FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Importanta problemei In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare. De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai multe localizari. Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer. Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a propune eventuale masuri preventive

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la nivelul locusului sunt identice individul este numit homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt diferite, individul este numit heterozigot.

 Frecventa cancerelor umane cu determinare genetica este apreciata intre 5 - 10% In cadrul cancerelor determinate genetic se deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta doar 1 - 2% din totalitatea cancerelor. Caracteristicile principale ale cancerelor cu determinism genetic sunt:
frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii aparitia la varste tinere caracterul multifocal sau bilateral

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom) transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2) transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Sindroame de predispozitie genetica neoplazica transmise dominant: retinoblastom polipoza colica multipla familiala nefroblastom melanom multiplu atipic familial neurofibromatoza sindroame de tumori endocrine multiple sindroame de cancere familiale

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Caracteristici

Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi localizare primitiva varsta mica la momentul diagnosticului frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

cancere colonice familiale melanom multiplu atipic familial cancer de san ereditar sindroame familiale de tumori endocrine multiple cancere familiale pediatrice neurofibromatoza sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere colonice familiale

Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt:
polipoza adenomatoasa familiala cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch) polipoza colica familiala juvenila sindromul Peutz-Jegers

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Melanom multiplu atipic familial

Se transmite autosomal dominant Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in general reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancer mamar ereditar

Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste cel putin trei situatii distincte:
cancerul mamar ereditar cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale multiple agregarea familiala a cancerului mamar

Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din adenocarcinoamele mamare Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Sindroame

familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN) Caracteristici:
prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ tumorile sunt hipersecretante prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei transmitere autosomal dominanta

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere familiale pediatrice

Principalele cancere ereditare intalnite in pediatrie sunt:
retinoblastomul ereditar nefroblastomul ereditar

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere familiale pediatrice

Retinoblastomul ereditar tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale 20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale transmiterea este autosomal dominanta gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q; copiii au risc ulterior de malignitate, in special osteosarcoame si melanoame dar si alte sarcoame, limfoame, leucemii, tumori cerebrale

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere familiale pediatrice

Nefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mental; in alte cazuri este asociata cu aparitia ulterioara a hepatoblastomului si/sau corticosuprarenalomului, gonadoblastomului sunt implicate mai multe gene situate pe cromozomul 11p copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Neurofibromatoza

Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen
este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait si molluscum gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q 10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar feocromocitom sau cancere cutanate

Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurinom de acustic bilateral si meningioame gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q pacientii prezinta risc de tumori ale SNC

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Sindroame de cancere familiale

Sindromul Li-Fraumeni transmitere autosomal dominanta aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe cromozomul 17p asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

CANCERE DE GRUP FAMILIAL Caracteristici

Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial riscul ar putea fi transmis autosomal dominant varsta precoce la momentul diagnosticului nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni

CANCERE DE GRUP FAMILIAL Exemple

Cancere colonice
caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica, dar poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni riscul relativ fata de normal este 2 - 4

Adenocarcinom mamar
riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 - 4 in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza)

CANCERE DE GRUP FAMILIAL Exemple

Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (ANOMALII CONSTITUTIONALE SI/SAU CITOGENETICE)

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice se asociaza cu risc crescut de cancer, in special in copilarie dar si la varsta adulta Nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA Anomalii de embriogeneza

Exista anumite anomalii constitutionale si sau citogenetice care se asociaza cu anumite cancere aniridie - nefroblastom hipertrofia unui hemicorp - nefroblastom, hepatoblastom, corticosuprarenalom sindrom Beckwith - nefroblastom, corticosuprarenalom malformatii genitourinare - nefroblastom nevi bazocelulari - carcinom bazocelular, rabdomiosarcom mongolism - leucemii, meduloblastom anemie Fanconi - leucemii, cancere epidermoide, hepatoame ataxie-teleangiectazie - leucemii, limfoame sindrom Bloom - leucemii, adenocarcinoame digestive

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA Genodermatoze

Exista peste 50 de genodermatoze asociate cu risc crescut de tumori benigne si/sau maligne Exemple:
neurofibromatoza von Recklinghausen sindroamele de instabilitate genetica boala von Hippel-Lindau
anomalie la nivelul cromozomului 3p asociaza cancer renal, feocromocitom, angioame retiniene si alte hemangioblastoame, chiste renale, hepatice, pancreatice

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA Aberatii cromozomiale constitutionale

Trisomia 21
risc crescut de leucemii

Sindromul Klinefelter
risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate cromozomiala
Comporta un risc crescut de cancer Au transmitere autosomal recesiva Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul limfocitelor sau fibroblastelor Se caracterizeaza prin cresterea numarului anomaliilor in timp, eventual favorizata de expunerea la anumiti factori exogeni Exemple:
Sindromul Bloom Anemia Fanconi Ataxie - teleangiectazie Xeroderma pigmentosum

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Cancere la heterozigoti
greu de studiat intrucat sunt foarte rare - incidenta heterozigotilor in populatia generala este de 0,2 - 1% s-a constatat o crestere a mortalitatii prin cancer in general si prin cancer mamar in special la heterozigotii cu ataxie-teleangiectazie

Anomalii metabolice
anumite molecule exogene sunt metabolizate mai lent sau mai rapid proportia de metabolizatori lenti si rapizi este diferita la populatia cu cancer fata de populatia normala

SISTEME GENICE

SISTEME GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse) Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest) Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.

SISTEME GENICE
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer sunt Oncogene Antioncogene Alte sisteme genice
sisteme de reparare a leziunilor ADN gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

 Oncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt forme aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor. Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si in evolutia locala si la distanta si concura la aparitia rezistentei la citostatice. Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulara normala. Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute oncogene

SISTEME GENICE Oncogene

SISTEME GENICE Oncogene

Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras) Translocatie Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc) Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl) Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o)

SISTEME GENICE Oncogene

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-abl leucemie mieloida cronica c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian c-myc cancer pulmonar, san, col uterin c-L-myc cancer pulmonar c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom

SISTEME GENICE Oncogene

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian c-ret - cancer tiroidian c-ros - glioame c-K-sam cancer gastric c-sis - glioame c-src cancer colonic c-trk - cancer tiroidian

SISTEME GENICE Gene supresoare tumorale (antioncogene)

Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare Au in general caracter recesiv Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate.

 Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici gena p53 polipoza colica familiala gena FAP neurofibromatoza tip II gena NF2 tumori endocrine multiple tip I gena MEN I nefroblastomul ereditar gena WT1 cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC retinoblastom gena RB sindrom Li-Fraumeni gena p53 cancer mamar gena p53

SISTEME GENICE Antioncogene

SISTEME GENICE Antioncogene

Gena supresoare implicata in retinoblastom RB 1 A fost evidentiata la nivelul cromozomului 13q14. Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in:
retinoblastom (40% se transmite ereditar recesiv) osteosarcom alte tumori: sarcoame de tesuturi moi, unele cancere pulmonare cu celule mici, un numar redus de cancere mamare si cancere genitourinare

Gena p53 Reprezinta paznicul genomului. Este situata pe cromozomul 17p13. Codifica o proteina care impiedica celulele sa intre in faza S a ciclului, intervine in reglarea transcriptiei dar are si alte functii: controlul sintezei de ADN in faza G1/S si controlul apoptozei. Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV, aflatoxine) produc mutatii ale genei p53, cu inactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal, pulmonar, scuamoase, hepatic, de col uterin).

SISTEME GENICE Antioncogene

SISTEME GENICE
Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la originea unui numar de boli asociate cu risc crescut de cancer (sindroamele de instabilitate cromozomiala) Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice se vor acumula rapid, crescand probabilitatea activarii unei proto-oncogene, care devine oncogena, sau inactivarii unei gene supresoare deci probabilitate mai mare de a face cancer Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt:

Sisteme de reparare a leziunilor ADN

sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti alchilanti sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X reparare conformationala a ADN, in care intervin topoizomerazele

SISTEME GENICE
Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism complex, cu o faza de activare (oxidare prin citocrom p450, care duce la formarea carcinogenului activ) urmata de o faza de conjugare (sulfoconjugare sau glucozoconjugare) sub control enzimatic (transferaze), ceea ce faciliteaza eliminarea metabolitilor; Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii substantelor chimice pot transforma celula. Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de exemplu cancerul pulmonar mai frecvent la cei cu metabolizare rapida a debrisoquinei)

CONCLUZII
Caracterizarea riscului genetic in cancer 30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la acelasi individ Aplicatii in preventie: - eradicarea leziunilor precanceroase - protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu susceptibilitate genetica - tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice predispozante la cancere