Farmacologia sistemului

nervos central
Opiacee
 Opiacee vs. opioizi
Opiacee compusi inruditi structural cu cei
prezenti in opiu (suc) Papaver somniferum
Alcaloizi naturali: morfina, codeina, thebaina
Opioid orice agent cu functii si proprietati
farmacologice ale opiaceelor
Opioizi endogeni liganzi
naturali ai receptorilor
endogeni
Narcotice (gr. narkotikos)
 Istoric
Theophrastus (300 BC)
Utilizat de doctorii arabi dizenterie
1806 Friedrich Serturner morfina cristalina
Mijlocul sec XIX utilizare alkaloizi puri seringa
+ ac hipodermic
SUA razboi civil soldiers joy soldiers
disease
1874 C.R. Alder Wright heroina (sintetic)
sedativ, antitusiv
1970 mecanism de actiune receptori opioizi ,
, - radioligand, farmacologic, clonare
1975 Kostelitz et al. factor endogen opiaceu-like
enkephalin
 Sistemul opioid endogen
Agent cu localizare cerebrala care
actioneaza asupra unui receptor opioid
Enkefaline (- preproenkefalina)
Endorfine (- POMC)
Dinorfine (- preprodinorfina)
Precursorii clivati de enzime tripsin-like
perechi a.a dibazici modificari
posttranslationale
Majoritatea au secventa comuna NH2-
terminala: Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met/Leu)
 POMC
Clivaj proteolitic : ACTH, MSH, -
lipotropina
Distributie anatomica:
CNS: nucleu arcuat hipotalamus, NTS
proiectii catre sistem limbic, bulb,
maduva
CNS: lob anterior si intermediar hipofiza
sursa majora circulanta
Insule pancreatice
 Proenkefalina
Multiple copii met-enkefaina, 1 copie leu-enkefalina
Arii CNS
legate de procesarea durerii - Laminae I si II maduva,
n.trigeminal, aria periapediuctala
Modularea comportamentului afectiv amigdala,
hipocampus, l. coeruleus, cortex frontal
Control motor n. caudat, globus pallidus
SNA bulb
Neuroendocrin eminenta mediana
Mai ales in interneuroni cu axon scurt
Celule cromafine adrenomedulare, plexuri nervoase
periferice, gl. exocrine stomac si intestin surse
circulatie
 Prodinorfina
A, B, neodinorfina secventa leu-
enkefalina
Neuroni, astrocite

Nociceptina (orfanina)
Cortex, hipocampus, bulb
Endomorfine
Structura atipica, selectivitate MOP
 Observatii
Nu toate celulele care sintetizeaza si
stocheaza un anumit precursor
elibereaza aceeasi mixtura de
peptide opioide procesare
diferentiala in functie de peptidaze
Procesarea dependenta de
necesitatile fiziologice
Plasma surse periferice, nu
neuraxiale
 Receptori opioizi
, , - MOP, DOP, KOP MOR, DOR, KOR
GPCR, familia rhodopsina
Distributie: IHC, in situ hibrid, PET creier,
maduva + vascular, cardiac, pulmonar,
intestin, sistem inflamator
Subtipuri? Heterodimerizare, splicing
alternativ mRNA
Selectivitate datorata sitului
transmembranar si domeniilor
extracelulare
Ligand mesaj (N protonat, inel fenolic,
domeniu hidrofobic) + adresa (specificitate
subtip receptor)
 Cascada intracelulara
Gi/G0
AC
Ca++ VOC
curent K+ - GIRKs
PKC, PLC
Internalizare beta arestina (MOR,
DOR) in general dependenta de
ligand
 Consecinte functionale ale activarii
acute si cronice a OR
Desensibilizare
Minute-ore
Receptor-specifica
Dispare cu clearance agonist
Fosforilare receptor (GRK) decuplare prot. G
Toleranta
Zile saptamani
Scaderea eficacitatii aparente ( efect max, shift dreapta
curba C-E)
Surmontabila cu cresterea dozei
Reversibila cu intreruperea administrarii
Sistem specific 0 mioza, ~ constipatie, analgezie,
emeza, sedare, euforogenic
Cros-toleranta (morfina/ fentanyl)
 Consecinte functionale ale activarii
acute si cronice a OR cont.
Dependenta
Adaptare (receptor/ clasa specifica) la indepartarea
agonistului (abstinenta/antagonist)
Activare celulara exagerata
CNS: AC, aa excitatori, citokine, activare microglie,
apoptoza
Somatomotor, autonomic agitatie, hiperalgezie,
hipertermie, hipertensiune, diaree, midriaza, h.
adenopituitari
Disforie, anxietate, depresie
Adictie/ dependent
Mecanisme dependent Receptori/ cai transductie
(AC)/ systemic (excitabilitate, PKC receptori NMDA)
 Analgezia
La pacienti cu durere scadere intensitate,
disparitie
Euforie
Fara pierderea cunostintei (somnolenta)
La indivizi normali efect neplacut
somnolenta, mentatie dificila, apatie
Efect selectiv proprioceptie, atingere fina,
temperatura neafectate
Doze mici durerea afectiva
Doze clinice perceptie + afectiva
Nociceptia acuta
Arsura, post-incizie, leziune Traumatism nervos,
piele, inflamatie articulara compresie, chimioterapie,
Mecanisme analgezie opioizi
Supraspinal
Substanta
cenusie
periapeductala
mezencefalica
eliberare GABA
NE, 5-HT
cornul dorsal
medular -
excitabilitatea
Icv la om
Mecanisme analgezie opiozi
Spinal
descarcarea
neuronilor
cornului dorsal
evocata de
fibrele aferente
mici (prag mare
A/C)
Actiune
presinaptica -
subst P - Ca++
Actiune
postsinaptica -
K+
 Starea afectiva si mecanismele de
recompensa
Euforie
Sistem dopaminergic
mesocorticolimbic
 Respiratia
Depresie respiratorie semnificativa clinic apare rar la
doze analgezice standard
Principala cauza de morbiditate secundara terapiei cu
opiacee
Cauza exclusiva de mortalitate in intoxicatii
Frecventa, VC
Respiratie aperiodica 3-4/ min
Apnee fara respiratie voluntara
Atentie: astm, BPOC,
Dispnee in BPOC, ventilatie artificiala
excitabilitatii pacemaker medular, sensibilitate la CO2,
chemoreceptori carotida-aorta (tardiv terapie O2?)
Exacerbare: efectul sedativ, somn, varsta, boli
cardiorenale (densibilizare CO2), BPOC (diminuare
stimul hypoxic), eliminarea durerii
 Efecte neuroendocrine
Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenala
Hormoni sexuali - cortisol, testosteron, FSH, LH
Efect hipofiza si hipotalamus (GnRH)
Prolactina - - X neuroni dopaminergici n. arcuat
GH - , datorita inhibitiei Somatostatin
ADH, oxitocina - direct sau hTA (morfina)
Mioza X GABA parasimpatic
Convulsii si crize epileptice
Inhibitia interneuronilor inhibitori nou nascut
Tusea - - inhibitia centrului bulbar
Nelegata de inhibitia c. respiratori
 Alte efecte
Greata si efect emetic stimulare
directa a zonei trigger din AP
(apomorfina)
Efect vestibular
Staza gastrica
Cardiovascular
Vasodilatatie, inhibitie baroreflex hTA
posturala
Eliberare histamina mastocite
Miocard angina/ MI - presarcina,
 Alte efecte
Tract GI
Neuroni enterici interplexali
relaxarea sfincter esofagian inferior reflex
(loperamida periferic fara efect)
timpul de golire gastrica
motilitatea si secretia intestinala
Contractii fazice non-propulsive
Constipatie absorbtie apa
Spasm sfincter Oddi durerea colica biliara?
Inhibitie reflex mictiune creste tonus sfincter
extern
Cutanat: vasodilatatie, prurit (histamina)
 Morfina
Standard Morfina
Extract opiu
Derivati
Semisintetici
Alte clase:
Morfinani
Benzomorfani
Metadone
Fenilpiperidin
e
Propionanilide
 Opioizi - ADME
Absorbtie
GI (supozitor: morfina, hidromorfona)
Lipofilice mucoasa nazala, orala
Intratecal
Efect de prim pasaj la admin. orala
morfina =25% biodisponibilitate
Conc. analgezice variabile: 16-364
ng/mL
i.v., s.c. efect rapid
 Opioizi - ADME
Distributie, metabolism
Morfina 1/3 proteine plasmatice, nu
persista in tesuturi
Conjugare acid glucuronic - -6, -3
Morfin-6-glucuronid actiune analgezica
, afinitate MOR
Excretie
Filtrare glomerulara 90% prima zi
(Morfin-3-Glucuronid)
 Opioizi - ADME
Codeina 60% activa oral fata de
parenteral
Analogi codeina (levorfanol,
oxicodona, metadona) efect redus
de prim pasaj
Codeina conversie la morfina
CYP2D6 polimorfism (10%
caucazieni fara effect)
Heroina (diacetil morfina) 6-MAM
morfina
 Precautii
Nou-nascuti bariera H-E morfina-
hidrofila
Boli hepatice biodisponibilitate
crescuta
Boli renale
Functia respiratorie emfizem,
cifoscolioza, obezitate
Hipovolemie
Astm - histamina
 Levorfanol
Seria morfinan
Afinitate MOR, DOR, KOR
Actiune farmacologica similara cu
morfina efect emetic mai scazut
T1/2 = 12-16 h
Meperidina, difenoxilat, loperamida

Fenilpiperidine
Agonisti MOR
Efecte CNS si neuroenterice
Meperidina
Puternic analgezic
Uneori excitatie CNS
Anestezie locala epidurala
Administrare toate caile (im eratic)
Conc. Plasmatica maxima 1-2 h
Constipatia
 Difenoxilat aprobat tratament
diaree
Doze mari efecte opioide tipice
euforie
Insolubil solutie apoasa X abuz
Loperamida (Imodium )
Inhiba motilitatea si secretia GI efect
direct
Efect central scazut glicoproteina P
endoteliala (inhibata de chinidina,
verapamil)
 Fentanyl
Sintetic, ~fenilpiperidine
Sufentanil, remifentanil, alfentanil
Anestezie
Timp scurt efect analgezic maxim
Efectul dispare rapid dupa bolus
Minim efect deprimant miocardic
Reduce necesarul de agenti volatili
Iv, epidural, intratecal
~ 100X mai potent decat morfina (sufentanil
~1000X)
Washout spinal - sistemic
 Metadona
Agonist MOR durata lunga
L-stereoizomer
X efect deprimant respirator
Efect antitusiv
Biodisponibilitate orala
Utilizare
Analgezic
Tratament sevraj
 Propoxifen
Structura ~ metadona
D-izomer
Selectivitate relativa MOR
- 2/3 analgezie ~ codeina oral
Combinatii cu acetaminofen
EMA, FDA eliminare daorita
riscurilor > beneficii
 Tramadol
Analog sintetic codeina
Slab agonist MOR
Efect analgezic inhibitie reuptake NE, 5-
HT
Eficient pentru durere moderata
BD 68% doza orala, 100% im
Efecte nedorite greata, voma,
ameteala, sedare, cefalee
depresie respiratorie, constipatie
 Agonisti/antagonisti si partial
agonisti
Scop: analgezie cu depresie
respiratorie si potential adictiv scazut
Pentazocina
MOR antagonist, KOR agonist
Durere moderata-severa, perioperator,
supliment anestezie
Creste TA si FC
Efecte disforice
 Agonisti/antagonisti si partial
agonisti
Nalbufina
KOR agonist, MOR antagonist
Depresie respiratorie efect platou
Util pentru MI acut durere, anxietate
Butorfanol
KOR agonist, MOR antagonist
Durere acuta (postop)
Buprenorfina
Agonist partial MOR (25-50 X morfina) incombinatie cu
agonist, devine antagonist
Analgezic puternic parenteral
Poate cauza abstinenta la pacienti cu agonist (~saptamani)
 Antagonisti OR
Tratament supradozaj agonist
Efecte minore in absenta opioizilor
exogeni exceptii : soc
Chimie : substitutie agonist MOR grup
N-metil cu reziduu mai mare
Morfina nalorfina
Levorfanol levalorfan
Oximorfona naloxona
Unii agenti non-peptidici ciprodim, naltrindol
Antagonisti OR - proprietati
In absenta agonistilor exogeni
Dependente de activitatea constitutiva a
sistemului opioid endogen
0-~ hiperalgezie
CV modest (experimental revers soc)
Cresc GnRH, CRH LH, FSH, ACTH
Experimental cred metabolismul bazal,
reduc greutatea - ? obezitate
Antagonisti OR - proprietati
In prezenta agonistilor exogeni - acut
Naloxona (0.4-0.8 mg) preventie/
reversare prompta a depresiei
respiratorii (1-2 minute)
X efect sedativ, PA
X efect disforic pentazocina doze mari
(10-15mg)
Overshoot frecventa respiratorie, HTA,
tachy aritmii ventriculare eliberare
catecolamine
 Antagonisti OR - proprietati
In prezenta agonistilor exogeni
dependenti
Sindrom abstinenta ~ 2h
Overshoot dependenta acuta
ADME
Metabolizare hepatica competa administrare
parenterala
Antagonisti periferici (naltrexona)
utilizare tratament constipatie la utilizatori
cronici de agonisti pentru durere
 Antitusive cu actiune
centrala
Tusea fara beneficiu fiziologic (ACE-antag)
Codeina, hidrocodona, dihidrocodeina
Doze mai mici decat cele analgezice (10-20
mg codeina)
Dextrometorfan
D-izomer metorfan
Creste pragul excitabilitatii zonei trigger tuse
Efecte GI < codeina
Disponibil OTC