DIABETUL ZAHARAT NOIUNI INTRODUCTIVE

Dr.Mirela Culman

Diabetul zaharat

Boal sau Sindrom?

DIABETUL ZAHARAT este un grup heterogen de boli metabolice caracterizat printr-o tulburare complex a metabolismului energetic care afecteaz utilizarea glucidelor, lipidelor i proteinelor precum i a celorlalte metabolisme. Mecanisme fiziopatologice - defect insulinosecretor - insulinorezistena variabil

The Expert Committee on the Diagn.and Classif. of Diabetes Mellitus (from the ADA) Diab.Care 2004; Vol 27, suppl 1 S5 to S10

CLASIFICARE
Diabetul zaharat tip 1:
autoimun idiopatic

Diabetul zaharat tip 2:

cu predominanta insulinorezistentei asociata

cu deficit relativ de insulina cu predominanta deficitului secretor asociat cu insulinorezistenta

Diabetul gestational
cu debut sau diagnosticat in cursul sarcinii

CLASIFICARE
Diabetul zaharat secundar: Defecte genetice ale functiei beta celulare (MODY) Defecte genetice ale actiunii insulinei Pancreatopatii (pancreatita,fibroza
chistic,hemocromatoza)

Endocrinopatii (Cushing,acromegalia,feocromocitomul,
hipertiroidismul, sindromul Conn)

Diabet indus medicamentos/substante chimice

(acid nicotinic,glucocorticoizi,tiazide)

Forme rare induse imun Sindroame genetice asociate cu diabet

complicatii
Stroke
AVC-creste de 2 pana la 4 ori mortalitatea cardiovasculara 3-4

Cardiovascular disease

Diabetic neuropathy

1Fong

DS, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl.1):S94S98. WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S78S79.
3Kannel

DIABETUL ZAHARAT
EPIDEMIA SECOLULUI ?

La fiecare 21 secunde apare un caz nou de diabet !

PREVALENTA DIABETULUI ZAHARAT

Pandemie de DZ 2,
occidentalizarea modului de via mbtrnirea populaiei urbanizare modificarea alimentaiei sedentarism obezitate Cel putin 30% din cazuri cu DZ tip 2 sunt nediagnosticate Predicia pentru anul 2025: prevalenta de 9% a DZ

DIABETUL ZAHARAT Epidemie de

proportii
Populatie (milioane)
300

300
250 200 150 100 50

220 154 135

1995

85-95% diabet2010 2 tip 2000

2025

International Diabetes Federation. Diabetes Atlas Executive Summary. Second Edition. IDF publ. 2003; 7-14

Controlul glicemic este un proces multiorganic

Sistemul nervos central1

Aport alimentar i saietate Reglare hormonal Absorbia i utilizarea glucozei Gluconeogenez

Ficat i rinichi

esuturi int periferice2

Pancreas2

Celule : secreie de insulin Celule : secreie de glucagon

Absorbia glucozei Hormoni incretinici1

Sistemul digestiv2

1. Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. 2. Giugliano D,et al. Am J Clin Nutr. 2008;87:217S-222S.

10

Homeostazia glicemic perspectiva clasic

Comportament alimentar Consum energetic

Ficat

Stomac

Producie de glucoz hepatic

Glucoz
Intestin Vas sanguin

Insulin Glucagon
Pancreas

Rata de preluare a glucozei

esut adipos
Muchi

Insulin
Adapted from: Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190.

11

Echilibrul secretor ntre insulin i glucagon menine controlul normal postprandial al glicemiei
140 mg% 120 100 Masa
Glicemie Insulin Glucagon

Dup mas

160
120 mU/ml 80 40 130 120 pg/ml 110 100

Insulin

Glucagon

Acest echilibru controleaz strict creterile glicemice care apar dup ingestia de alimente

90
0 -60 0 60 120 180 240 Timp (min)

n condiii normale, homeostazia glicemica se auto-regleaz

Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449. Copyright 1971 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission 2006.

Perspectiv contemporan
Creier

Obicei alimentar Consum de energie

Stomac
Ficat

Glucoz
Producie de GLP-1 glucoz hepatic

-Intestin

Grelin ++ Glucoz i ali metabolii n fluxul sanguin Amilin -Rata de absorbie a glucozei

Lipide

Vas sanguin

Adiponectin Leptin --

Insulin Glucagon
Pancreas

esut adipos Muchi

Insulin
Deacon C. Diabetes. 2004;53:2181-2189. Fasshauer M, Paschke R. Diabetologia. 2003;46:1594-1603. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190. Horvath TL, et al. Endocrinology. 2001;142:4163-4169.

13

CRITERII DE DIAGNOSTIC
Simptomatologie specifica:

poliurie, polidipsie, polifagie, scadere ponderala

Cel putin 2 determinri ale glicemiei din plasma venoas

- Glicemie a jeun >126 mg/dl (7mmol)

- Glicemie >200mg/dl (11,1 mmol/l) in orice moment al zilei - Glicemie >200mg/dl la 2 ore dupa 75 g glucoz - HbA1c 6,5%

Pacienii cu diabet zaharat au niveluri glicemice crescute att preprandial ct i postprandial

Mas 24 Mas Mas
Subieci de control Persoane cu diabet zaharat tip 2

18 Glucoz (mmol/L)

12

Nivelul glicemiei bazale i postprandiale este semnificativ mai mare la pacienii cu diabet zaharat tip 2 (P<0,0001)

0 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600

Timp (ore)
Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.

15

Masa celulelor este semnificativ mai sczut la persoanele cu diabet tip 2

3,0 Volumul celulelor (%) 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 TNG (n=31) GBM (n=19) Diabet zaharat tip 2 (n=41)

Normoponderali Obezi Diabet zaharat tip 2

**

*P.05 vs NGT. **P.01 vs TNG. GBM = glicemie bazal modificat TNG= toleran normal la glucoz. Butler AE, et al. Diabetes. 2003;52:102-110.

16

Istoria natural a diabetului tip 2

19,4 Glucoz (mmol/L) 16,7 Glicemia postprandial

13,9
11,1 8,3 5,6 2,8 250 200 150 100 50 0 -10 -5 0 Debutul diabetului 5 10 Ani 15 20 25 30
Prediabet (GBM, STG) Diagnostic clinic Diagnostic clinic

Glicemia bazal

Activitatea relativ (% din normal)

Rezistena la insulin

Funcia celulei

IFG = glicemie a jeune alterat. IGT = toleran alterat la glucoz. Adapted from: Simonson GD, Kendall DM. Coron Artery Dis. 2005;16:465-472. Lilly GBM- glicemie bazal modificat; STG scderea toleranei la glucozDiabetes

Company Confidential Copyright 2007 Eli Lilly and Company

17

Secretia bifazica de insulina dupa injectare iv de glucoza

Faza precoce a secretiei de insulin este alterat n DZ tip 2

Glucoz IV
120 Eliberare de insulin (mU/ml) 100 80 Eliberare de insulin (mU/ml)
Lot de control Pacieni cu DZ tip 2

100
80 60

60
40 20 0 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30

Glucoz IV
40 20

0
-40 -30 -20 -10 0 10 20 30

Timp (min)

Timp (min)

Porte D. Diabetes. 1991;40;166-180. Copyright 1991 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 40, 1991; 166-180. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.

Hiperglicemia postprandial se datoreaz deficienei de insulin i excesului de glucagon

20

Prnz cu Glucoz

Glucoz (mmol/L)

15 10 5 0 -60

Subieci de control Pacieni cu diabet zaharat tip 2

60

120

180

240

300

Timp (minute)
420

Prnz cu Glucoz Glucagon (fmol/L)

Insulin (pmol/L)

360 300 240

75 60 45 30

Prnz cu Glucoz

180
120

60
0 -60 0 60 120 180 240 300

15 -60

60

120

180

240

300

Timp (minute)
Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.

Timp (minute)

20

EFECTUL INCRETINIC

11

Efectul incretinic Rspuns insulinic mai puternic la glucoza per os dect i.v Glucoz oral
Glucoz intravenoas

2,0 Glucoz plasmatic venoas (mmol/L) * Peptid C (nmol/L) 1,5 * * 1,0 * *

Efect incretinic
*

5,5

0,5

0,0 01 02 60 120 Timp (minute) 180

0,0 01 02 60 120 Timp (minute) 180

MediaSE. N=6. *P.05. 01-02 = rata de infuzie a glucozei. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 22

GLP-1 i GIP
Efectul incretinic asigur ~60-70% din

eliberarea total de insulin dup o mas i este mediat de:

Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

Sintetizat i eliberat de celulele endocrine L localizate n ileon i colon Locuri multiple de aciune: celulele pancreatice i , tractul GI, SNC, i cordul Efectele sunt mediate de receptori specifici

Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)

Sintetizat i eliberat de celulele endocrine K localizate n duoden i jejun Locul de aciune: predominant celulele pancreatice; de asemenea acioneaz la nivelul adipocitelor, celulelor progenitoare neurale i osteoblastelor Efectele sunt mediate de receptori specifici

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:21312157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.

Efectele GLP-1: rolul glucoreglator al incretinelor

GLP-1 este secretat n intestin la ingerarea hranei

Induce saietate i reduce apetitul

celule : secreia postprandial a glucagonului Ficat: glucagonului reduce producia hepatic de glucoz Stomac: ntrzie evacuarea gastric

celule : amplific secreia de insulin dependent de glucoz

1. 2. 3. 4. Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

24

Efectele GLP-1 la nivelul celulelor la subiecii sntoi

Eliberare de insulin

Insulin
25

Secreia fiziologic de insulin

Ca2+
Canal de K/ATP Canal de Ca2+ dependent de voltaj

ATP/ADP
Ca2+

Transportorul glucozei Granule de insulin Receptorul GLP-1

Eliberarea insulinei

Celula pancreatic
Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Aciunile insulinotrope ale GLP-1 sunt dependente de glucoz

Ca2+
Canal de K/ATP Canal de Ca2+ dependent de voltaj

ATP/ADP
Ca2+

Transportorul glucozei

cAMP
ATP Celula pancreatic

Eliberarea insulinei Granule de insulin

Receptorul GLP-1

Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Efectul incretinic este redus la pacienii cu diabet zaharat tip 2 Glucoz oral
Glucoz intravenoas

Lot de control
80

Pacieni cu diabet zaharat tip 2

80

Insulin (mU/L)

Insulin (mU/L)

60

60

40

40

*
20

20

* * * * * * *

* *

0 0 30 60 90 120 150 180 Timp (minute)

*P.05 comparativ cu valoarea dup administrarea oral. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

0 0 30 60 90 120 150 180 Timp (minute)

28

Efectele GLP-1 sunt dependente de glicemie n diabetul zaharat de tip 2

Placebo GLP-1

PBO GLP-1
270 300

PBO GLP-1
20

PBO GLP-1

Insulin (pmol/L)

Glicemie (mg/dl)

180

200

Glucagon (pmol/l)

90

* * *

100

* * *

* * * * *
240

10

* * *

0 -30 0

60

120

180

240

0 -30 0

60

120

180

0 -30 0

60

120

180

240

Timp (min)

Timp (min)

Timp (min)

N=10; Media DS; *p<0.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. Reprinted with permission form Springer-Verlag Copyright 1993.

Nivelurile postprandiale ale GLP-1 sunt mai sczute la pacienii cu diabet zaharat tip 2
Mas
Toleran normal la glucoz Toleran alterat la glucoz Diabet zaharat tip 2

20

* * * *

* * *

GLP-1 (pmol/L)

15

10

0 0 60 120 Timp (minute)

MediaSE. N=102. *P<.05 ntre grupul cu diabet zaharat de tip 2 i cel cu toleran normal la glucoz. Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

180

240

30

Creterea rapid a glicemiei dup sistarea infuziei de GLP-1 n diabetul zaharat tip 2
16 14 12 Glucoz (mmol/L) 10 8 6 4 2 0 22 Infuzie de GLP-1 24 2 4 6 Timp (ore)
N=13. Sunt artate doar date de la pacieni cu diabet zaharat de tip 2. Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.

GLP-1 Soluie salin

Sistarea infuziei de GLP-1

Mic dejun

Prnz Gustare

10

12

14

16

31

GLP-1 conserv morfologia insulelor pancreatice umane in vitro

Control GLP-1

Insulele pancreatice

cultivate n absena GLP1 i-au pierdut organizarea dup 5 zile Pn n ziua 5, 45% din insulele din culturile de control i-au pierdut structura 3-D Doar 15% dintre insulele tratate cu GLP-1 i-au pierdut structura 3-D n 5 zile (P0,01 fa de control)

Ziua 1

Ziua 3

Ziua 5
Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

32

Neogeneza celulelor activat de GLP-1 la obolanul diabetic

obolani diabetici netratai obolani diabetici tratai cu GLP-1

Insulina prin colorare imunohistochimic la obolani n vrst de 7 zile

Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.

33

Aciunile GLP-1 n esuturile periferice

Creier Ficat Stomac

Intestin

GLP-1
Inim

sensibilitate la
insulin
Pancreas

esut adipos Muchi

Adapted from: Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. 34

COMPLICAIILE DIBETULUI ZAHARAT

Toate atingerile de organ date de diabet sunt de natur angiopat Micro/Macro

Liebl A. et al. Dtsch. Med. Wochenschr. 126,585,2001

AVC Orbire IM Dializ Amputaie

La fiecare 12 minute La fiecare 90 minute

La fiecare 19 minute
La fiecare 90 minute La fiecare 19 minute

RETINOPATIA I EDEMUL MACULAR

Afectarea microvascular duce la retinopatie diabetic

Retin

Neovascularizaie retinian cu hemoragie n vitros

Vase sanguine anormale

Neovascularizaie la nivelul discului cu hemoragie n vitros

Microanevrisme

38

Retinopatia diabetic (RD) Stadializarea realizat de Academia American de Oftalmologie

Edem macular diabetic Retinopatie diabetic neproliferativ uoar Retinopatie diabetic proliferativ

Edem macular diabetic2 Poate coexista cu retinopatia diabetic neproliferativ sau cu cea proliferativ n orice form ngroarea retinian poate fi evaluat stereoscopic

Retinopatie diabetic Retinopatie diabetic Retinopatie diabetic 2 2 proliferativ2 neproliferativ uoar neproliferativ sever Una sau mai multe dintre Doar microanevrisme Oricare dintre urmtoarele: urmtoarele: Retinopatie diabetic Peste 20 de hemoragii intraretiniene n fiecare dintre cele Neovascularizaie neproliferativ moderat 4 cadrane Hemoragie n ntre RD neproliferativ vitros/preretinian Beading venos n cel puin 2 uoar i RD neproliferativ cardane sever IRMA proeminente n cel puin un cadran i fr semene de RD proliferativ

IRMA = anomalii vasculare intraretinale. 1. National Eye Institute. Available at: http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp?conditions=Diabetic&match=all. Accessed May 1, 2009. 2. AAO Retinal Panel. Preferred Practice Pattern Guidelines. Diabetic Retinopathy; 2008. 39

Edemul macular diabetic (DME)

DME este rezultatul

exsudrii lichidiene n macul1 Simptomele DME pot varia: absente pn la afectarea sever a vederii1 Poate aprea n orice stadiu al retinopatiei diabetice neproliferative sau proliferative1 Diagnosticul se stabilete la examinarea fundului de ochi de ctre oftalmolog1

Tomografie n coeren optic(OCT) Imagine n seciune a maculei

Normal

Edem macular

1. AAO Retinal Panel. Preferred Practice Pattern Guidelines. Diabetic Retinopathy; 2008. 2. EyeTec.net. Vezi: http://www.eyetec.net/group7/M37S1.htm. Accesat: 1 mai 2009. Utilizat pe baz de permisiune.

40

NEFROPATIA DIABETIC

Semnele i simptomele nefropatiei diabetice

Primul semn este albuminuria crescut, asimptomatic

Spot urinar (Creatinin ug/mg) Recoltare pe 24 de ore (mg/24 ore)
Recoltare pe o anumit durat (ug/minut) <20

Normal

<20

<30

Microalbuminurie

20-200

30-300

20-200

Albuminurie clinic manifest

>200

>300

>200

Malaysian Society of Nephrology. Clinical Practice Guidelines: Diabetic Nephropathy. Vezi: http://www.acadmed.org.my/cpg/Management_of_Type_II_Diabetes.pdf. Accesat: 26 aprilie, 2009.

42

Istoria natural a nefropatiei diabetice

Hiperfiltrare
(modificri funcionale)

Stadiul 1

Faza silenioas
(modificri funcionale)

Nefropatie incipient Stadiul 3

Nefropatie clinic manifest Stadiul 4

ESRD Stadiul 5

Stadiul 2

0 Timp (ani) Instalarea diabetului

10-30

13-25

20-40

Instalarea proteinuriei

Creterea creatininei

Dializ/ transplant

ESRD = boal renal n stadiu terminal. Malaysian Society of Nephrology. Clinical Practice Guidelines: Diabetic Nephropathy. Vezi: http://www.acadmed.org.my/cpg/Management_of_Type_II_Diabetes.pdf. Accesat: 26 aprilie, 2009.

43

Evoluia bolii renale diabetice

Stadiul 1
Hipertensiune glomerular i hiperfiltrare Albuminurie normal: rata de excreie urinar a albuminei (AER) 20 ug/min Rata de filtrare glomerular crescut, creatinina seric normal Faza silenioas (modificri structurale la biopsie, dar fr manifestare clinic) Normoalbuminurie Microalbuminurie: AER 20-200 ug/min Creatinina seric normal Poate exista hipertensiune Proteinurie evident (macroalbuminurie): AER 200 ug/min Hipertensiune Creatinina seric poate fi normal Creterea creatininei serice odat cu progresia nefropatiei

Stadiul 2 Stadiul 3 Stadiul 4

Stadiul 5

Insuficien renal terminal Este necesar dializ sau transplant pentru supravieuire

Nefropatia apare la 20-40% dintre pacienii cu diabet Factorii de risc cunoscui pentru apariia nefropatiei diabetice includ predispoziia genetic, controlul glicemic precar, hipertensiunea i fumatul Malaysian Society of Nephrology. Clinical Practice Guidelines: Diabetic Nephropathy.
Vezi: http://www.acadmed.org.my/cpg/Management_of_Type_II_Diabetes.pdf. Accesat: 26 aprilie, 2009. 44

NEUROPATIA DIABETIC

Afectarea microvascular duce la neuropatie diabetic periferic

Examinarea de esuturi provenite de la pacieni diabetici arat afectri capilare, cu ocluzii n vasa nervorum Fluxul sanguin redus ctre esutul nervos duce la deficiene n transmiterea nervoas care afecteaz att funcia senzitiv, ct i cea motorie

Afectarea fibrelor nervoase mielinizate i nemielinizate

Adapted from: Vinik AI. Am J Med. 1999;107:17S-26S.

Simptome i semne ale neuropatiei diabetice periferice

Simptome1

Semne2

Amoreli, furnicturi sau durere n degetele de la picior, picior, membru inferior, mini, brae i degete Atrofie muscular la nivelul picioarelor sau mainilor Indigestie, grea, vrsturi Diaree/constipaie Probleme la urinat

Sensibilitate vibratorie diminuat Reflexe abolite/diminuate Ulceraii persistente

Pierderea sensibilitii
periferice

Disfuncie erectil
Astenie Ameeal/lein
1. NDIC. Diabetic neuropathies: the nerve damage of diabetes. Available at: http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/neuropathies/neuropathies.pdf. 2. Ziegler D. Diabetes Care. 2008;31(suppl 2):S255-S261. 3. Sheetz MJ, King GL. JAMA. 2002;288:2579-2588.

Distribuia periferic i simetric a mnuilor i ciorapilor3

Simptomele i semnele progreseaz n timp de la zonele distale ctre cele proximale Accesat: 26 aprilie, 2009.
47