Studii epidemiologice III

studiile caz-martor
studiile de cohorta
LP
An II

Studii epidemiologice observationale

Studii
observationale

Date obtinute populational

Descriptive Analitice

Corelational
Ecologic

Date de la subiectii
individualizat

Descriptive

De prevalenta
Cross sectional

Analitice

Caz-martor
2

Cohorta

Studii epidemiologice
Descriptive
populatii -studii de corelatie (ecologice)
indivizi
- prezentare de caz
- serii de cazuri
- studii transversale/de prevalenta
Analitice
observationale
- caz martor

- cohorta (prospective, retrospective)

EMITEREA de
IPOTEZE

DEMONSTRAREA
IPOTEZELOR

experimentale (RCT)
Secundare
sinteza sistematica & meta-analiza
3

Studii epidemiologice
prospective retrospective
relaia temporal - iniiere studiu / efect
studiat

Studii analitice

Studii analitice
Implica descriere in functie de timp, loc si persoana
In plus:
Masoara fora asocierii dintre expunere i efect (risc
relativ, odds ratio)
Msurarea impactului expunerii: riscul atribuibil,
riscul atribuibil populational procentual
Semnificaia statistic a asocierii cauzaefect
(p, interval de ncredere).

Tabelul de contingen 2x2

Boala
prezent

Boala absent total

Expunere
prezent

A+B

Expunere
absent

C+D

A+C

D+B

total

1. grupurile studiate se includ n tabelul 2x2

2. celulele se exclud reciproc, marginile tabelului reprezinta categoriile
bolnavi/non-bolnavi, expusi/neexpusi
3. este un mijloc important de evaluare a relaiei dintre expunere i efect
4. simplific subestimnd relaia cauz efect pentru c nu ntotdeauna se poate
delimita net prezenta expunerii fata de absenta expunerii (ex. dieta nesntoas)
5. este o prezentare n cruce - cross ntre expunere i efect.
7

Studii caz-martor: - studiu analitic

Premiza: boala nu apare ntmpltor, ci reflect o anumit etiologie
Etape:
identificarea cazurilor cu o anumit condiie/boala
identificarea unui grup de martori (fr boala n studiu)
comparaia se face pentru prevalena expunerii care dac este mai
mare la cazuri susine c expunerea luat n studiu este factor de risc
evaluarea se face de la efect la cauz
unitatea analizat este individul
surse de date: date culese de investigatori i preluate din surse
disponibile
sunt studii epidemiologice eseniale n cercetarea epidemiologic
contribuind la :
evaluare etiologic
evaluarea eficienei vaccinale
evaluarea eficacitii terapeutice
evaluarea programelor de screening
investigaia unei epidemii.
8

Studiul caz-martor
Boala prezent

Boala absent

Expunere prezent

A+B

Expunere absent

C+D

A+C

D+B

Studii caz-martor

Selecia cazurilor
definiia de caz comun
criterii diagnostice standard, subiective si obiective
criterii restrictive de includere si de excludre
identificarea cazurilor
ideal toate cazurile incidente (noi) dintr-o populaie dat
ntr-un anumit interval de timp,
frecvent ns, se selecteaz cazurile din cteva instituii
medicale problema fiind cea a reprezentativitii cazurilor,
selecia cazurilor din spitale:
gravitate mare a bolii
distribuie foarte probabil atipic a factorilor de risc.

cazurile incidente se prefer celor prevalente

se evita dificultile de discriminare ntre caracteristicile cauzale de

cele secveniale
au o mai bun memorare a riscurilor.
10

Studii caz-martor
Selecia martorilor
provin din acelai univers populaional adic pot suporta
expunerea si pot dezvolta boala ca i cazurile
martorii nu sunt implicit non-bolnavi dar dac sunt bolnavi
etiologia bolii lor ar trebui s difere de cea implicat n
determinismul cazurilor

sursa martorilor depinde de sursa cazurilor

cazurile sunt din populaie, atunci i martorii trebuie
s provin din populaie
cazurile din spital :
martorii sunt persoane spitalizate, dar fara boala studiata
martori din populatie

population-based controls versus hospital-based

controls.
11

Raport (odds) si probabilitate

Odds= raportul cotelor = a/ b sau are/ nu are boala
Probabilitatea = a/a+b
Conversia odds la probabilitate
Probabilitatea unei boli= odds al bolii / 1+odds
Ex: proportia succesului 1/3 lovituri= 0,33%
Odds este adica 1 lovitura buna si doua gresite
Odds succes = 0,5
Probabilitatea = 0,5 / 1+0,5= 0,5/1,5=0,33%

12

Studii caz-martor

Msura asocierii cauza - efect:

presupune identificarea diferenelor n frecvena expunerii n
grupul cu boal fa de cel fr boal: ARE / NU ARE
EXPUNERE
proporia cazurilor

Raportul expunerii pentru cazuri este raportul proporiilor, adic

A/A+C / C/ A+C= A/C
proporia martorilor

expuse: A/A+C
neexpuse este C/ A+C

expusi este B/B+D

neexpusi este D/ D+B.

Raportul expunerii pentru martori este raportul proporiilor,

adic: B/B+D / D/ B+D= B/D.

13

OR
Pentru a stabili dac raportul expunerii la
cazuri este diferit de raportul expunerii la
noncazuri
se calculeaz raportul celor dou
rapoarte:
A/C / B/D= AD/BC= ODDS RATIO=OR
ODDS RATIO msoar raportul expunerii
pentru o boal dat
14

OR
Dac are valoarea neutra 1 expunerea evaluat nu
este factor de risc
Expunerea poate s fie factor de risc sau de protecie
adic > sau < 1
OR este o bun estimare a asocierii cauz efect dac:
Martorii sunt reprezentativi pentru populaia int
(adic reproduc populaia int n frecvena
expunerii)
Cazurile studiate sunt reprezentative pentru
totalul cazurilor
Frecvena bolii n populaie este mic.
15

Studii caz-martor

Avantaje:

relativ ieftine i relativ uor de fcut

efectuate deseori in timp scurt
se pot studia mai muli factori de risc chiar n
detaliu
posibilitate de apreciere a asocierii cauzale n bolile
rare

Dezavantaje:

Supuse erorilor sistematice (selectie si informatie)

Secvena evenimentelor este uneori dificil de
apreciat
Expunerile rare nu pot fi studiate
Calculul incidenei bolii nu se poate face.
16

Cand se poate utiliza un studiu caz-martor?

Existenta unui sistem deja disponibil de evaluare
a cazurilor:
a) registrul de cancer
b) sisteme de supraveghere in spitale
c) sisteme de raportare obligatorii conform
legislatiei.
Cand costurile si durata mare fac imposibila
efectuarea unui studiu de cohorta.

17

Populatia Generala

Populatia de referinta

Cazuri

Martori
18

Surse pentru martori

populatia dintr-o anumita regiune
pacienti spitalizati
esantion probabilistic din populatia generala
pe teren (door to door)
telefonic (random digit dialing)
postal

persoane cunoscute cazurilor:prieteni sau

cunostinte directe (la locul de munca).

19

Validitatea studiilor caz-martor

Evitarea erorilor sistematice
1. bias de selectie a :
1. cazurilor
2. martorilor

2. bias de informatie:
. testare valida :sensibilitate si specificitate
. testare precisa.
20

Limitarea erorii sistematice de selectie

a) Cazuri noi (definitie de caz)

b) Mai multi martori ( 2 martori:1caz sau
4:1)
c) Mai multe tipuri de martori ( martori
spitalizati si din populatia generala).

21

The Association between Tuberculosis and Cancer

From the first 7500 autopsies at the Johns

Hopkins Hospital, the following were
identified and selected:
Cancer cases
816
Controls (no cancer)
816
Pearl, 1929
22

Summary of Data from Study of

Tuberculosis and Cancer

Cancer
Controls
n%
n %
Autopsies
816 100
816 100
With Tbc. 54 6.6
133 16.3
Pearl, 1929

23

Childhood Asthma and Passive Smoking

Urinary cotinine as a biomarker of exposure*

1. Design: Two case groups of asthmatics were

compared with a control group for passive smoking
exposure by comparing urinary cotinine levels.
2. Cases:
. 72 children aged 3-14 years who were seen at a
pediatric ER and walk-in clinic with an acute asthma
attack comprised one of the case groups.
. 35 children aged 3-14 years attending an asthma clinic
with a history of episodic or chronic airflow obstruction
requiring some form of bronchodilator therapy.
*Ehrlich R, Kattan M, Godbold J, et alAm Rev Respir Dis
145:594-599, 1992

24

Childhood Asthma and Passive Smoking

3. Controls: 121 children attending the ER for
problems other than asthma.
4. Data: Questionnaires and urinary
cotinine/creatinine levels were used to assess
passive smoking exposure.
5. Results: Smoking by the maternal caregiver was
most strongly associated with asthma in the
child.
Odds ratio was 1.9 (95% C.I.: 1.04 - 3.35; p=.04).
25

Asthma Versus Control: Exposure Variables

Asthma Control
Factor (n - 107)(n = 121)
Any smoker at home, %
54 51
Daily cigarettes by all 8.7+/-12.8 6.1+/-10.3
smokers, mean +/- SD
Maternal caregiver smokes, % 44 28
Odds ratio = 2.0 (1.1- 3.4), p = 0.03
26

2.Studii de cohorta

27

Studii de cohorta

Incepe cu un esantion populational

Cohorta sanatoasa (subiecti fara boala
aflata in studiu)
Incepe cu statusul expunerii
apoi se evalueaza frecventa efectului la
expusi vs neexpusi.
28

29

Studii de cohorta - Studii de tip analitic

Studii observaionale
Unitatea de observaie: individul (nu grupul,
populaia)
alte denumiri:
studii de urmrire (follow-up),
de inciden,
etiologice,
longitudinale,
prospective.
30

Scopul
1. dovedesc existena sau inexistena unei
asociaii epidemiologice
2. permit generalizri de tip cauzal
3. verific validitatea unei ipoteze
epidemiologice formulate n urma unor
tipuri de studii inferioare n piramida
MBE.
31

32

33

34

Evidence based clinical practice

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

Calculati:
1.
.
2.
3.
4.
5.
6.

Incidenta la expusi si la neexpusi:

I(HTA) si I(non HTA)
RR
RA
RA%
RAP
RAP%
45

Raspunsuri

46

Alegerea cohortei
Cohortele - alese pentru c reprezint:
populaia general (efectul de interes are o
inciden crescut)(anchet de cohort tip I)
grupuri speciale de expunere (ex: mineri uraniu,
muncitori la azbest, locuitori Cernobl etc)
(anchet de cohort tip II)
grupuri mai uor de urmrit (medici, asistente
personal militar)
populaii captive (definite geografic sau prin
arondarea la anumite instituii).
47

Studii de cohorta
La nceperea studiului, subiecii NU
TREBUIE S AIB BOALA
naintea nceperii studiului, trebuie exclui
subiectii care NU MAI POT FACE BOALA
prin anamnez, ex.clinic, teste dg.

48

Studii de cohorta
Populatia generala
Bolnavi

Expusi
esantion

Non-bolnavi
Bolnavi

Neexpusi
Non-bolnavi

49

Studiul de cohorta
Boala prezent

Boala absent

Expunere prezent

A+B
expusi

Expunere absent

C+D
neexpusi

A+C

D+B

50

51

52

53

54

Ex. Studiul Framingham asupra factorilor de

risc in boala coronariana - de referinta
Expunerile studiate:
fumatul
consumul de alcool
obezitatea
hipertensiunea arterial
niveluri crescute ale colesterolului seric
niveluri sczute de activitate fizic, etc.
http://www.framinghamheartstudy.org/about/background.html
55

56

57

Studiul Framingham
ntr-un studiu de cohort de tip I, expunerea este
necunoscut pn la includerea n studiu
Exemplu:
se selecioneaz cohorta (toi rezidenii din orasul
Framingham)
tuturor membrilor cohortei li se aplic chestionare, ex.
clinic i/sau teste pentru determinarea expunerii
cohorta este apoi mprit n categorii de expunere n
funcie de datele obtinute prin chestionar
cei neexpui devin martori interni
pentru variabilele continue (aportul caloric, nivelul de
activitate fizic etc.) sunt construite nivele multiple de
expunere.
58

59

60

Masurarea expunerii
Metode:
chestionare
teste de laborator
msurtori fizice
foi de observaie i registre medicale.

61

Masurarea efectului/bolii
Se efectueaz identic la expui ca i la neexpui
(procedurile de identificare a bolii trebuie s fie
aceleai la expui i neexpui)
ideal: blind(orbire)
se definesc detaliat efectele de interes (criteriile
diagnostice) nainte de nceperea studiului
dac se studiaz efecte multiple trebuie definit fiecare
efectul (end point) primar, secundare.

62

Masurarea efectului

Mortalitatea poate fi apreciata pe baza:

foilor de observaie
rapoartelor de necropsie
certificatelor de deces

1. Registrele de mortalitate:

dau informaii doar despre cauza decesului

nu si despre factorii de risc

2. Foile de observaie pot fi parcurse cutand anumite

diagnostice de internare
3. Fiele medicale ale angajailor
4. Registrele loco-regionale pentru bolile transmisibile
63

Masurarea efectului
Absenteismul poate fi monitorizat:
concediile medicale,
cataloagele colare,
anchete la domiciliu

Pentru afeciunile uzuale, ce nu necesit ngrijire

medical:
anchete telefonice,
auto-raportare.

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

Cohorta
fix (nchis)
dinamic (ani-persoane de observaie)

74

Studii de cohorta
Cohorta fixa
X = efectul

x
(+)

Expunere
(-)

Riscul relativ
= (2/3)/(1/3)
= 2.0

x
75

Studii de cohorta
Cohorta fixa
Boala = Hepatita A
(+)
(-)

Incidenta (Riscul)
=a/(a+b)
=0,3

30 a 70 b

a+b
100

Incidenta (Riscul)
=c/(c+d) = 0,05

3 c 57 d

c+d
60

S
a (+)
l
a (-)
d

a
a+b
c
c+d

Riscul
relativ=
= 0,3/0,05 =6
76

77

Calculati:
Densitatea incidentei:
DIexpusi si DIneexpusi

Riscul relativ

78

Raspunsuri

79

Studii de cohorta
Cohorta dinamica
RR= 2/3/2/3 =1
X

(+)

sau

Expunere

X
X

(-)

2/5p-a/2/10p-a

= 2,0
Ani

80

81

Studii de cohorta
Avantaje si scopuri

masoara incidenta si apreciaza istoria

naturala a bolii

apreciaza secventa temporala

elimina in mare masura erorile

sistematice

apreciaza mai multe efecte si expuneri

(regresie logistica).
82

Studii de cohorta
Limite:
1.

nu se pot efectua pentru studiul bolilor

rare,
2.
pot exista factori de confuzie
neidentificati,
3.

pierderi din urmarire lost to follow-up

83

Masurarea asocierii cauza efect Rapoarte si diferente

Raportul
cea mai buna masura a efectului
compara frecventa unui eveniment de sanatate in populatii specifi
masurarea efectului permite aprecierea relatiei cauza-efect
(cand una dintre populatii este expusa si cealalta nu)
implica o relationare intre un numarator si un numitor
( acelasi interval de timp sau moment temporal)
Raportul riscurilor sau incidentelor (RR) = R1 / R0
R1 reprezinta frecventa evenimentului la expusi
R0 frecventa evenimentului la neexpusi.
84

RR riscul relativ sau raportul riscurilor

estimeaza:
1. marimea efectului unui factor de risc asupra
incidentei bolii,
2. forta asocierii dintre factorul de risc si boala
. Se poate compara orice masura a frecventei in
doua populatii :
. Raportul
1. incidentelor cumulative,
2. densitatii incidentelor.

85

Masura asocierii Diferenta ratelor

estimeaza excesul de risc asociat.
Diferenta riscurilor (DR) sau riscul atribuibil (RA) :
diferenta absoluta intre incidenta la expusi si la
neexpusi
DR = R1 - R0
Se scade frecventa evenimentului in populatia
neexpusa ( de referinta) din frecventa
evenimentului in grupul expus
Se poate aprecia numai in studiile de cohorta
Este o masura a efectului si impactului.
86

Valoarea RR
Daca RR>1 si RA> 0 = factor de risc
Daca RR<1 si RA<0 = factor de protectie
Daca RR=1 si RA=0 este factor indiferent

87

Puterea asocierii cauzale

infecie HPV - cancer de col uterin
RR /
OR

Cresterea
protectiei

Asociere ce creste riscul

> 500

Fracia
atribuibila

ADN-ul HPV 18 i adenocarcinomul cervical n Filipine

99%

ADN-ul HPV Oncogenic i CCU n Costa Rica

80%

ADN-ul HPV i CCU n Bangkok

90%

100
AgHBs i cancerul hepatic n Taiwan

80%

10
1

Fumatul i cancerul pulmonar

0.1

Renunarea la fumat nainte de vrsta medie i

cancerul pulmonar n UK

LINIA DE REFERIN

88
Adaptat dupa Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.

60%

Fractii etiologice efectul si impactul

factorilor de risc

RR= Risc expusi /Risc neexpusi= a/(a+b) / c/(c+d)

DR=RA= Risc exp - Risc neexpusi =a/(a+b) - c/(c+d)
Odds ratio = OR = ad/bc
Riscul atribuibil procentual la expusi= RA%=
Risc expusi - Risc neexpusi

X 100

sau

Risc expusi

RR 1
X100
RR
Riscul atribuibil populational procentual RAP%
Risc total- Risc neexpusi X 100
sau
Risc global
Pexponerii(RR-1)

x 100 unde p=

prevalenta expunerii in

1+ Pexpunerii (RR-1)

populatie
89

Studii observationale
Ecologic

Transversal

Caz-martor Cohorta

Evaluarea
bolilor rare

++++

++++

Evaluarea
expunerilor
rare

++

++++

Efecte multiple

++

++++

++

++

++++

+++

Relatia
temporala

++++

Masurarea
incidentei

++++

Evaluarea
bolilor cu
latenta mare

+++

+++

Multiple
expuneri

90

Avantaje si limite ale studiilor observationale

Ecologic

Transversal Caz
martor

Cohorta

Bias de
selectie

moderat

mare

minim

Bias de
informatie

mare

mare

minim

Pierdere din
urmarire

minim

mare

Confuzie

mare

moderat

moderat minim

Consum de
timp

minim

moderat

moderat mare

Cost

minim

moderat

moderat mare
91

Studii interventionale
Studii interventionale

Date obtinute de la
grupuri
Studiu de interventie
in comunitate

Date obtinute
individualizat
Trial clinic randomizat
Trial in teren
92