceste canale permit patrunderea Na+ in celula, datorita unui gradient electrochimic, creat de ATP-aza Na+ /K+ situata la nivelul membranei bazolaterale. Aceasta pompa asigura efluxul Na+ catre interstitiu la schimb cu K+care va patrunde in celula epiteliala. Influxul Na+ in celula va determina depolarizarea membranei luminale, va crea o diferenta de potential intre lumen si interiorul celulei, ceea ce va determina o secretie a K+, dinspre interiorul celulei catre lumenul tubular prin intermediul canalului pentru K+ aflat la nivelul membranei luminale. In afara celulelor principale, la nivelul tubilor colectori exista si celule intercalare de tip A a caror activitate va fi si ea inhibata de aceste medicamente. Anhidraza carbonica de la nivelul celulelor intercalare stimuleaza formarea acidului carbonic(H2CO3) din dioxid de carbon (CO2) si apa (H2O) , acid care care va disocia ulterior in proton (H+) si bicarbonat (HCO-3). Bicarbonatul acumulat in celula intercalara va fi transportat in interstitiu printr-un mecanism antiport, situat la nivelul membranei bazolaterale, care va introduce la schimb Cl- in aceasta celula.Ulterior, Cl- va parasi celula intercalara prin intermediul unor canale pentru clor situate la nivelul membranei bazolaterale ce asigura transportul Cl- catre interstitiu. Trecerea H+ in lumen (cu acidifierea urinii) se face prin intermendiul unei pompe protonice H+-ATP-aza, situata la nivelul membranei luminale a celulei intercalare, care intra in functiune ca urmare a diferentei de potential create. De retinut ca aceste canale de Na+, situate la nivel renal, nu

sunt insa identice cu canalele de Na+ voltaj dependente de la nivel neuronal sau miocitar. Deoarece TCD si TC au o capacitate limitata in reabsorbtia diferitilor ioni, blocarea canalelor de Na+ din aceasta zona terminala a nefronului va produce doar o crestere extrem de mica a eliminarii urinare de Na+ si Cl- (aproximativ 2% din totalul filtratului glomerular). Prin blocarea canalelor de Na+ va avea loc o hiperpolarizare a membranei luminale, cu scaderea eliminarilor urinare de K+, H+, Ca2+ si Mg2+, ceea ce va determina o crestere a reabsorbtiei acidului uric la nivelul TCP. DIURETICE CU ACTIUNE ANTIALDOSTERONICA Dintre diureticele cu actiune antialdosteronica, se utilizeaza spironolactona, canrenona si canrenoatul de K. La nivelul celulei epiteliale din TCD si TC, exista receptori citoplasmatici, care au o mare afinitate pentru aldosteron. Aldosteronul se fixeaza de receptorul mineralocorticoid, situat la nivelul membranei bazolaterale, ulterior se formeaza un complex hormon receptor, care va patrunde in celule, respectiv in nucleu si va determina sinteza unor proteine specifice (AIPS ), numite proteine induse prin aldosteron. Aceste proteine au mai multe actiuni: activeaza sau determina cresterea numarului canalelor de Na+ situate la nivelul membranei luminale, stimuleaza pompele de Na+, aflate in stare inactiva la nivelul membranei bazolaterale sau determina cresterea numarului acestor pompe, stimuleaza enzimele mitocondriale cu cresterea productiei de ATP. Cele mai importante efecte raman cresterea conductantei pentru Na+ la nivelul membranei luminale, care permite trecerea Na+ din lumen in celula epiteliala, ca si activarea pompei de Na+, situata la nivelul membranei bazolaterale, care permite iesirea Na+ in spatiul interstitial la schimb cu K+, care patrunde in interiorul celulei. Consecutiv, se va produce un transport al NaCl in interiorul celulei, ceea ce va permite o secretie a K+si H+ in lumenul tubular. Spironolactona si substantele din aceasta clasa inhiba competitiv legarea aldosteronului de receptor. Se formeaza astfel un complex spironolactonareceptor, care nu va mai fi capabil sa determine sinteza proteinelor AIPs. Efectele spironolactonei asupra excretiei urinare sunt similare celor produse de inhibitorii canalelor pentru Na+. Spre deosebire de triamteren si amilorid, eficacitatea clinica a diureticelor antialdosteronice este direct proportionala cu nivelul aldosteronului endogen. Cu cat nivelul aldosteronului este mai ridicat, cu atat efectul acestor diuretice va fi mai puternic. Actiunea lor diuretica este slaba sau foarte slaba, latenta efectului este lunga (2-3 zile), iar durata este de ordinul zilelor (3-5 zile). Ca si blocantele canalelor pentru Na+, ele nu influenteaza hemodinamica renala. Aceste ultime 2 clase de diuretice (inhibitori ai canelelor pentru Na+ si antialdosteronice) sunt cunoscute si ca diuretice economizatoare de K+si pot determina, in anumite conditii, hiperpotasemia, o reactie adversa destul de grava. Spironolactona poate fi cauza de ginecomastie, impotenta, scaderea libidoului, hirsutism, tulburari menstruale, deoarece concentratiile crescute de spironolactona pot interfera biosinteza hormonilor steroidieni. La pacientii

aflati in tratament cronic cu spironolactona, s-au semnalat cazuri de cancer de san (nu este demonstrata insa inducerea malignitatii prin spironolactona). Dintre diureticele economizatoare de K+, cea mai folosita este spironolactona. Aceasta este indicata in tratamentul edemelor sau al HTA. Poate fi utilizata cu succes in tratamentul hiperaldosteronismului primar sau in cazul edemelor refractare asociate unui hiperaldosteronism secundar (IC, ciroza, ascite severe, SN). De regula, in aceasta situatie ea se asociaza cu diureticele de ansa sau cu tiazidele, asocierea fiind utila, datorita potentarii efectelor, impiedicarii autolimitarii efectului diureticelor de ansa, precum si riscului mic de a produce tulburari ale potasemiei. Poate fi considerata un diuretic de prima alegere in ciroza hepatica. Datele din literatura sugereaza ca, in conditiile asocierii la terapia standard, spironolactona poate reduce mortalitatea si morbiditatea pacientilor cu insuficienta cardiaca clasa III si IV NYHA. INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE Acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, inhibitori ai anhidrazei carbonice, sunt medicamente cu o structura sufonamidica. La nivelul celulelor epiteliale ale TCP, au fost evidentiate 2 tipuri de anhidraza carbonica (una de tip IV, situata la nivelul membranei luminale si a celei bazolaterale, si una de tip II, situata in citoplasma acestor celule). In interiorul celulei TCP, prin intermediul anhidrazei carbonice intracitoplasmatice, se formeaza in final H+ si HCO-3. H+ va fi secretat catre lumen prin intermediul unui mecanism antiport, situat la nivelul membranei luminale, la schimb cu Na+, care va patrunde in celula epiteliala. Ulterior, H+ de la nivelul lumenului va forma, impreuna cu HCO-3, acid carbonic, care prin intermediul unei alte anhidroze carbonice (de data aceasta de la nivel luminal) se va transforma in CO2 si H2O, care vor patrunde in celule. Na+ care a patruns in celula va fi transportat catre interstitiu, prin intermediul unui mecanism simport aflat la nivelul membranei bazolaterale, care asigura in acelasi timp si un eflux al HCO-3 catre interstitiu. Na+ mai poate ajunge in spatiul interstitial si prin intermediul unei ATP-aze Na+ -K+, situate la nivelul membranei bazolaterale. Aceasta pompa asigura un influx al K+ in celula la schimb cu Na+ . La nivelul membranei bazolaterale, au mai fost descrise si canale pentru K+ care asigura un eflux al acestuia catre spatiul interstitial. Inhibitorii de anhidraza carbonica, prin inhibarea celor 2 tipuri de anhidraze, scad reabsortia Na+, dar si pe cea a HCO-3 la nivelul TCP. In afara implicarii ei in reabsorbtia NaHCO3 de la nivelul TCP, anhidraza carbonica este implicata si in secretia H+ la nivelul tubilor colectori. Inhibarea anhidrazei carbonice este rapid asociata cu o crestere a excretiei urinare a HCO-3 la aproximativ 35% din totalul filtratului. Pe linga aceste efecte, poate sa apara si o inhibare a secretiei H+ si a amoniului, ceea ce poate duce la o crestere a pH-ului urinar la aproximativ 8, cu acidoza metabolica. Inhibarea acestor mecanisme la nivelul TCP duce la cresterea concentratiilor Na+ si Cl- la nivelul lumenului AH. Proportia de Na+ excretat nu va depasi 5%, in timp ce excretia K+ va putea ajunge pina la 70%. Inhibitorii anhidrazei carbonice pot creste si excretia fosfatului, fara sa aiba un efect in ceea ce priveste excretia Ca2+ si Mg2+. Efectul inhibarii

anhidrazei carbonice este autolimitat, probabil datorita acidozei metabolice. Inhiband reabsorbtia proximala a Na+, aceste medicamente declanseaza un feed back tubuloglomerular, care poate duce ulterior la cresterea rezistentei arteriolei aferente, cu scaderea fluxului renal si a filtrarii glomerulare. Desi acetazolamida ar putea fi indicata in tratarea edemelor, totusi, utilizarea ei in monoterapie nu este indicata, din cauza eficacitatii diuretice reduse. DIURETICE OSMOTICE Glicerina, isosorbidul, manitolul, ureea, diureticele osmotice, sunt substante hiperosmolare, inerte din punct de vedere farmacologic, cu o rata mare de filtrare glomerulara si care nu se reabsorb tubular. Administrarea lor se face de regula in doze suficient de mari, care cresc osmolaritatea plasmei si a fluidului tubular, determinind mobilizarea apei din tesuturi. Se sugereaza ca ele ar actiona la nivelul TCP. Fiind substante care nu se reabsorb, ele limiteaza osmoza apei in spatiul interstitial si scad concentratia Na+ in lumen. In acest fel, ele vor retine un echivalent osmotic de apa, crescand astfel volumul urinar. Manitolul ar putea fi utilizat la pacientii, care urmeaza sa fie supusi unor interventii chirurgicale pe cord, in tratarea sindromului provocat de dezechilibrele electrolitice aparute la pacientii dializati, in controlul presiunii intraoculare din glaucom (pre- sau postoperator) ca si in tratamentul pacientilor cu edem cerebral inainte sau dupa neurochirurgie. * Intelegerea acestor complexe mecanisme moleculare de actiune ale diureticelor, atat de diferite, dar in final cu rezultate in general comparabile, este esentiala pentru alegerea substantei celei mai adecvate diferitelor situatii clinice si pentru evitarea eventualelor greseli terapeutice.

CAPITOLUL - 2 2.1.Clasificarea diureticelor 2.1.1.Dupa locul, mecanismul de actiune si structura chimica: DIURETICE DE TP TIAZIDE (DE ANSA TERMINALA) Inhiba reabsorbtia de Na+, la nivelul segmentului terminal, cortical, al ansei Henl:

Tiazide (benzotiadiazine: hidroclorotiazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, ciclotiazida, politiazida); Substante inrudite (sulfamide heterociclice: clopamida, clortalidona, indapamida); DIURETICE DE ANSA (ASCEDENTA) Inhiba reabsorbtia de Na+, la nivelul segmentului ascendent, al ansei Henl: Acizi carboxilici (furosemid, bumetanid, piretanid, acid etacrinic, indacrinona. INHIBITORII ANHIDRAZEI CARBONICE Inhiba anhidraza carbonica , formarea de H+ si reabsorbtia de Na+ si KHCO3, prin schimb cu H+: Sulfonamida heterociclica: acetazolamida. ANTIALDOSTERONICE Inhiba reabsorbtia de Na+ prin schimb cu H+ si K+, stimulata fiziologic de aldosteron, la nivelul tubului contort distal, prin doua mecanisme: Antagonisti competitivi ai aldosteronului (Spironolactona, Canrenona); Antagonisti de efect ai aldosteronului (Triamteren, Amilorid); DIURETICE OSMOTICE Sunt filtrate glomerular, fara reabsorbtie tubulara si cresc presiunea osmotica a urinei tubulare, antrenand un coeficient osmotic de apa si re-alizand o diureza apoasa, cu o concentratie de Na+ redusa. Manitol,urea,izosorbitul 2.1.2.Dupa efectul asupra K+: DIURETICE CARE ELIMINA K+: Puternic: tiazide si inrudite; Mediu: diuretice de ansa, inhibitorii anhidrazei carbonice; DIURETICE CARE RETIN K+: Antialdosteronice competitive si de efect. 2.1.3.Dupa intensitatea efectului diuretic: EFICACITATE MARE Diuretice de ansa (tip furosemid); EFICACITATE MEDIE Tiazide si inrudite; EFICACITATE SLABA Inhibitorii anhidrazei carbonice; Antagonistii aldosteronului; 2.1.4.Dupa durata actiunii: DURATA SCURTA (< 6h) Diuretice de ansa (2-6 h) DURATA MEDIE (6-24 h) Tiazide: Hidroclorotiazida, ciclopentiazida (6-12 h); meticlotiazida (12-24 h); Antagonistii de efect ai aldosteronului: triamteren (6-10 h), amilorid (24 h);

DURATA LUNGA (> 24 h) Tiazide: ciclotiazida, politiazida; Sulfonamide heterociclice: clortalidona, clopamida, indapamida; Antagonistii competitivi ai aldosteronului: spironolactona.

CAPITOLUL -; 3 3.1.Proprietati farmacologice 3.1.1.Diureticele tiazidice Diureticele tiazidice cuprind un grup de medicamente cu strucura de sulfonamide benzotiadiazinice, care inhiba reabsorbtia sarii fara apa la nivelul segmentului de dilutie al ansei Henle ascendente, inhiband mecanismul simport de transport al grupelor de 2 ioni, Na+/Cl-. Sunt diuretice cu actiune de intensitate moderata, care se instaleaza cu o latenta relativ mare si persista pe o perioada relativ lunga de timp. Urina eliminata sub efectul acestor medicamente este hiperosmolara sau cu osmolaritate normala, bogata in sodiu, potasiu, clor, dar saraca in calciu, iar pH-ul urinar este acid pentru dozele mici si alcalin pentru dozele mari. La doze mici urina are pH acid prin stimularea schimburilor Na+/H+ in tubul contort distal ca urmare a cresterii concentratiei ionilor de sodiu in lumenul tubular, dar la doze mari tiazidele inhiba anhidraza carbonica, ceea ce explica alcalinizarea urinei produsa de aceste doze. O doza obisnuita de tiazide administrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, poate creste de 3 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de sodiu si clor eliminati prin urina. Efectul medicamentului incepe la 1-2 ore de la administrare si se mentine 8-12 ore in functie de preparat, uneori chiar 24 de ore. Efectul diuretic al tiazidelor scade foarte mult in conditii de insuficienta renala apreciindu-se ca dispare la un clearance al creatininei endogene mai mic de 30ml/min., posibil prin scaderea filtrarii glomerulare, iar insuficienta renala se poate chiar agrava. Tiazidele sunt folosite pentru tratamentul retentiei hidrosaline moderate din insuficienta cardiaca cronica, ciroza, boli renale cronice. Tiazidele sunt de asemenea folosite ca antihipertensive, actionand prin cresterea diurezei si probabil prin vasodilatatie. Ele sunt considerate ca diuretice de prima alegere in hipertensiunea arteriala datorita efectului durabil si bland. In diabetul insipid nefrogen, care nu raspund la vasopresina, tiazidele pot atenua poliuria si polidipsia, ca urmare a micsorarii volumului plasmatic, cu scaderea consecutiva a filtrarii glomerulare si cresterea reabsorbtiei sarii. Datorita micsorarii eliminarii calciului, aceste diuretice diminueaza tendinta crescuta de formare a calculilor renali la bolnavii cu hipercalciurie idiopatica.

3.1.2.Diureticele de ansa In aceasta grupa sunt cuprinse medicamente apartinand celor 2 categorii chimice: - compusi cu nucleu sulfonamidbenzoic (furosemid, bumetanida si piretanida); - compusi cu nucleu ariloxiacetic (acidul etacrinic si indacrinona). Au efect diuretic de intensitate mare -; de unde denumirea de diuretice cu prag inalt.

Actioneaza predominant la nivelul portiunii ascendente largi a ansei Henl, de aceea sunt numite diuretice de ansa. Ele provoaca salureza si inhiba atat procesul de concentrare cat si pe cel de diluare a urinei. Efectul diuretic este dependent de doza si are o durata relativ scurta. Diureticele de ansa cresc in mod caracteristic fluxul sanguin renal. Riscul dezechilibrelor electrolitice este comparativ mare, considerand intensitatea mare a actiunii diuretice.

3.1.3.Diureticele xantice Xantinele sunt substante diuretice cu efect redus, utilizabile din ce in ce mai putin, datorita medicamentelor moderne foarte active. Utile in special pentru cazurile care necesita o diureza modesta. Au o toxicitate redusa, potenteaza efectele mercuriale. Principalul mecanism de actiune este impiedicarea reabsorbtiei tubulare prin modificarea mecanismelor de transport responsabile de absorbtia sodiului si a clorului, la care se asociaza, ca mecanism secundar, o crestere a filtratului glomerular. Actiunea diuretica a xantinelor se caracterizeaza prin diureza predominant apoasa, sinergism cu mercuriale si saluretice (ceea ce sugereaza mecanisme diferite de actiune), prezenta efectului atat in acidoza cat si in alcaloza, absenta tulburarilor hidroelectrolitice, chiar dupa administrare prelungita.

3.1.4.Diureticele mercuriale Sunt compusi organo-mercuriali caracterizati chimic prin gruparea mercuri-propil. R -; CH 2 - CH - CH2 -; Hg - R2 ? O -; R1 Radicalul R conditioneaza actiunea diuretica; R1 de obicei o grupare metil, influenteaza in mica masura efectul diuretic; R2 poate fi teofilina, care potenteaza efectul diuretic, sau OH ori Cl care imbunatatesc toleranta locala si toxicitatea. Diureticele mercuriale influenteaza enzimele mitocondriale din celulele tubilor proximali, legandu-se de gruparile sulfhidril care intra in compozitia enzimelor, cu formare de mercaptide. Se produce astfel o blocare a sistemului de transport a ionilor. Principalul sistem enzimatic afectat este cel al succindehidrogenazei. Conditia activitatii compusului mercurial este reactivitatea atomului de Hg fata de gruparile sulfhidrilice. Ca o dovada a acestui mecanism este oprirea efectului diuretic prin dimercaptopropanol, substanta care blocheaza atomul de Hg al diureticului.

3.1.5.Diureticele antialdosteronice Diureticele antialdosteronice, denumite si diuretice care economisesc potasiul isi datoresc efectul antagonismului competitiv fata de aldosteron -; pentru spironolactona -; sau unei actiuni contrare aldosteronului la nivelul tubului contort distal si canalului colector -; pentru amilorid si triamteren.

Urina eliminata sub efectul acestor medicamente este bogata in sodiu si clor, dar saraca in potasiu, iar pH-ul urinar este alcalin. Intensitatea efectului diuretic al acestor medicamente creste semnificativ in cazul cresterii cantitatii de aldosteron din organism. Alte diuretice din acest grup, cum sunt triamterenul si amiloridul au efect invers aldosteronului. Triamterenul si amiloridul blocheaza canalele de sodiu ceea ce scade atat reabsorbtia tubulara a sodiului, cat si eliminarea potential-dependenta a ionilor de potasiu si hidrogen. Efectul lor este slab in mod obisnuit, este prezent si in lipsa aldosteronului, dar creste mult cu cresterea cantitatii de aldosteron din organism. Diureticele antialdosteronice se utilizeaza in cazul starilor de hiperaldosteronism. In hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se utilizeaza in monoterapie si se prefera spironolactona. In aceasta situatie de obicei diureticele antialdosteronice se asociaza diureticelor tiazidice, dar mai ales diureticelor de ansa, in special furosemidului.

3.1.6.Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice Principalul diuretic inhibitor al anhidrazei carbonice este acetazolamida. Inhiband anhidraza carbonica scade formarea de acid carbonic din bioxid de carbon si apa, ceea ce are drept consecinta scaderea disponibilului de ioni de hidrogen (produsi prin disocierea acidului carbonic) pentru schimburile Na+/H+ de la nivelul tubului contort distal si, in mai mica masura, la nivelul tubului contort proximal. Efectul diuretic este slab, deoarece importanta acestor schimburi este redusa din punct de vedere cantitativ (raportat la totalitatea ionilor de sodiu reabsorbiti tubular), dar prin scaderea eliminarii ionilor de H+ creste pH-ul urinar, urina devenind alcalina. 3.1.7.Diureticele osmotice Diureticele osmotice sunt substante coloid-osmotice care nu traverseaza peretii capilarelor sanguine in general (sunt retinute in patul vascular) dar filtreaza glomerular, nu se reabsorb tubular si se elimina ca atare prin urina impreuna cu echivalentul osmotic de apa. Probabil efectul maxim se exercita la nivelul tubului colector unde micsoreaza diferenta de presiune coloid-osmotica intre lumenul tubului colector si medulara renala. CAPITOLUL - 4 4.1.Indicatii Diureticele saluretice sunt indicate pentru tratamentul edemelor in insuficienta cardiaca, sindromul nefrotic, insuficienta renala cronica, ciroza. De asemenea pot fi utile in faza precoce a insuficientei renale acute si in unele intoxicatii medicamentoase. Unele diuretice sunt larg folosite ca antihipertensive. In insuficienta cardiaca diureticele se asociaza, de regula, medicatiei tonicardiace. Ele normalizeaza volemia, scad presarcina, inlatura staza si congestia, respectiv edemul pulmonar si periferic. Dozele de diuretic sunt stabilite in functie de importanta retentiei lichidiene si de raspunsul la stimularea diurezei. Ele pot fi crescute sau scazute, tinand seama de influentarea greutatii corporale (ca indicator al retentiei hidrosaline) si a simptomelor de congestie. Oboseala, hipotensiunea, valorile inalte ale creatininei, in

conditiile unei presiuni venoase normale, obliga la reducerea dozei sau la intreruperea temporara a administrarii. In timpul tratamentului diuretic este necesara masurarea periodica a potasiemiei si corectarea eventualelor indepartari de la valoarea fiziologica. Controlul starilor de congestie usoara se realizeaza obisnuit printr-un diuretic tiazidic, administrat oral de 2 ori pe saptamana. Cand congestia este marcata se recurge la furosemid, 1-2 doze/zi. In edemul pulmonar acut, in afara de tonicardiac, se injecteaza intravenos furosemid, care actioneaza intens si rapid, ca vasodilatator si diuretic.Alte indicatii ale diureticelor sunt la bolnavii cu sindrom nefrotic,la ciroza cu ascita si edeme. La bonavii cu sindrom nefrotic si diureza redusa sau cu edeme mari, diureticele pot fi deosebit de utile, desi efectul lor este in general slab. La ciroticii cu ascita si edeme folosirea diureticelor (in deosebi un diuretic tiazidic in asociatie cu spironolactona sau triamteren) este oportuna, cu conditia ca diureza sa nu fie fortata excesiv. 4.2.Reactii adverse Majoritatea reactiilor adverse produse de diuretice se datoresc eliminarii excesive de electroliti si apa. Urina abudenta eliminata, cu o compozitie diferita de aceea a lichidului extracelular, poate determina aparitia de dezechilibre ale homestaziei ionice, acido-bazice si lichidiene. Pierderea acuta de sodiu poate aparea in urma unei saluraze abundente provocata de diuretice cu actiune intensa, la bolnavii cu regim hiposodat strict. Ea se caracterizeaza prin somnolenta, chiar letargie, hipotensiune, turgor scazut, natriemie normala, uneori valori crescute ale ureei si creatininei serice. Pentru corectare este necesara liberalizarea dietei, eventual suplimentarea cu clorura de sodiu (la nevoie intravenos). Pierderea cronica de sodiu prin tratament diuretic prelungit la bolnavii cu dieta restrictiva, duce la hiponatriemie, cu somnolenta si hipotensiune. In acest caz este necesara suplimentarea clorurii de sodiu, in functie de valoarea deficitului de sodiu. Hiponatriemia cronica de dilutie poate aparea la cardiacii cu edeme cronice, care beau apa multa, au diureza apoasa deficitara si sunt tratati cu saluretice (mai ales tiazide). Tratamentul consta in reducerea aportului de apa (500 ml/zi), intreruperea medicatiei diuretice, eventual administrarea de manitol si glucocorticoizi. Semnele clinice -; slabiciune musculara, parestezii, hiporeflexie, somnolenta, anorexie, greata, constipatie, aritmii ectopice, modificari electrocardiografice caracteristice. Hipokaliemia este periculoasa la cirotici, unde poate contribui la declansarea comei hepatice. Diureticele antialdosteronice pot cauza hiperkaliemie. Riscul este mare cand asemenea diuretice se asociaza intre ele, cand se administreaza concomitent clorura de potasiu si la bolnavii cu insuficienta renala. Simptomele de hiperkaliemie sunt slabiciune, parestezii, hiporeflexie si, in cazurile severe, bradicardie, hipotensiune, chiar fibrilatie ventriculara si oprirea inimii. Tratamentul se face cu bicarbonat de sodiu, glucoza si insulina, gluconat de calciu; in situatiile extreme se recurge la hemodializa. Hipocloremia cu alcaloza, care apare uneori sub tratament diuretic, reprezinta un factor de autolimitare a efectului diuretic. Pentru corectare se administreaza clorura de amoniu (NH4Cl) sau clorura de calciu (CaCl2). Homeostazia calcica poate fi tulburata prin unele diuretice. Astfel tiazidele dimunueaza uneori calciuria, agravand manifestarile de hiperparatiroidie. Invers, furosemidul, acidul

etacrinic si triamterenul cresc eliminarea de calciu, putand provoca -; mai ales la batrani ; negativarea balantei calciului. Deoarece miscarea lichidiana produsa de diuretice nu este de tip fiziologic, folosirea abuziva a acestora creeaza un dezechilibru manifestat in cantitatea de apa mobilizata din tesuturi si cea eliminata urinar. Se produce deshidratare, cu contractia excesiva a volumului plasmatic, scaderea presiunii arteriale si venoase, tahicardie; filtrarea glomerulara diminueaza, azotemia si creatininemia tind sa creasca. Aceasta insuficienta renala functionala impiedica efectul diuretic si poate agrava starea bolnavilor renali. In cazul diureticelor osmotice supradozarea provoaca marirea excesiva a volemiei, cu supraincarcarea circulatiei si tulburari hemodinamice consecutive.

4.3.Interactiuni - Asocierea diureticelor hipokaliemiante cu cele hiperkaliemiante, corecteaza kaliemia si fenomenul de autolimitare a efectului; - Efectele diureticelor (diuretic, natriuretic si antihipertensiv) sunt antagonizate de: antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene (prin scaderea biosintezei de PG vasodilatatoare); - Diureticele tiazide potenteaza: - cardiotonicele (prin hipokaliemie) - litiul (prin hipokaliemie) - clorura de amoniu (prin hiperamoniemie) - Diureticele tiazide antagonizeaza: - hipoglicemiantele (prin hiperglicemie) - uricozuricele (prin hiperuricemie) - antiaritmicele (prin hipokaliemie). CAPITOLUL - 5 5.1.Diuretice inhibitoare ale reabsorbtiei de sodiu 5.1.1.Tiazidele Hidroclorotiazida (Esidrex,Nefrix) este una din cele mai utilizate tiazide care are ca unitate doza de 25mg, efectul incepe dupa o ora de la administrare este maxim dupa 2-4 ore si se mentine 8-12 ore. Doza utila este de 25-50mg de 1-2 ori/zi. Cand este folosita ca diuretic, se administreaza la inceput zilnic, apoi intermitent, cate 3 zile/saptamana. Butizida (Eunerphan, Saltucin) care are ca unitate de doza 5mg, avand potenta mai mare, restul parametrilor fiind aceeasi ca in cazul hidroclorotiazidei. Ciclopentiazida (Navidrex) are efect asemanator, de aceeasi durata, dar doza utila este mai mica -; 0,25-1 mg/zi. Meticlotiazida (Enduron, Thiazidil) actioneaza timp de 12-24 ore. Se administreaza in doze de 2,5-10 mg/zi. Ciclotiazida (Anhydron) si politiazida (Renese) sunt diuretice tiazidice cu efect prelungit -; peste 24 ore. Dozele utile sunt de 1-6 mg/zi. In ultima vreme au aparut o serie de medicamente diuretice a caror structura chimica nu

este tiazidica dar care au toate proprietatile diuretice ale tiazidelor, inclusiv mecanismul de actiune. Aceste medicamente sunt numite uneori false tiazide, alteori sunt considerate diuretice de tip tiazidic, iar alteori sunt considerate pur si simplu tiazide, desi au alta structura chimica. Principala lor diferenta farmacologica fata de tiazidele adevarate este durata lunga a efectului diuretic la care se adauga, uneori, un efect vasodilatator mai intens decat al tiazidelor utilizate ca diuretice. Astfel sunt clortalidona, clopamida, indapamida s.a., a caror durata de actiune este mai lunga de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate de preferat in tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale atat prin durata lunga a efectului cat si prin intensitatea efectului vasodilatator. Pentru indapamida se considera spre exemplu ca la dozele obisnuite (2,5mg) actioneaza in hipertensiunea arteriala in principal prin vasodilatatie si numai la doze mai mari, impuse de evolutia bolii, se adauga un efect diuretic tipic tiazidic, la efectul vasodilatator. In tabelul de mai jos am prezentat principalele diuretice tiazidice si inrudite, durata efectului si dozele uzuale (compusii notati cu * nu au structura tiazidica) Diureticul Durata efectului (ore) Doza terapeutica uzuala (pentru efectul diuretic) Denumirea internationala Denumirea comerciala Bendroflumetiazida Aprinox, Naturetin 6-12 2,5mg odata sau de 2 ori/zi Benztiazida Exna, Favone 12-18 50-100mg odata/zi Butiazida Eunerphan, Saltucin 8-12 5-15mg odata/zi Clortiazida Diurilix, Saluric 6-12 500mg de 2 ori/zi Clopamida* Brinaldix 24 20-60mg odata/zi Clorexolona Nefrolan 48 25-100mg o data/zi sau la 2 zile Clortalidona Hygroton, Saluretin 24 100mg o data/zi sau la 2 zile Ciclopentiazida Navidrex 8-12 0,25-10mg o data/zi Ciclotiazida Anhydron 24-36 1-6mg o data/zi Hidroclorotiazida Esidrex, Nefrix 8-12 25-50mg o data sau de 2 ori/zi Hidroflumetiazida Hydrenox, Leodrine 18 25-100mg o data/zi Indapamida* Indapamid, Tertensif 24-36 2,5-5mg o data/zi Meticlotiazida Enduron, Thiazidil 12-24 2,5-10mg o data/zi Metolazona Diulo, Zaroxolyn 12-24 5-20mg o data/zi Politiazida Drenusil, Renese 24-48 0,5-4mg o data/zi sau la 2 zile Quinetazona Aquamox, Hydromox 18-24 50-100mg o data/zi Triclormetiazida Esmarin, Fluitran 24 1-4mg o data/zi sau la 2 zile

5.1.2.Diuretice de ansa Furosemidul (Furosemid, Fusid, Laxis, Salurex), un derivat sulfonamibenzoic, este un diuretic cu efect foarte intens, acesta se produce cu o latenta scurta si este de durata scurta. Urina eliminata sub efectul acestui medicament este hipotona, bogata in sodiu, potasiu, clor si calciu, iar pH-ul urinar este acid. O doza obisnuita de furosemid de 40mg administrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, poate creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de sodiu si clor eliminati prin urina in decurs de 4 ore. In

prezenta edemelor diureza poate creste pana la 10 l pe 24 de ore, uneori chiar mai mult. Efectul creste cu doza dupa o relatie doza/efect al carei grafic are o panta abrupta, si pe un interval foarte larg de doze. Practic furosemidul se poate administra in doze cuprinse intre 20mg si 2g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate desigur numai in cazuri care raspund foarte greu la medicament, altfel putand produce grave dezechilibre hidroelectrolitice si chiar colaps. Efectul medicamentului incepe la 20-60 de minute dupa administrarea orala si la 3-15 minute dupa administrarea intravenoasa, este maxim dupa 2-3 ore in cazul administrarii orale si dupa 15-30 de minute in cazul administrarii intravenoase si dureaza aproximativ 4-6 ore dupa administrarea orala si 2-5 ore dupa administrarea intravenoasa, de asemenea efectul diuretic al Furosemidului se mentine si in stadii avansate de insuficienta renala, apreciindu-se ca acesta este inca prezent la bolnavii al caror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min. Este posibil ca aceasta eficacitate mare pe care o are furosemidul la bolnavii cu insuficienta renala avansata sa fie corelata cu faptul ca medicamentul creste fluxul plasmatic renal. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhiba sinteza de prostaglandine, scad usor efectul diuretic al Furosemidului. Efectul diuretic foarte intens si foarte rapid al Furosemidului administrat intravenos face ca medicamentul sa scada brusc volemia si tensiunea arteriala ceea ce permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul urgentelor hipertensive. Furosemidul administrat intravenos este unul din medicamentele de prima alegere pentru tratamentul crizei hipertensive. Administrat pe cale orala efectul furosemidului este mai putin brutal. Totusi, uneori poate produce scaderi usoare ale tensiunii arteriale resimtite de bolnav sub forma unor stari de lesin sau de neputere care uneori apar dupa fiecare doza in cursul unui tratament cronic. Si in cazul administrarii orale furosemidul determina insa o scadere a tensiunii arteriale dar aceasta se instaleaza lent, dupa 2-4 saptamani de tratament, si este probabil datorata in principal scaderii cantitatii de sodiu din organism. Aceasta face ca furosemidul administrat pe cale orala sa fie unul din medicamentele antihipertensive de prima alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra singur, ca tratament de prima intentie, in formele usoare de hipertensiune arteriala, sau in diverse asociatii antihipertensive, in formele moderate si severe de boala. De asemenea furosemidul este indicat in tratamentul tuturor formelor de edem, cu exceptia edemului inflamator. Este util in tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii renali se poate utiliza chiar in stadii avansate de insuficienta renala. Bolnavii cu insuficienta renala necesita uneori doze mari de furosemid , iar in situatii de insuficienta renala acuta se poate administra chiar in perfuzie intravenoasa in tentativa de a forta reluarea diurezei. O alta indicatie majora a furosemidului o reprezinta tratamentul insuficientei cardiace cronice. In fine Furosemidul poate fi util uneori in tratamentul unor intoxicatii medicamentoase cand, prin cresterea diurezei, poate grabi eliminarea toxicului din organism (cu conditia ca toxicul sa se elimine din organism prin excretie urinara). Efectul foarte intens face ca Furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ansa, sa prezinte un important risc de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este de obicei frecventa iar uneori poate fi grava. La bolnavii cu insuficienta cardiaca, hipopotasemia poate agrava o intoxicatie digitalica (Furosemidul nu se administreaza in intoxicatia digitalica). Frecvent Furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar in potasiu,

uneori fiind necesara chiar administrarea de clorura de potasiu ca medicament. La bolnavii in tratament discontinuu cu Furosemid, daca se impune administrarea de clorura de potasiu, este de preferat ca aceasta sa se administreze in zilele in care nu se administreaza furosemid. Este de preferat masurarea periodica a potasiemiei la bolnavii in tratament cronic cu Furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar mult mai rar. Este posibila, spre exemplu, scaderea calcemiei. Foarte rar Furosemidul poate determina de asemenea cresterea uricemiei (dar extrem de rar determina guta). O reactie adversa caracteristica Furosemidului o reprezinta producerea unei surditati trecatoare sau definitive. Aceasta apare insa foarte rar si numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficienta renala, care, pe de o parte necesita doze mari de furosemid, pe de alta parte elimina mai greu furosemidul din organism. Totusi, se impune prudenta in asocierea furosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul, cum sunt spre exemplu antibioticele aminoglicozidice. Asocierea cu hidroclorotiazida (sau alte diuretice tiazidice), la bolnavii cu edeme refractare, realizeaza un efect sinergic, permitand evitarea dozelor mari cu risc toxic. Efectul curarizantelor si miorelaxantelor poate fi potentat. Bolnavii care primesc preparate de litiu trebuie supravegheati, deoarece sub influenta diureticului litemia poate creste. Furosemidul nu se amesteca cu alte medicamente si cu solutii acide, in aceeasi seringa (poate precipita). Furosemidul se utilizeaza cel mai adesea ca tratament de urgenta pentru edemul pulmonar acut si pentru criza hipertensiva, cand se administreaza pe cale intravenoasa, sau ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiunea arteriala sau insuficienta cardiaca. In tratamentul cronic al edemelor, insuficientei cardiace sau hipertensiunii arteriale se prefera de obicei diureticele cu eficacitate moderata, de tipul tiazidelor, care sunt in general mai bine suportate. Se apeleaza la Furosemid cel mai adesea atunci cand eficacitatea diureticelor cu activitate moderata nu este suficienta sau cand bolnavii prezinta contraindicatii pentru diureticele cu eficacitate moderata. Dozele obisnuite de Furosemid sunt de 20mg pentru o data pe cale intravenoasa sau 40mg pentru odata pe cale orala. La nevoie aceste doze se cresc insa pana la obtinerea raspunsului terapeutic scontat. In cazuri extreme de insuficienta renala severa se poate ajunge pana la 1-2g furosemid pe zi administrate in perfuzie intravenoasa. In principiu disfunctiile electrolitice sunt produse de intensitatea diurezei, nu de marimea dozei. La doze mari creste insa semnificativ riscul de surditate. Administrarea regulata, fara pauze, poate determina diminuarea intensitatii efectului diuretic in principal prin dezvoltarea unei hiperaldosteronism secundar. Asocierea de diuretice antialdosteronice creste semnificativ efectul diuretic al Furosemidului si micsoreaza riscul dezechilibrelor potasiului. Torasemidul (Presaril, Torem, Unat) si Azosemidul (Luret), au proprietati asemanatoare Furosemidului. Toresamidul are un timp de injumatatire lung de pana la 6 ore si implicit o durata lunga de actiune. Pentru torasemid nu au fost semnalate fenomene ototoxice sau afectarea pancreasului, dar diureticul poate favoriza ischemia miocardica si cerebrala si provoaca uneori aritmii. Piretanida (Perilen) si Bumetanida (Burinex) au de asemenea proprietati asemanatoare furosemidului, cu o potenta de 40 de ori mai mare decat a furosemidului, dar nu prin intensitatea de actiune. Dozele uzuale sunt de 3-6mg/zi pentru Piretanida si 1mg/zi pentru Bumetanida. Acidul etacrinic (edecrin), un derivat de acid fenoxiacetic fara asemanare structurala cu

furosemidul, are proprietati farmacologice similare acestuia. Actiunea diuretica este intensa si de scurta durata, fiind prezenta chiar pentru o filtrare glomerulara redusa. Gama dozelor active este mare. Cresterea diurezei se datoreste, in principal, inhibarii reabsorbtiei sarii fara apa din portiunea ascendenta a ansei Henl. Acidul etacrinic se absoarbe repede si total din tubul digestiv. Se leaga in proportie mare (90%) de proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire este de 60 minute. Este in parte metabolizat. Se elimina prin urina (circa 2/3) si prin bila (restul de 1/3). Se administreaza oral, incepand cu 50mg si crescand progresiv pana la obtinerea efectului dorit, in general fara a depasi 150mg/zi (in doua prize); tratamentul de intretinere, folosind obisnuit doze mai mici, se face intermitent -; 50-100mg o data la 2 zile sau 2-4 zile/saptamana. In urgente -; de exemplu in edemul pulmonar acut -; se injecteaza intravenos edecrinat de sodiu 50mg (0,5-1mg/kg). Acidul etacrinic are aceleasi indicatii ca furosemidul. Reactiile adverse sunt asemanatoare celor provocate de furosemid, dar tulburarile digestive -; anorexie, jena sau dureri abdominale, disfagie, greata, voma, diaree, chiar hemoragii intestinale -; sunt mai frecvente si uneori severe. Datorita actiunii intense, riscul dezechilibrelor hidroelectrolitice este relativ mare, inclusiv deficitul acut de sare. Acidul etacrinic provoaca rareori (dar mai frecvent decat furosemidul) surditate trecatoare sau definitiva; nu se asociaza cu alte medicamente ototoxice (antibiotice aminoglicozidice). Ca si pentru furosemid, folosirea in timpul sarcinii trebuie evitata.

5.1.3.Diuretice xantice Teofilina (Afonilum, Teotard) are efect diuretic maxim dupa 2-3 ore. Efectul este neglijabil in afara retentiilor. Mai prezinta actiune vasodilatatoare, antispastica, stimuleaza direct cordul, excita sistemul nervos central. Ca efecte secundare: fenomene iritative gastrice si de excitatie centrala. Se administreaza in formule magistrale, oral 100300mg/zi, sau injectabil i.v., de obicei in asociere cu glucoza (Teoglucin). Teofilinetilendiamina (Miofilin) asemanatoare ca actiune cu teofilina se administreaza oral 400-600mg/zi sau i.v. 100-600mg/zi. Aminofilina, care actioneaza in principal prin cresterea circulatiei renale, este putin activa si limitat folosita. 5.1.4.Diuretice mercuriale Mercurofilin (novurit) este un diuretic activ mai putin toxic decat alte diuretice mercuriale. Se foloseste in edemele cardiace, hepatice sau renale sub forma de injectii sau drajee. Obisnuit se asociaza cu teofilina (2:1) care determina o crestere a proprietasilor diuretice ale substantei de baza. Se administreaza sub forma de injectii, fiole a 2ml (0,20g sare de sodiu si 0,10g teofilina); sub forma de tablete a 0,10g. Doza unica i.v. sau profund i.m. 1-2ml de 1-2 ori/saptamana. Efectul diureticului incepe la 1-2 ore dupa administrare si inceteaza dupa 12-24 ore. Diureticele mercuriale, desi foarte active, nu mai sunt practic folosite din cauza toxicitatii mari si a ineficacitatii in administrare orala.

CAPITOLUL - 6 6.1.Diuretice inhibitoare ale schimbului de ioni de hidrogen 6.1.1.Sulfamide diuretice Acetazolamida (Ederen, Diamox) face parte, ca structura chimica, din grupul sulfamidelor, iar ca mecanism de actiune, din grupul inhibitorilor de anhidraza carbonica. Inhiband anhidraza carbonica scade formarea de acid carbonic din bioxid de carbon si apa, ceea ce are drept consecinta scaderea disponibilului de ioni de hidrogen (produsi prin disocierea acidului carbonic) pentru schimburile Na+/H+ de la nivelul tubului contort distal si, in mai mica masura, la nivelul tubului contort proximal. Efectul diuretic este slab, deoarece importanta acestor schimburi este redusa din punct de vedere cantitativ (raportat la totalitatea ionilor de sodiu reabsorbiti tubular), dar prin scaderea eliminarii ionilor de H+ creste pH-ul urinar, urina devenind alcalina. Acetazolamida se utilizeaza putin ca diuretic. Este utila in situatii selectionate in care este nevoie de alcalinizarea urinei, poate fi utila in criza acuta de glaucom si uneori in tratamentul micului rau epileptic.

CAPITOLUL - 7 7.1.Diuretice care determina cresterea cantitatii filtrate de Na si/sau Cl 7.1.1.Diuretice osmotice Manitol (mannitol), un polialcool derivat de manoza, injectat intravenos, creste diureza prin mecanism osmotic. Manitolul creste osmolaritatea plasmei si mobilizeaza activ apa din tesuturi si din alte compartimente lichidiene. Pentru aceasta este indicat in edemul cerebral, inaintea interventiilor pe creier, in criza de glaucom acut congestiv, ca si inaintea unor interventii oftalmologice. Doza utila este de 1,5-2g/kg, in solutie 10-25%, introduse in decurs de 3060 minute. Manitolul, in exces, provoaca expansiunea lichidului extracelular, cresterea volemiei si supraincarcarea circulatorie. Presiunea arteriala se poate ridica si functia inimii este ingreunata, mergand pana la decompensare, cu dezvoltarea edemului pulmonar. Daca diureza obtinuta este nesatisfacatoare, tratamentul trebuie oprit. Blocajul renal, anuria, insuficienta cardiaca decompensata constituie contraindicatii. Daca diureza indusa este importanta, este necesara supravegherea ureei din sange si a ionogramei plasmatice, pentru a inlocui eventualele pierderi excesive de apa si electroliti. In caz de soc trebuie completat volumul plasmatic. Ureea actioneaza, de asemenea, ca diuretic osmotic. Introdusa in perfuzie intravenoasa, 40-80g (fara a depasi 1,5g/kg pe zi), sub forma de solutie 30% in glucoza 5%, cate 4ml/minut, poate fi utila pentru combaterea de urgenta a edemului cerebral, continuand eventual pe cale orala cu 20g de 2-5ori/zi. Este folosita si pentru scaderea presiunii intraoculare in glaucomul acut. Solutiile concentrate de uree, introduse intravenos, pot provoca cefalee, greata, voma,

confuzie, iar local irita vena si pot fi cauza de flebita si tromboza. Administrata oral, ureea are gust neplacut si produce la multi bolnavi greata si voma. Este contraindicata in prezenta insuficientei hepatice sau renale avansate si in conditii de deshidratare. Folosirea la bolnavii cu accidente hemoragice cerebrale impune multa prudenta. Izosorbidul (hydronal, isonal) este un diuretic osmotic, folosit pe cale orala, in doza de 11,5g/kg, pentru reducerea presiunii intracraniene sau intraoculare. Provoaca uneori neplacere abdominala.

7.1.2.Diuretice acidifiante Diuretice cu efect redus, producand repede autolimitarea efectului, potenteaza actiunea mercurialelor. Sunt contraindicate in acidoza, insuficienta hepatica si renala. Clorura de amoniu (Diurocard). In organism ionul de amoniu este metabolizat iar excesul de clor rezultat produce acidoza, si se elimina impreuna cu un echivalent de sodiu si de apa. Pierderea de sodiu duce, dupa cateva zile, la acidoza si la autolimitarea efectului prin interventia mecanismelor compensatoare care elimina clorul cu amoniul format de rinichi. Se utilizeaza in asociere cu diureticele mercuriale sau cu acidifiant (pentru schimbarea pH-ului urinar in infectii). Se administreaza oral 1-2g de 4-5 ori/zi. Clorura de calciu are actiune similara, mai redusa, rezultand din absorbtia inegala a celor 2 ioni in intestin. Clorul se absoarbe in cantitate mare si calciul in cantitate mica.

7.1.3.Diuretice fiziologice Apa este diureticul fiziologic. Mecanismul consta in scaderea secretiei de hormon antidiuretic hipofizar. Se foloseste in special pentru a mentine o diureza crescuta in calculoze renale. Ceaiurile diuretice au efect prin apa ingerata la care se adauga si o slaba actiune diuretica a unor uleiuri volatile pe care le contine ca si prin sarurile de potasiu. Albumina umana mobilizeaza apa extravasculara in vase si in consecinta, prin hipervolemie, reduce secretia de aldosteron. Efectul apare la bolnavii cu hipoproteinemie. Actiunea este redusa, de scurta durata. Este indicata in edeme hepatice sau nefrotice. Substituentii de plasma au o actiune similara cu cea a albuminei, insa de intensitate mai mica. 7.1.4.Diuretice vegetale Ceaiuri din produse vegetale diuretice: cozi de cirese (Stipites cerasorum), matasea de porumb (Stigmata maydis), coada calului (Equisetum arvense) etc. Actiunea diuretica -; slaba; Mecanism: apa in cantitate mare inhiba secretia de ADH (feed-back negativ); principii active ce actioneaza in sens diuretic: saruri de K+, flavone, saponozide. 7.1.5.Diuretice care retin potasiul Spironolactona (Spironolactone, Aldactone, Idrolattone, Verospiron) este un compus 17spirolactosteroidic, inrudit cu Aldosteronul. Are actiune diuretica relativ slaba, natriureza reprezentand sub 5% din filtratul glomerular. Creste eliminarea apei si a clorurii de sodiu. Efectul diuretic este conditionat de prezenta aldosteronului, iar intensitatea sa depinde de concentratia hormonului.

Cresterea diurezei se face lent si este durabila -; raspunsul este minim dupa 3-4 zile de tratament si se mentine 2-3 zile dupa oprirea acestuia (4). Spironolactona actioneaza la nivelul celulelor epiteliale din portiunea terminala a tubului contort distal si al sistemului colector din corticala rinichiului. Actiunea este de tip competitiv -; datorita analogiei structurale cu aldosteronul. Este impiedicata comanda genica a unor proteine induse de aldosteron, respectiv activarea de catre acestea a canalelor si pompelor membranare ale sodiului. Ca urmare, este micsorat influxul ionilor de sodiu din urina in celulele tubulare si, secundar, scade secretia ionilor de potasiu si hidrogen in lumenul tubular. Spironolactona, in forma microcristalina utilizata, se absoarbe relativ bine din intestin, dar biodisponibilitatea ei sistemica este de numai 25% (dupa primul pasaj hepatic). Timpul de injumatatire plasmatic este de 14 ore. Este metbolizata in majoritate in ficat. Parte din metaboliti -; canrenona, acidul canrenoic -; sunt activi. Spironolactona se administreaza oral, la inceput 10-50mg de 4 ori/zi, apoi ca tratament de intretinere, 10-25mg de 1-4 ori/zi (individualizat). Indicatia principala o reprezinta edemele cu hiperaldosteronism secundar rezistente la alte diuretice (Tiazide, Furosemid), la cardiaci, dar mai ales la cirotici si in sindromul nefrotic. In aceste conditii, Spironolactona, asociata hidroclorotiazidei sau Furosemidului, provoaca cresterea diurezei si corecteaza tendinta de hipokaliemie si hipomagneziemie. Ca efecte nedorite, spironolactona poate provoca cresterea potasiemiei, periculoasa la bolnavii cu insuficienta renala, ca si scaderea natriemiei (mai ales la cirotici), insotita uneori de hipotensiune. Alte reactii adverse, rare, sunt: ginecomastie (la dozele mari), impotenta sexuala la barbati si amenoree, hirsutism la femei, greata si alte tulburari digestive, somnolenta, eruptii cutanate. Spironolactona este contraindicata la bolnavii cu hiperkaliemie. Insuficienta renala acuta si insuficienta hepatica grava sunt alte contraindicatii. Este necesara prudenta in insuficienta renala cronica, la diabetici, in prezenta acidozei -; situatii in care riscul hiperkaliemiei este crescut; de asemenea, spironolactona trebuie folosita cu prudenta, in doze mici, la cirotici . Asocierea cu alte diuretice ce retin potasiul (Triamteren, Amilorid) si suplimentarea potasiului in timpul tratamentului cu Spironolactona pot fi cauza de crestere periculoasa a potasiemiei. Asocierea cu inhibitori ai enzimei de conversie (Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Lizinopril, Perindopril, Quinalapril, Ramipril, Trandolapril) obliga la controlul potasiemiei si este contraindicata in prezenta insuficientei renale. Efectul diuretic al Spironolactonei este micsorat de catre Acidul Acetilsalicilic si diferite antiinflamatorii nesteroidiene, care impiedica sinteza prostaglandinelor. Spironolactona creste efectul medicamentelor antihipertensive. Triamterenul (Dyrenium), un compus pteridinic, are actiune diuretica asemanatoare Spironolactonei. Efectul se instaleaza in circa 2 ore si se mentine 7-10 ore; eficacitatea este maxima dupa 2-3 zile de tratament. Actiunea are acelasi mecanism ca si Spironolactona. Unii metaboliti isi pastreaza efectul diuretic. Epurarea este incetinita la bolnavii cu ciroza si la uremici (dozele necesare sunt mai mici). Triamterenul se administreaza oral, la inceput 100mg de 3 ori/zi, crescand eventual pana la 600mg/zi; intretinerea efectului necesita obisnuit 100mg de 2 ori/zi, o data la 2 zile. Este indicat indeosebi in edemele si ascita ciroticilor si in edemele nefrotice, asociindu-se

Tiazidelor sau Furosemidului, atunci cand acestea nu mai sunt eficace din cauza hiperaldosteronismului secundar. Exista preparate care cuprind, in aceeasi forma farmaceutica, un diuretic tiazidic si Triamteren. Ca reactii adverse poate provoca hiperkaliemie (se controleaza potasiul in sange) si rareori -; cresterea azotemiei, greata, voma, ameteli, crampe musculare, anemie megaloblastica (mai ales la cirotici). Este contraindicat in prezenta hiperkaliemiei si in timpul sarcinii. Trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala. Nu se asociaza cu alte diuretice care retin potasiul; in timpul tratamentului cu triamteren nu se administreaza clorura de potasiu. Asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie (care poate fi utila in insuficienta cardiaca) impune prudenta din cauza riscului hiperkaliemiei. Au fost semnalate cateva cazuri de insuficienta renala acuta pentru asociatia triamterenindometacina. Amiloridul (Arumil, Midamor, Modamide) are proprietati diuretice asemanatoare triamterenului. Efectul se instaleaza in 2 ore de la administrarea orala si se mentine 24 ore. In cazul administrarii repetate efectul este maxim dupa cateva zile de tratament. Amiloridul se absoarbe partial din intestin. Este epurat prin metabolizare si prin eliminare renala. Timpul de injumatatire mediu este de 21 ore. Se administreaza oral, doza utila fiind de 15-20mg/zi. Este indicat, in asociatie cu o tiazida sau cu Furosemid, pentru cresterea efectului acestora, in conditii de hiperaldosteronism secundar si pentru combaterea hipokaliemiei. Ca reactii adverse au fost semnalate: tulburari gastrointestinale (anorexie, uscaciunea gurii si senzatie de sete, greata, voma, dureri abdominale, constipatie sau diaree), slabiciune, oboseala, hipotensiune ortostatica, parestezii, crampe musculare. Datorita riscului de hiperkaliemie trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala, la diabetici, la cirotici, in starile de acidoza. Nu se asociaza Spironolactona, Triamterenul si sarurile de potasiu, iar asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie impune prudenta si este contraindicata in prezenta insuficientei renale. Insuficienta renala grava si hiperkaliemia contraindica medicamentul. De asemenea nu se administreaza la bolnavi cu alergie la Amilorid si la Acid Acetilsalicilic. Folosirea la copii trebuie evitata. Canrenona (Phanurane), un metabolit activ al spironolactonei, are acelasi efect diuretic si o potenta similara. Se administreaza oral. Are aceleasi indicatii si contraindicatii. Canrenoatul de potasiu (Aldadiene Potassium, Aldactone Pro Injectione, Soludactone) are proprietati similare Spironolactonei, dar poate fi injectat. Se introduce intravenos, in injectii lente sau in perfuzii, 200-800mg/zi, fiind util in edemele rezistente cu hiperaldosteronism secundar, in edemul cerebral posttraumatic sau postoperator, in parezele sau ileusul paralitic. Are aceleasi indicatii si contraindicatii ca Spironolactona.

CAPITOLUL - 8 8.1.Medicamente diuretice inregistrate in Romania Furosemid (Furosemid -; cpr. 40mg; fiole 20mg/2ml; Furosil -; cpr. 40mg; Fusid -; cpr. 40mg; Lasix -; cpr. 40mg; fiole 10mg/ml-2ml; Salurex -; cpr. 40mg);

Hidroclorotiazida (Nefrix -; cpr. 25mg; 50mg); Indapamid (Impamid -; cpr. 2,5mg; Indapamid -; cpr.film. 2,5mg; 1,5mg; Tertensif -; cpr.film. 2,5mg; Tertensif SR -; drj. 1,5mg); Manitol (Manitol -; sol.perf. 20%, 250ml, 500ml); Spironolactona (Aldactone -; drj. 50mg; cps. 100mg; sol.inj. 20mg/ml-10ml; Spironolactona -; cpr. 25mg; Verospiron -; cps. 50mg; 100mg); Combinatii: Diursan cpr. (Amilorid 5mg; Hidroclorotiazida 50mg); Triampur Compositum cpr. (Triamteren 25mg; Hidroclorotiazida 12,5mg); Diurex cps. (Spironolactona 50/100mg; Furosemid 20mg). CAPITOLUL - 9 9.1.Concluzii Medicamentele diuretice sunt substante capabile sa creasca procesul de formare a urinei marind in acest fel diureza. In aceasta categorie sunt incadrate obisnuit medicamentele care determina eliminarea unei urine abudente, bogate in sare -; diuretice saluretice -; larg folosite pentru eliminarea excesului de sare si apa in starile edematoase. Ele actioneaza predominant la nivelul rinichiului. In concluzie medicamentele diuretice cresc excretia de apa si electroliti, prin rinichi si sunt utile in tratamentul edemelor. 9.2.Bibliografie 1. Buligescu L., Candiori R. -; Diureticele moderne in tratamentul ascitei din ciroza hepatica. Med int (Buc.), 1980. 2. Cragoe E.J. (red) -; Diuretics: chemistry, pharmacology and medicine, Wiley, New York, 1983. 3. Cristea A.N. -; Farmacologie Generala, Editura Didactica si Pedagogica, R.A., Bucuresti, 2004. 4. Memo-Med - Ghid farmacoterapic,Editura Minesan (editia XII). 5. Cristea A.N. -; Note de curs, Editura Didactica si Pedagogica,R.A.,Bucuresti,2004 6. Fulga I. -; Farmacologie, Ed. Med. Bucuresti, 2004. 7. Haulica I. -; Fiziologie umana, Ed. Med. Bucuresti, ed. a II-a, 2002. 8. Stroescu V. -; Farmacologie, Edit. ALL, Bucuresti, 1997. 9. Dodrescu I. -; Agenda medicala.