Calea Plevnei nr. 136, sector 1, Bucureti 010242 Tel/Fax 021 316 2339; E-mail: clinica_medicala_smc@yahoo.

com

Noiuni generale- virusuri hepatitice Algoritm diagnostic clinic, paraclinic Modaliti terapeutice actuale

Sindrom clinico-paraclinic de etiologie variat Necroinflamaie + grad variabil de fibroza Evolutie cronica minim 6 luni de la detectia initiala a

afectiunii

Desemnarea etiologic este obligatorie Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii Stadializarea fibrozei

Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor afeciuni care pot mbrca n evoluie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimun) Sunt acceptai termeni convenionali (ex. boal Wilson, ciroz biliar primitiv), consacrai prin larga utilizare practic (chiar dac ei nu corespund fundamentului etipatogenic)

- Hepatita autoimun - Hepatita cronic VHB - Hepatita cronic VHD - Hepatita cronic VHC - Hepatita cronic de etiologie viral mixt/autoimun - Hepatit cronic medicamentos indus - Ciroza biliar primitiv

- Colangita sclerozant primitiv

- Boala Wilson -- Deficit de a1 antitripsin -- Hemocromatoza ereditar

VHB 1966 Dr. Baruch Blumberg Premiul Nobel 1976 Ag HBs 350 milioane persoane purtatoare AgHBs Aproximativ 1 milion decese anual ca urmare a infectiei VHB

Prevalena Ag HBs (%) 8: ridicat 2-7: intermediar <2: sczut WHO - CDC

Familia Hepadnaviridae
Virus ADN partial dublu catenar

Virionul (particula Dane)

sfera de 42-nm care contine nucleocapsida inconjurata de anvelopa viral

Genomul viral are o organizare compacta constand in 4 ORF/gene cu functii specifice:

gena S (surface): contine regiunile preS1, preS2 si S ce codifica AgHBs si proteinele de suprafata ale invelisului viral gena P (polymerase): codifica polimeraza virala, ARNaza si revers transcriptaza gena C (core): codifica AgHBc al nucleocapsidei virale gena precore: codifica AgHBe gena X: codifica activatorul transcriptional necesar pentru infectia VHB in vivo

Tropism hepatocelular / monocite Replicare in hepatocite Ag HBs partial virus nou markeri serologici Leziuni hepatice produse prin raspuns imun mediat celular

Produse contaminate de sange

transfuzii sange sau produse derivate de sange screening Ag HBs si Ac anti HCV

Percutan
tatuaje, acupunctura, administrare iv de droguri

Instrumentar medical contaminat Cale sexuala

comportament sexual cu risc

Materno-fetal
vaccinarea nou nascutilor

Transplant organe, tesuturi, produse biologice Alte modalitati

insecte hematofage, saliva, nerespectarea regulilor de igien elementare

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Fara elemente semnificative Astenie, fatigabilitate, scaderea capacitatii de efort Durere hipocondrul drept Subicter/icter in stadii avansate de boala Hepato-splenomegalie Anamneza poate decela momentul inocularii Manifestarile clinice si evolutia depind de:
Varsta la momentul infectiei Gradul de replicare virala Capacitatea de aparare imuna a gazdei

Manifestari extrahepatice 10-20% Mediate de complexe autoimune

Poliarterita nodoasa Glomerulonefrita Crioglobulinemie mixta esentiala Anemie aplastica

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Sindrom hepatocitolitic: ALAT, ASAT peste 2xN Testele ce relev insuficiena de sintez hepatic (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scderea leucocitelor, trombocitelor, creterea AFP markeaz evoluia ctre ciroz

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Markeri serologici
Markeri directi
Ag HBs Ag HBe

Markeri indirecti

Ac anti HBs Ac anti HBc Ac anti HBc IgM Ac anti HBe

Markeri moleculari
HBV DNA

Markeri serologici
Ag HBs cantitativ

Markeri moleculari
Genotip HBV Identificarea mutatiilor implicate in rezistenta antivirala

Ag HBs
Marker pentru infectie cronica Persista > 6 luni = infectie cronica

Ac anti HBs
imunizare prin infectie sau vaccinare

Ag HBs + Ac anti HBs = infectie cronica Fereastra imunologica

Ag HBc
Ag intracelular

Ac anti HBc tip IgM

Apar in infectia acuta Singurul marker in fereastra imunologica Conversie in Ac anti HBc tip IgG

Ag HBe
Codificat in regiunea precore Se asociaza cu ADN VHB si AND polimeraza replicare Seroconversia Ag HBe Ac anti HBe = stop replicare

Ac anti HBe
eradicarea infectiei + imunitate

Limita de detecie

Ag HBs Ac anti HBs

Ac anti HBc IgM Ac anti HBc IgG + Ac anti HBs Ac anti HBc IgG + Ag HBs

infectie cronica imunitate de durata

Infectie acuta titru mare Infectie cronica titru mic persistent vindecare infectie cronica

Ag Hbe Ac anti HBe + ADN VHB Ac anti HBe + Ac anti HBs

replicare activa infectie cronica cu mutant precore vindecare

Stadiul infeciei VHB

Infecie acut VHB
precoce recuperare recuperat

Ag HBs

Ac anti HBs

IgM anti HBc

IgG anti HBc

Ag HBe

Ac anti HBe

ADN VHB

+
+

+
+

+/

Infecie cronic VHB

replicativ (AgHBe+) replicativ (Ag HBe) purttor inactiv

+ + + +

+/ +/

+ + + +

+ +/

+ +

mare mare, fluctuant mic mare

Reactivare

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Punctie biopsie hepatica

staging (fibroza) grading (necroinflamatie)

Sisteme multiple de scorizare: Knodell, Ischak, Metavir

Infiltrat inflamator cronic portal si periportal Infiltrat inflamator + fibroza in punti Hepatocite in sticla mata

Masuri generale: interzis consumul de alcool, se evita efortul fizic intens sustinut Dieta: regim de protectie hepatica se va recomanda evitarea hepatotoxicelor Medicatie hepatoprotectoare: silimarina, liv 52, arginina nu au efect antiviral nu modifica evolutia bolii Profilaxie vaccinare anti hepatita B toti copii la nastere, personele cu risc, anturajul bolnavilor cu hepatita B (membri familiei)

Scop: imbunatatirea calitatii vietii si reducerea progresiei catre ciroza hepatica si carcinom hepatocelular

Supresia replicarii virale

Cat mai profund Cat mai sustinut

Ag Hbe + - Disparitia AgHBe/ seroconversia AgHBe - Scaderea nivelului seric/ negativarea ADN VHB - Normalizarea ALT - Ameliorarea necroinflamatiei hepatice (cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa de progresie a fibrozei

Ag Hbe - Scaderea nivelului seric / negativarea ADN VHB - Normalizarea transaminazelor - Ameliorarea necroinflamatiei hepatice (cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa de progresie a fibrozei - Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs (seroconversia AgHBs) (obiectivul serologic final)

- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs (seroconversia AgHBs) (obiectivul serologic final)

Rspuns biochimic Rspuns virusologic

Scaderea nivelului seric al ALT in plaja valorilor normale Scaderea ADN VHB la un nivel nedetectabil (PCR) Disparitia AgHBe la pacientii initial pozitivi terapie

Lipsa primar de rspuns Scaderea ADN VHB cu < 2 log10 UI/ml dupa 24 de sapt de

Recderea viral
Rspuns histologic Rspuns complet

Cresterea ADN VHB cu 1 log10 UI/ml dupa intreruperea terapiei la cel putin 2 determinari succesive la 4 sapt interval
Scaderea HAI cu 2 si lipsa de progresie a fibrozei Toate criteriile

AASLD Guidelines Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology 2007

Grupuri de pacienti care necesita monitorizare si nu au indicatie de tratament imediat ALAT/ASAT normale Histologic < A2F2 AND VHB < 2x103 copii/ml

Interferon a
Standard (Roferon/Intron A) PegInterferon a 2a/2b (Pegasys/Pegintron)

Analogi nucleotidici
Adefovir Tenofovir

Analogi nucleosidici
Lamivudina Entecavir Telbivudina

Avantaje IFN
Durata fixa de tratament Nu dezvolta rezistenta Seroconversie HBe de durata Administrare po. Complianta buna

Dezavantaje
Administrare sc. Reactii adverse Complianta scazuta Rezistenta uneori incrucisata Toxicitate renala Rata redusa SVR Tratament de lunga durata

NUC

a interferon HC Ag HBe+ - 9-10 MUx3/sapt sau 4,5-5 MU/zi 4-6 luni HC Ag HBe- - 4,5 MUx3/sapt 12-36 luni

Interferon pegylat Peginterferon a2a 180/saptamana Rata de raspuns 30-40% la 16 saptamani

Factori predictivi pentru raspunsul terapeutic

ALAT crescut ADN VHB scazut Ag HBe+ Sex feminin Varsta adulta in momentul infectarii Fara coinfectie VHD si HIV

Reactii adverse
Flu-like: febra, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenta astenie, fatigabilitate inapetenta, anorexie, scadere ponderala mielosupresie RA dermatologice: eruptii, caderea parului RA locale RA gastrointestinale RA neuro-psihice RA autoimune

Agentul terapeutic cel mai potent cu cea mai mare bariera la rezistenta
Entecavir / Tenofovir

Tratament inca 6 sau de preferat 12 luni dupa seroconversia HBe Tratament de lunga durata :
Pacienti la care nu se produce seroconversia HBe Pacienti Ag HBe negativ Se urmareste mentinerea ADN VHB nedetectabil Nu sunt date pentru asociere de novo de NUC la pacienti cu entecavir/tenofovir

Non responder
Frecvent la Adevovir Tenofovir/Entecavir Rar Lamivudina, Tenofovir, Entecavir rezistenta (mutatii) medicament mai potent activ pe mutatia obtinuta

Raspuns virusologic partial

Lamivudina, Adefovir, Telbivudina sapt 24
Se schimba cu Tenofovir/Entecavir Se asociaza al 2-lea medicament fara rezistenta incrucisata

Tenofovir/Entecavir sapt 48
Asociere cu inca un medicament pentru prevenirea rezistentei pe termen lung

Recadere
la pacienti care dezvolta rezistenta

Rezistenta
Se adauga al-2 lea antiviral mai potent fara rezistenta incrucisata Nu se cunoaste siguranta pe termen lung la unele combinatii

Rezistena la lamivudin Rezistena la adefovir

Se asociaz tenofovir Se nlocuiete cu tenofovir i se adaug nc un medicament - dac N236T, asociai lamivudin, entecavir sau telbivudin sau nlocuii cu truvada - dac A181V/T, asociai entecavir sau nlocuii cu truvada Adugai tenofovir Adugai tenofovir Se face genotipare i fenotipare pentru a determina profilul rezistenelor ncruciate Se asociaz entecavir, telbivudin sau lamivudin sau se nlocuiete cu truvada

Rezistena la telbivudin Rezistena la entecavir Rezistena la tenofovir

EASL CPGs: Management of Chronic Hepatitis B, J Hepatol 2009; 50 227-42

La 5% din purtatorii infectiei cronice cu VHB (prezenta VHB este necesara replicarii VHD)

Co-infectie/supra-infectie
Tratament a interferon 10MUx3/sapt