CURS GASTRO VII

Hepatita cronică
 grup heterogen de afecţiuni cu o varietate de :
 etiologii, patogeneză, activitate, stadiu de evoluţie
 tablou histologic asemănător → infiltrate limfo-
plasmocitare cu grade diferite de necroză
hepatocitară focală, periportală, zonală, confluentă
cu sau fără fibroză, care evoluează de cel puţin
6luni

 reacţie inflamatorie cronică (>6 luni) a

ficatului care poate evolua atât spre vindecare
vicioasă (fibroză) cât şi spre ciroză hepatică
Clasificare etiologică

 HC virale (B, C, D )
 HC alcoolică
 HC autoimună
 HC toxică ( droguri, produse chimice, herbal
induse)
 HC metabolice:
- boala Wilson
- hemocromatoză
-deficit de alfa 1-antitripsina, a-
betalipoproteinemia - steatohepatita
nonalcoolică
 HC criptogenetice
Clasificare după activitate necroinflamatorie şi
fibroză
 HAI (histologic activity index) Knodell-Ishak:

Scorul (gradul)
 minimă → scor 1-3
 uşoară → scor 4-8
 moderată → scor 9-12
 severă → scor 13-18

Stadiu de fibroză:
- F0 → absentă
- F1 → uşoară
- F2 → moderată
- F3 → severă, punţi
- F4 → ciroză
Clasificarea tradiţională

 Hepatită minimă
 Hepatită cronică persistentă :
 hepatită cronică lobulară
 hepatită cronică septală

 Hepatită cronică activă:

 A → cu evoluţie moderată
 B → cu evoluţie severă
Hepatita cronică persistentă
 histologic : - infiltrat inflamator în spaţiul
port - membrana limitantă integră
- fibroza → absentă sau minimă
 Clinic: - asimptomatic sau simptome minime
(astenie, anorexie, greaţă) -
examenul fizic - normal sau
hepatomegalie moderată
 transaminazele → normale sau uşor crescute

 evoluţia bolii spre ciroză → puţin probabilă

Hepatita cronică lobulară

 HCP+ zone de inflamaţie şi necroză în lobul

 tabloul clinic şi biochimic asemănător
 pusee de activitate cu ↑bruscă a
transamianzelor şi agravare tranzitorie a
histologiei
 HAI - activitate uşoară sau moderată
 F0 sau F1 (fibroză absentă sau minimă)
 evoluţia este similară
Hepatita cronică activă (HCA)

 proces evolutiv → necroză hepatică,

portală/periportală continuă, inflamaţie lobulară şi
necroză
 infiltrat inflamator în spaţiu port, cu extensie în
lobul
 distrugerea hepatocitelor situate la periferia
lobulului, erodarea membranei limitante →
piece-meal necrosis
 septuri fibroase care pornesc din spaţiu port
spre lobul, izolând insule de parenchim
 aspecte regenerative cu hepatocite în rozete şi
pseudolobuli
 bridging–necrosis → formele cu severitate mai
mare
 fibroză 2, 3
HCA- tablou clinic

 şters → astenie
 uneori semne de hipertensiune portală
 stigmate cutanate
 transaminazele tind să fie mai mari
 hiperbilirubinemie
 evoluţia spre ciroză → frecventă mai
ales la cei cu bridging- necrosis şi
fibroză extensivă
 Scorul HAI → uşor şi sever , fibroză 1-4
 Examenele de laborator
în HC
 valori ↑ ale: TGP, TGO, GGT, FA (ultimele
două în formele colestatice)
 TGP/TGO
 colinesteraza serică ↓
 gamma globulinele ↑
 ↑ transaminazelor → activitatea inflamatorie
 ↑ gamma globulinelor → activitatea
mezenchimală şi fibroza.
 PBH
 investigaţii specifice pt. determinarea
etiologiei
Investigaţii imagistice în HC
 nu sunt valoroase în diagnosticul etiologic HC

 ecografia hepatică

- de rutină
- afecţiuni colestatice → excludere icter
mecanic
- excluderea cirozei hepatice
- excluderea formaţiunilor expansive
- metodă de supraveghere (dg. precoce a
CaHC)
Evoluţia naturală şi prognosticul HC
 etiologie
 gradul de activitate (în particular necroza
hepatocitară)
 disponibilitatea unui tratament
 vârste extreme
 HC → ciroză (2% pe an)

 există şi remisiuni spontane cu vindecare

vicioasă (fibroză)
 complicaţie notabilă → cancerul hepatocelular
 !!!! nu este obligatorie trecerea prin
stadiul de ciroză pentru apariţia
cancerului
 Hepatita cronică cu VHC
 Prevalenţa globală estimată:
2-3% → 160 milioane persoane

 Epidemiologia în România:
- prevalenţă intermediară: 3.23%. (4.29-Mold)
- Romania/Italia

- hepatita cronică C: 64%

- ciroza hepatică C: 55.8%

- G1-b -92.4%
PREVALENŢA INFECŢIEI CU
VHC

<1%
1%–2.4%
2.5%–4.9%
5%–10%
>10%

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000.

 Istoricul natural al hepatitei cronice C

Contaminaţi cu VHC

10-40% eradicare 60-90% cronicizare

virală spontană

hepatita
hepatită cronică cronică hepatită cronică
ALT/AST – minimă moderată

min 10% 10% 50%

40% 80%
max 50%

Ciroza
hepatică

Complicaţii 5-10%
Carcinom hepato-
fatale celular
1-5%/an 1-4%/an
Sofosbuvir
 Evoluţia cirozei hepatice VHC

 15 ani
61,9% episod de HDS
54,5% EH
94,2% apariţia varicelor esofagiene
81,9% ascită

 4,8 - 13 ani
cancer hepatocelular 27 %
 Factori favorizanţi pentru
ciroza hepatică

 vârsta
 sex masculin
 alcool
 durata infecţiei
 prezenţa AgHbs
 prezenţa antiHBc
 co-infecţia HIV
 activitatea inflamatorie importantă
Factori asociaţi carcinomului hepatocelular

 vârsta>60 ani
 sex masculin
 alcool
 genotip 1b
 AgHBs, antiHBc
 fibroza severă
 distribuţia dezorganizată a regenerării
 diminuarea albuminei serice
 ↑ bilirubinei
 Hiper GGT
 DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE
DE ETIOLOGIE VIRALĂ C

 CLINIC

 BIOCHIMIC
 SEROLOGIC

 HISTOLOGIC
DIAGNOSTICUL CLINIC

asimptomatic:
 nediagnosticat ani de zile sau decenii
 întâmplător
 TGP↑
 teste virale pozitive
 simptomatic:
 simptome nespecifice, intermitente, medii →
asociate cu alterarea calităţii vieţii
 Persoane cu risc crescut de infecţie cu
virus C
 pacienţi imunodepresie ++(HIV, hemodializă)
 personal medical +
 Homosexualitate,
 Consumatori de droguri
 Persoane institutionalizate (puscarii)
 Risc medical: transfuzii repetate de singe
(hemofilie), dializati, interventii chirurgicale
 heterosexuali cu parteneri multipli +
 manevre stomatologice +
 tatuaje, perforaţii cutanate (cercei)+
 copii născuţi din mame VHC pozitiv
 HCV testing is recommended at least once for persons born between 1945 and 1965.
 Other persons should be screened for risk factors for HCV infection, and one-time
testing should be performed for all persons with behaviors, exposures, and
conditions associated with an increased risk of HCV infection.
 1. Risk behaviors
 Injection-drug use (current or ever, including those who injected once) Intranasal illicit drug
use
 2. Risk exposures
 Long-term hemodialysis (ever) Getting a tattoo in an unregulated setting, Healthcare,
emergency medical, and public safety workers after needle sticks, sharps, or mucosal
exposures to HCV-infected blood
 Children born to HCV-infected women
 Prior recipients of transfusions or organ transplants, including persons who: were notified
that they received blood from a donor who later tested positive for HCV infection received a
transfusion of blood or blood components, or underwent an organ
 transplant before July 1992
 received clotting factor concentrates produced before 1987
 were ever incarcerated
 Other medical conditions
 HIV infection
 Unexplained chronic liver disease and chronic hepatitis including elevated
alanineaminotransferase levels
 Simptomatologia clinică
a hepatitei cronice C

SIMPTOME
NESPECIFICE SIMPTOME SPECIFICE

oboseală + astenie
disconfort hipocondrul drept hepatomegalie
greaţă splenomegalie
inapetenţă steluţe vasculare
artralgii şi mialgii
simptome psihiatrice ginecomastie

MANIFESTĂRI
EXTRAHEPATICE
 Manifestări extrahepatice
HEMATOLOGICE ENDOCRINE
Crioglobulinemie Anticorpi antitiroidieni
Trombocitopenie Diabet zaharat
Limfom non-Hodgkin
VASCULARE
Vasculită necrozantă
RENALE
Periarterită nodoasă
Glomerulonefrita
Sindr.nefrotic SALIVARE
Scleroadenită
REUMATISMALE
MANIFESTĂRI AUTOIMUNE
Sindrom SICCA
CUTANATE Purpură trombocitară
Lichen plan Miastenia gravis
Porfiria cutanea tarda Autoanticorpi AFM,AN
EXAMENUL OBIECTIV

1. normal

2. hepatomegalie (< 33%)

splenomegalie (< 14%)

3. purpură
eritem circinat
lichen plan
polineuropatie
Eritem circinat şi
multiform
Eritem cutanat
Lichen plan
Psoriazis vulgar
Vitiligo
Artrite
Purpura
DIAGNOSTIC BIOCHIMIC
 Aminotransferazele:
 25% - 45% valori normale
 cresc la 7 – 8 săptămâni de la contactul infectant
 caracter:
• fluctuant (80 – 90%), variaţii de 500 Ul/săptămână
• în “platou” → valori moderat crescute → cronicizare
40 – 95%

 IgG ↑
 GGT ↑ (50 – 90%)
 asociere cu crioglobulinemie mixtă (tip 2 şi 3)
DIAGNOSTIC SEROLOGIC

• MARKERI INDIRECŢI
1. Anticorpi anti VHC
→ marker indirect al infecţiei cu virus C
→ apar în ser la 3 – 12 săptămâni după ARN VHC
→ în hepatita cronică cu virus C rămâne cronic +
Decelarea anticorpilor anti VHC
 teste de imunoadsorbţie cu anticorpi marcaţi
enzimatic (EIA)
→ uşor de folosit, ieftin
→ valoare limitată
→ existenţa ferestrei diagnostice lungi
(7 – 8 săptămâni de la infecţie până la
apariţia anticorpilor)
→ EIA generaţie III:
- ↓ rezultate fals pozitiv
- ↑ sensibilitatea metodei (82%)
- % de depistare a purtătorilor VHC→97%
 test imunoblot recombinat (RIBA)
→ specificitate > dar sensibilitate <

→ identifică anticorpii → antigene specifice VHC

→ test suplimentar de confirmare a rez.poz. EIA
→ se foloseşte la:
- donatori voluntari pentru confirmarea pozitivităţii
testelor screening
- subiecţi cu transaminaze N, fără factori de risc
- diagnostic diferenţial cu hepatita autoimună
- pentru confirmarea seroconversiei
Anti VHC în absenţa ARN VHC

 Ac anti VHC fals pozitiv

 persistenţa Ac după ce infecţia a
dispărut
 Ac de la donatori de sânge pozitivi
 Ac maternali la nou-născuţi
 viremie intermitentă
 viremie joasă sub limitele de detectare
2. Genotipul viral

 genotipul VHC se determină indirect prin

evidenţierea anticorpilor specifici
(6 tipuri)
 testele de serotipare sunt pozitive la 90%
 concordanţă cu testele moleculare de genotipare
→ 95%
MARKERI DIRECŢI AI INFECŢIEI VHC

I. ARN VHC
1. - primul marker serologic al infecţiei cu VHC
- apare la 2 săptămâni după infecţie
- decelat indefinit în infecţiile cronice
- prognostic favorabil → absenţa în ser
2. depistarea ARN VHC prin:
- teste cantitative şi calitative (RT – PCR)
 pentru diagnosticul precoce al hepatitei acute
 documentarea viremiei la persoane seropozitive
 testarea imunosupresaţilor
 monitorizarea răspuns la tratament
 mai ieftin
- teste bazate pe amplificarea semnalului ADN
ramificat (Quantiplex)
 depistare ARN VHC în ser şi piesa de biopsie hepatică
DE REŢINUT:

 Diferenţiază hepatita acută C vindecată de infecţia

cronică virală C
 Scurtează fereastra diagnostică
 Confirmă infecţia la subiecţii anti VHC +
 Permite diagnosticul infecţiei transmise vertical
 Clarifică testul RIBA neconcludent
 Permite monitorizarea tratamentului antiviral
II. Măsurarea încărcăturii virale
→ tehnici de:
 amplificarea substratului (PCR/TMA)
 amplificarea semnalului ADN ramificat
→ specificitate 98 – 99%
→ determină cantităţi minime de ARN viral (nivel inferior
de detecţie 25 UI/ml – 600 UI/ml
→ la pacienţi seropozitivi în tratament (nivelul viremiei =
factor de predicţie a răspunsului la tratament)
→ OMS – standardizare internaţională privind măsurarea
viremiei – UI/L:
Sinonime copii = echivalente genomice (Eq)
= ARN VHC
Factor de conversie: 2 copii sau Eq ml = 1 UI
Sensibilitatea fiecărei metode moleculare este diferită
!!!! Viremie nedectabilă nu este egală cu lipsa virusului în
sângele circulant
 Clasificarea încărcării virale

ÎNCĂRCĂTURA CLASIFICARE OBSERVAŢII

VIRALĂ EQ/ML

Sub 200 000 Foarte joasă Sub limita de

detecţie a bDNA

200 000-1mil Joasă

1 mil-5mil Medie Media 3,2 mil

Eq/ml

5 mil-25mil Înaltă

Peste 25 mil Foarte înaltă

National Genetic Institute, USA 2002

III.Teste moleculare de determinare a genotipului
(PCR)
→ important predictor la răspunsul terapiei antivirale
→ durata tratamentului
→ 6 genotipuri majore VHC şi multiple subtipuri (a, b, c etc.)

→ genotipurile 1, 4 – rezistente la tratament

→ genotipul 1b VHC se asociază cu boli de ficat severe şi
agresive
 GENOTIPAREA

Importanţa:

 alegerea terapiei
 durata terapiei
 24 de săptămâni genotip 2,3
 48 de săptămâni genotip 1 (1 a 24
sapt/ 1b 12 sapt- interferon free

Genotipul nu se schimbă în timpul

evoluţiei
Hadziyannis, EASL 2002, Oral Presentation
IV.Teste de detectare şi cuantificare a antigenelor
din capsida VHC

 apare la 2 zile după ARN viral

 reduce fereastra diagnosticului serologic precedând
seroconversia la donatorii de sânge
 titrul antigenelor capsidare circulante se corelează cu
încărcătura virală
DIAGNOSTIC HISTOLOGIC
Rolul PBH în tratamentul HCV este controversat:

 PBH la toţi bolnavii cu VHC pentru stadializare

 PBH ajută puţin bolnavul pentru că boala este infecţioasă
şi tratamentul nu ţine cont de scorul histologic
 individualizarea PBH funcţie de genotip şi preferinţa
bolnavului
 bolnavii cu genotip 2, 3 au o rată de răspuns ridicat şi
pot fi trataţi fără PBH
 pacienţii cu genotipul 1 – răspuns slab la tratament 
PBH pentru decizie terapeutică
BIOPSIA HEPATICĂ

 confirmă leziunile hepatice

 evaluează leziunile concomitente:
- hepatita autoimună
- încărcarea cu fier
- ciroza
- hepatita alcoolică
- steatohepatita nonalcoolică
 necesară deoarece nu s-a dovedit paralelism
între viremie şi leziuni PBH
 BIOPSIA HEPATICĂ

Determină
Confirmă gradingul necrotico-
diagnosticul inflamator şi stadiul
de fibroză1,2

ROLUL
PBH
Evaluează
leziunile Aprecierea
concomitente eficienţei
SHNA, Hepatita terapiei1
alcoolică1,2
1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver
Trust Information Service. A guide to liver function tests.
 CUM INTERPRETĂM REZULTATUL
HISTOPATOLOGIC?
 Gradul activităţii  Stadiul fibrozei
necrotico-inflamatorie

0 fără fibroză
A1 minimă 1-9
F1 fibroză portală
A2 moderată 9-16 F2 fibroză portală cu
A3 severă peste 16 septe
F3 septuri porto-portale,
porto-centrale
F4 ciroză hepatică
 FibroScan-Non-invasive
test of liver fibrosis
The probe induces an The velocity of the ultrasonic shear
elastic wave through wave is a measure of elasticity
the liver (fibrosis)

Explored
2.5
volume
cm
1 cm

4 cm
 FIBROSCAN
-determinarea non-invaziva a gradului de
Fibroza folosind tehnica de elasto-metrie

-principiu – un impuls mecanic administrat

la suprafata tegumentului declanseaza o
unda Elastica a carei viteza se masoara
ultra-Sonografic

-viteza de propagare este influentata de

Fibroza
 FIBROSCAN
-Avantaje- non invaziv nedureros
indicatii mai ales la pacientii la care biopsia
este riscanta (hemofilici)
bolnavi care refuza PBH
urmarirea evolutiei fibrozei in timp

Rezultat in 5 minute
Operator independenta
Elastografia impulsională -
Fibroscan
 Rezultatul - medie
a 10 testări
succesive (validate
de aparat)

 F0-F1 < 7,1 kPa

 F2 - 7,1-9,5 kPa
 F3 - 9,5-13 kPa
 F4 - 13 kPa
 Fibrotest-Actitest
 Teste sanguine de fibroza hepatica si inflamatie
hepatica
 Hepatita B si C, alcool, diabet, steatohepatita non-
alcoolica: Fibrotest: alpha2-macroglobulin,
haptoglobin, apolipoprotein A1, total bilirubin and
GGT, parametri ajustati pentru sex si virsta
 Hepatita B si C Actitest: alpha2-macroglobulin,
haptoglobin, apolipoprotein A1, total bilirubin, GGT,
si ALT ajustat cu virsta
 Sensibilitate 75% specificitate 85%
 In general se poate diferentia bine absenta fibrozei
sau prezenta importanta a fibrozei
 Fibroza semnificativa ( grupul de mijloc are nevoie de
PBH)
 Why use Fibrotest &
Fibromax ?
 The tests consist of a simple blood test then the analysis of specific blood
markers, using a patented algorithm to provide a precise diagnosis for the 5
most common liver injuries (caused by Hepatitis B, Hepatitis C, HIV-
HCV co-infected, metabolic disorders and alcohol abuse) .
 FibroTest ® is the combination of FibroTest® & ActiTest® (FibroSure in
the USA)
 FibroTest: for Fibrosis assessement
 ActiTest: for viral inflammation assessment
 FibroMax® is the combination of up to five non-invasive liver tests:
 FibroTest
 ActiTest
 SteatoTest: for Steatosis assessement
 AshTest: for alcoholic steato-hepatitis inflammation assessment
 NashTest: for non-alcoholic steato-hepatitis inflammation assessment
 These algorithms (diagnosis and results) have been scientifically validated
and quality-monitored to ensure that the results delivered are of the highest
analytical standards. The validation and analytical standardization of
FibroTest-ActiTest® and FibroMax® have been established in over 50
clinical studies.
All these studies support the scientific rationale that FibroTest is a
universal marker of fibrosis and as such the new method for liver
fibrosis diagnostic.
 Diagnosticul de suspiciune I

Persoane simptomatice Screening populaţie

Manifestări extrahepatice cu risc şi care au ALT +
 Diagnosticul de suspiciune II

persoane cu risc crescut de infectie HCV

 Indicaţii discutabile
 Rezultate contradictorii

Pacienţi imunodepresie++(HIV, hemodializă)

Personal medical+
Heterosexuali cu parteneri multipli +
Manevre stomatologice +
Tatuaje, perforaţii cutanate (cercei)+
 Diagnosticul de suspiciune
Persoane simptomatice (teste surogat)
Simptomatologie nespecifică + Hepatomegalie

AST(TGO)
ALT(TGP)

+ -

ALT predominant AST predominant Factori de risc pt

Hep. cr. B,C CH Hepatita cronică C
Steatoză+hepatita Alcool
Hemocromatoză (+GGT)
Medicamente
B.Autoimune antiHCV
1-AT AgHBs
Willson
 Diagnosticul de suspiciune III

SCREENING MANIFESTARI EXTRAHEPATICE ÎN

LEGĂTURĂ CERTĂ CU VHC

Crioglobulinemia mixtă (40-80%)

Oboseala, fatigabilitatea (35-67%)
Autoanticorpi antinucleari (10-40%), AFM (20-25%),
antitireoglobulină (8-12%)
 Diagnosticul de screening

 determinarea anticorpilor

 imunodeterminarea enzimatică
 determinarea RIBA (Recombinant Immuno Blot
Assay)
DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS C

Anamneză minuţios condusă


Examen fizic atent

Teste uzuale de laborator (aminotransferaze, IgG, GGT)

Teste specifice
(Ac antiVHC → EIA a 3-a generaţie) 

Hepatită cronică virus C

ARN-VHC → PCR 


Determinarea genotipului viral
 
genotip 2, 3 genotip 1, 4, 5, 6

PBH  A1F1
A2F2 
TRATAMENTUL HC VHC
MĂSURI GENERALE
 Regim:

- fără alcool

 Vaccinare:

- anti hepatită VHA (asocierea VHA la VHC - 7 din 17

hepatite fulminante; 6 decese)
- anti hepatită VHB
- antigripal anual
TRATAMENTUL HEPATITE CRONICE VHC
OBIECTIVELE TRATAMENTULUI
OPTIMAL TREATMENT

One pill a day treatment for PCP.

Treats all patients regardless of
genotype, severity of liver disease,
presence of co-morbidities.
Requires minimal monitoring and
has few side effects, drug
interactions or drug resistance.
Non-invasive testing for cirrhosis
 Milestones in Therapy of CHC:
Average SVR Rates from Clinical
Trials
+ DAAs
Peginterferon 2011
+ Ribavirin 2001
Standard 1998 70+%
Interferon
1991 55%

42% 39%
34%

16%
6%

Adapted from US Food and Drug Administration,

Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring MD.
Terapie cu interferon-
EASL
Interferon-free- EASL
ASLD
TRATAMENTUL ANTIVIRAL

1. Medicaţia antivirală
- peg-IFN (Pegasys, Peg-Intron)
- ribavirină (Copegus, Rebetol)

2. Alegerea pacienţilor
3. Aprecierea rezultatelor
4. Strategia tratamentului
MEDICAŢIA ANTIVIRALĂ

1. INTERFERON (IFN)

Grup de proteine asemănătoare, cu acţiuni multiple

 activitate antivirală
 inhibă angiogeneza
 stimulează etalarea complexului de histocompatibilitate
 acţiune imunomodulatoare
 POSOLOGIA IFN

IFN alfa-2a Roferon-A

3 MU la 2 zile, sc

IFN alfa-2b Intron-A

3 MU la 2 zile, sc

IFN alfacon 1 Infergen

9 g la 2 zile, sc
* aprobat SUA

IFN alfa-n1 Welferon

5 MU la 2 zile, sc
TIPURILE DE PEGINTERFERON

1. PEG IFN alfa-2a PEGASYS

PEG ramificat 40KD

2. PEG IFN alfa-2b PegIntron

PEG liniar 12KD
 POSOLOGIA PEG - IFN
PEG alfa-2a Pegasys 40KD
dozare nedependentă de greutatea corporală
180 g/săptămână -> seringă preumplută 180 g/0,5

PEG alfa-2b PegIntron 12KD

dozare dependentă de greutatea corporală
1,5 g/kg corp/săptămână -> pulbere liofilizată

sub 45 kg 40 g fl 50 g/0,5 ml
45-56 kg 50 g fl 50 g/0,5 ml
57-72 kg 64 g fl 80 g/0,5 ml
73-88 kg 80 g fl 80 g/0,5 ml
89-106 kg 96 g fl 100 g/0,5 ml
107-136 kg 120 g fl 120 g/0,5 ml
 APRECIEREA RĂSPUNSULUI LA
TRATAMENT
 12 săptămâni: răspunsul viral precoce (RVP)

 24 – 48 săptămâni: răspunsul la sfârşitul

tratamentului (RST)

 RVS 12 RVS 24 de la sf tratamentului

 6 luni după sfârşitul tratamentului:

răspuns virusologic susţinut (RVS)=
lipsa ARN viral la 6 luni după terminarea
tratamentului
 “Rebound” sau revenire
ARN VHC nedetectabil în timpul tratamentului
devine detectabil imediat la sfârşitul tratamentului

 Recădere
ARN VHC negativ şi la sfârşitul tratamentului →
detectabil după 6 luni
REACŢIILE ADVERSE LA IFN STANDARD
NONSEVERE SEVERE

S. Pseudogripal Tiroidiene
Tiroidită, hipotiroidie,
Digestive hipertiroidie
Anorexie, vărsături,
diaree, dispepsie, Dermatologice
dureri abdominale Psoriazis, lichen plan,
vitiligo
Psihiatrice
Psihiatrice
Angoasă, lipsă de
concentrare, Depresie, suicid,
insomnie, delir, psihoze
instabilitate Neurologice
Pulmonare Epilepsie, neuropatie,
Tuse, dispnee de polimiozită
efort, faringită Autoimune
Cutanate Distiroidie,poliartrită reumatoidă,
S.Reynaud, sarcoidoză,
Alopecie, prurit,
trombopenie autoimună, anemie
erupţii, inflamaţie la
hemolitică, diabet
locul injecţiei

Hematologice Cardiovascular
Anemie, leucopenie, HA, tulburări de ritm,tulburări de
trombocitopenie conducere, ischemie coronariană
 RIBAVIRINA
 Antiviral analog guanozinic sintetic
 FARMACOCINETICĂ
Tmax: 1,5 ore
Biodisponibilitate absolută 45-65%

 Dozare: tb 200 mg

Greutate corp Doză/24 ore Administrare

<75 kg 1000 mg 400mg + 600 mg
> 75 kg 1200 mg 600 mg + 600 mg

Indicaţii: Numai în combinaţie cu PEG-IFN

 REACŢIILE ADVERSE ALE
RIBAVIRINEI
NONSEVERE SEVERE

Tuse, dispnee efort Anemie hemolitică

Insomnie Teratogenicitate

Prurit, erupţie Toxice

cutanată mitocondriale

Hiperuricemie
 AASLD: INITIAL TREATMENT OF HCV
INFECTION IN PATIENTS STARTING
TREATMENT
 Recommended regimen for treatment-naive patients with
HCV genotype 1 who are eligible to receive IFN: daily
sofosbuvir (400 mg) and weight-based RBV (1000 mg [<75
kg] to 1200 mg [>75 kg]) plus weekly PEG for 12 weeks.

 Recommended regimen for treatment-naive patients with

HCV genotype 1 who are not eligible to receive IFN: daily
sofosbuvir (400 mg) plus simeprevir (150 mg), with or
without weight-based RBV (1000 mg [<75 kg] to 1200 mg
[>75 kg] for 12 weeks.

 Alternative regimens for treatment-naive patients with HCV

genotype 1 who are eligible to receive IFN: daily
simeprevir (150 mg) for 12 weeks and weight-based RBV
(1000 mg [<75 kg] to 1200 mg [>75 kg]) plus weekly PEG
for 24 weeks.

 Alternative regimens for treatment-naive patients with HCV

genotype 1 who are not eligible to receive IFN: daily
sofosbuvir (400 mg) and weight-based RBV (1000 mg [<75
 AASLD: INITIAL TREATMENT OF HCV
INFECTION IN PATIENTS STARTING
TREATMENT
 The following regimens are NOT recommended for
treatment-naive patients with HCV genotype 1:
PEG/RBV with or without telaprevir or boceprevir for 24 to
48 weeks and monotherapy with PEG, RBV, or a DAA.

 Recommended regimen for treatment-naive patients with

HCV genotype 2, regardless of eligibility for IFN therapy:
daily sofosbuvir (400 mg) and weight-based RBV (1000 mg
[<75 kg] to 1200 mg [>75 kg]) for 12 weeks.

 Recommended regimen for treatment-naive patients with

HCV genotype 3, regardless of eligibility for IFN therapy:
daily sofosbuvir (400 mg) and weight-based RBV (1000 mg
[<75 kg] to 1200 mg [>75 kg]) for 24 weeks.

 Recommended regimen for treatment-naive patients with

HCV genotype 4 who are eligible to receive IFN: daily
sofosbuvir (400 mg) and weight-based RBV (1000 mg [<75
kg] to 1200 mg [>75 kg]) plus weekly PEG for 12 weeks.
 AASLD: RETREATMENT OF PERSONS IN
WHOM PRIOR THERAPY HAS FAILED
 Recommended regimen for HCV genotype 1 PEG/RBV
(without an HCV protease inhibitor) nonresponder patients:
daily sofosbuvir (400 mg) plus simeprevir (150 mg), with or
without weight-based RBV (1000 mg [<75 kg] to 1200 mg
[>75 kg]) for 12 weeks.

 Recommended regimen for HCV genotype 1 PEG/RBV (with

an HCV protease inhibitor) nonresponder patients: daily
sofosbuvir (400 mg) for 12 weeks plus weight-based RBV
(1000 mg [<75 kg] to 1200 mg [>75 kg]) and weekly PEG for
12 to 24 weeks.

 The following regimens are NOT recommended for PEG/RBV

(with or without an HCV protease inhibitor) nonresponder
patients with HCV genotype 1: PEG/RBV with or without
telaprevir or boceprevir and monotherapy with PEG, RBV, or
a DAA.
For nonresponder patients with genotype 1 and a history of
decompensated cirrhosis (moderate or severe hepatic
impairment; CTP class B or C), treatment is not indicated
 AASLD: RETREATMENT OF PERSONS IN
WHOM PRIOR THERAPY HAS FAILED

 Recommended regimen for genotype 2 PEG/RBV

nonresponders: daily sofosbuvir (400 mg) and weight-based
RBV (1000 mg [<75 kg] to 1200 mg [>75 kg]) for 12 weeks
is recommended for retreatment of HCV genotype 2
infection. (Patients with cirrhosis may benefit by extension
of treatment to 16 weeks.)

 Recommended regimen for HCV genotype 3 PEG/RBV

nonresponders: daily sofosbuvir (400 mg) and weight-based
RBV (1000 mg [<75 kg] to 1200 mg [>75 kg]) for 24 weeks
is recommended for retreatment of HCV genotype 3
infection.

 Recommended regimen for HCV genotype 4, PEG/RBV

nonresponder patients: daily sofosbuvir (400 mg) for 12
weeks and daily weight-based RBV (1000 mg [<75 kg] to
1200 mg [>75 kg]) plus weekly PEG for 12 weeks is
recommended for retreatment of IFN-eligible persons with
 AJUSTAREA DOZELOR ŞI OPRIREA
TRATAMENTULUI
RBV IFN
Hemoglobina 8,5 – 10g/dl se reduce doza nemodif.
cu 50% doză
< 8,5g/dl STOP trat. STOP trat.
Hemoglobina la cardiaci < 12g/dl STOP trat. STOP trat.
sau cu 2g< în orice
moment al trat.
Leucocite sub 1800 - STOP trat.
9
Granulocite sub 0,5x10 /l STOP trat. STOP trat.
9
Neutrofile sub 50x10 /l STOP trat. STOP trat.
Trombocite sub 40.000 STOP trat. STOP trat.
Creatinină peste 1,5xN STOP trat. STOP trat.
ALT 10 x val. iniţială STOP trat. STOP trat.
Bilirubină >5 mg STOP trat. -
>4 mg /dl timp de 4
- -
săpt.
 COSTUL TRATAMENTULUI
COST ANUAL
 IFN alfa-2a (Roferon) 18 MU -> 118.552.992 lei
 IFN alfa-2b (Intron) 18 MU -> 166.429.992 lei
 PEG IFN alfa-2a (Pegasys) 180 g -> 592.233.600
lei
 PEG IFN alfa-2b (PegIntron) 100-150 g ->
749.174.000 lei
 COPEGUS (RBV Roche) -> 482.081.600 –
578.498.920 lei
 REBETOL (RBV SP) -> 579.518.940 – 695.422.728
lei
 SOFOSBUVIR – 1000 USD/ pill
 Tratament generic HARVONI (Sofosbuvir+ Daclatosvir)- India
1050 USD (3 500 Euro-10.000 Euro)

Pacienţii cu hepatită cronică C trataţi în 2002: 2.919

pacienţi an:243
 Protocol decembrie

2015-2016
„DCI: OMBITASVIRUM + PARITAPREVIRUM +
 RITONAVIRUM + DASABUVIRUM (Viekirax+ Exvira)
 I. Pacienţii cu fibroză hepatică severă: F4 — Cirozele hepatice
HCV compensate (Child A)
 A. Criterii de includere:
 — Fibroza F4 (Metavir) determinată prin: Puncţie biopsie
hepatică (PBH) sauFibromax
 — ARN-VHC cantitativ — indiferent de valoare

 Posologie: Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum 2

comprimate dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat
dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente. Se asociază
Ribavirină în dozele: 1.000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg
şi 1.200 mg/zi la pacienţii cu greutate > 75 kg.
 Durata tratamentului: 12 săptămâni (1b) 24 (1a)
Sofosbuvir
 INFECŢIA CU VHB

 problemă de sănătate publică în întreaga lume

 1/3 din populaţia globului (peste 2 miliarde de
persoane) a trecut prin infecţie sau este
infectată
 350 milioane pesoane prezintă infecţie cronică
 10-30 milioane noi infectaţi în fiecare an
→ 1 milion în Europa
 0,5-1,2 milioane decese anual
 Prevalenta crescuta>8% Africa, Asia
 Romania Ag HBs 4,4%, contact pozitiv 27%
Prevalenţa infecţiei cu VHB

Prevalenta Ag HBs
8% - Inalta
2-7% - Intermediara
<2% - Joasa
Prevalenţa infecţiei VHB
 zone cu prevalenţă înaltă(>8%): 45% din
populaţia globului
 riscul de infecţie >60%
 infecţia achiziţionată în copilarie
 zone cu prevalenţă medie (2%-7%): 43%
din populaţia globului
 riscul de infecţie 20%-60%
 infecţia achiziţionată la vârsta adultă
 zone cu prevalenţă joasa (<2%): 12% din
populaţia globului
 riscul de infectie <20%
 grupurile de adulţi cu risc
Transmiterea infectiei VHB
 Transmitere verticală mamă –copil
- perinatal
- în zonele cu prevalenţă înaltă
- 90% cronicizare

 Transmitere orizontală
- în zonele cu prevalenţă intermediară şi joasă
- cronicizare -5%
- infecţia achiziţionată la vârsta adultă
- 20-50% infecţie în copilarie (1-5 ani)
- transfuzii, preparate de sânge
- cale sexuala
- parenteral: droguri i.v., tatuaje
- infecţie nosocomială pacient <------> pesonal medical
- transplant de organe
Istoricul natural al infecţiei
virale B

Infecţia acută
Vindecare Hepatita fulminantă
Clearance viral
Infecţia cronică

Hepatită
Infecţia latentă
nereplicativă
cronică

Ciroză
hepatică

Carcinom
hepatocelular
 Factori care influenţează evoluţia
naturală a
infecţiei virale B
 factori ce ţin de gazdă
- vârsta de achiziţie a infecţiei
- sex
- arii de prevalenţă
- status imun
- consumul de alcool
- coinfecţii cu alte virusuri hepatitice sau HIV
- severitatea bolii hepatice în momentul seroconversiei
 factori virali
- nivelul replicării virale
- mutantele virale
- genotipul
Grupe populaţionale cu risc
 Persoane născute în zone endemice
 Toxicomani pe cale i.v.
 Homosexuali (barbaţi)
 Persoane cu parteneri sexuali multipli şi
antecedente de boli cu transmitere sexuală
 Familiile celor infectaţi cu VHB
 Copiii din mame infectate
 Pacienţi dializaţi
 Personalul medical
Spectrul clinic al infecţiei
virale VHB
 Infecţia acută
- asimptomatică
- simptomatică
- hepatită fulminantă
 Infecţia cronică
- status de purtător cronic inactiv
- hepatită cronică
- ciroză hepatică
- carcinom hepatocelular
Infecţia acută VHB
Clinic
- asimptomatică la majoritatea copiilor
- simptomatică la 30 – 50% din adulţi
- 0,5-1% evoluţie fulminantă
- vindecare 85% la adulţi
10% la copii
Teste de laborator
ALT valori foarte ridicate
Ag HBs prezent
Ac anti HBc Ig
Ag HBe
Viremie titruri foarte mari (1000000000-1000000000virioni/ml )

Se poate produce clearance în sistemul HBe şi HBs cu apariţia Ac

antiHBs
AND-VHB poate persista mulţi ani în sânge (valori detectabile
prin metode de amplificare)
Viremie ridicată, prezenţa AgHBs si AgHBe peste 6 luni
→ progresia spre cronicizare
 Infecţia cronică VHB

1. Faza de toleranţă imună (replicativă)

2. Faza de clearance imun
(imunoreactivă, hepatită cronică)
3. Faza de replicare virală joasă
(purtător inactiv de VHB)
4. Faza de reactivare
 Faza de toleranţă imună
(replicativă)
 frecventă în zonele endemice
 la cei cu infecţie din copilărie poate dura 10-30 ani

 teste de laborator

- ALT valori normale

- AgHBs pozitiv
- ADN-VHB nivel ridicat
 histologic → leziuni minime

 clearance-ul spontan în sistemul HBe

- 2% în primii 2 ani
- 15% după 20 ani
 Faza de clearance imun
(imunoreactivă, hepatită
cronică)
 cel mai frecvent întâlnită în practică
 poate dura luni, ani
 teste de laborator
ALT valori crescute
AgHBe prezent si incep sa apara Ac
HBe
replicare virala înaltă
 histologic → leziuni active (necroză şi
inflamaţie)
 îmbunătăţire graduală histologică
 se poate produce clearance-ul în sistemul HBe
8-15% /an → nivelul ALT ↑
2-5% /an →ALT au valori u şor
crescute
 poate ajunge la 50% la 5 ani de la
diagnosticul bolii
 70% la 10 ani de la diagnosticul bolii
 Evoluţia poate fi:
- continuă
- intermitentă cu pusee de
citoliză (determină evoluţia leziunilor
morfologice)
 o parte din cei cu conversie în sistemul HBe
prezintă:
- reducerea replicării virale
- scăderea ALT
Faza de replicare joasă (de
integrare)
 starea de purtător cronic inactiv
 AgHBe absent
 AgHBs prezent
 se realizează serocoversia în sitemul HBs cu o
rată anuală: - 0,5-2% în ariile cu prevalenţă
joasă
- 0,1-0,8% în zonele endemice
 ADN-VHB niveluri joase (tehnici de amplificare)
sau nedetectabil (metode de hibridizare)
 ALT valori normale
 histologie hepatică ameliorată sau normală
(inflamatie) dar fibroza poate fi prezenta
Faza de reactivare
 se produce în diferite situaţii:
- spontan
- mutante virale
- coinfecţii virale
- medicaţie imunosupresivă
 clinic → simptomatică sau asimptomatică
 ↑ ALT
 replicare virală
 posibil reactivare în sistemul HBe cu
reapariţia AgHBe
 determină evoluţia progresivă a afectării
hepatice
Hepatita cronică B cu
AgHBe+
 AgHBs pozitiv
 AgHBe pozitiv
 Ac antiHBe absenţi
 ALT valori crescute
 ADN-VHB nivele ridicate
 Seroconversia în sistemul HBe
- depinde de sex (mai frecventă la
femei)
- creşte cu vârsta
- poate fi insoţită de rezoluţia
manifestărilor clinice şi histologice
Hepatita cronică B cu
AgHBe -
 AgHBs pozitiv
 AgHBe negativ
 Ac anti HBe pozitivi
 cauze mutante virale
- stadiu mai avansat în istoria naturală a
infecţiei VHB
 ALT valori crescute variabil
 viremie crescută
 leziuni histologice mai severe
 prognostic mai prost
 probleme mari de tratament
Infecţia ocultă virală B

 AgHBs negativ
 ADN-VHB în ser la nivele foarte
reduse (tehnici de amplficare)
<10.000copii/ml
 ADN-VHB evidenţiat în hepatocite
 risc de transmitere a infecţiei
(transplant )
 risc de reactivare a infecţiei
Purtător inactiv de AgHBs
 AgHBs pozitiv
 AgHBe negativ
 Ac anti HBe prezenti
 ALT valori normale
 20-30% pot dezvolta reactivarea
infecţiei cronice cu VHB
Ciroza hepatică virală B

apare în evoluţia hepatitelor cronice VHB
- incidenţa anuală 2-5%
- incidenţa cumulativă la 5 ani 12-20%
 factori favorizanţi
- hepatita cronică AgHBe negativă
- vârsta
- persistenţa replicării virale
- genotipul C faţă de B
- factori hepatotoxici - alcool
-coinfecţii virale
 mortalitatea la 5 ani
- 16% cirozele compensate
- 65-85% cirozele
decompensate
 decompensarea hepatică
- 3,3%/an
- 16% la 5 ani
 supravieţuirea după decompensare
se reduce mult
- 55-70% la 1 an
- 14-28% la 5 ani
Carcinomul hepatocelular

incidenţa
- 3%-8% în ciroza hepatică virală
B compensată
- 1% în hepatita cronică netratată
- 0,1% la purtătorii inactivi

 survine şi în absenţa cirozei

Factori de risc pentru hepatocarcinom

 sex → bărbaţi
 vârsta > 45 ani
 istoric familial de hepatocarcinom
 AgHBe pozitiv
 ciroza
 coinfecţii virale
 consumul de alcool
 aflatoxine în dietă
HEPATITA CRONICĂ VHB -
TRATAMENT
 datorită evol. naturale a hepatitei
cronice spre ciroză hepatică şi cancer
hepatic scopul principal → stoparea
sau întreruperea evoluţiei

 prevenirea complicaţiilor bolii prin:

- eradicarea
- inhibiţia durabilă a replicării virale
 nivelul ↑al replicării virale
 persistenţa ADN circular covalent
închis (cccADN) - rezistent la tratament
- inf. cr. virus B durează toată
viaţa
 integrarea ADN VHB în genomul
gazdei precoce în cursul infecţiei

eradicarea virală
un deziderat
terapeutic
dificil
Obiectivele pe termen scurt ale terapiei
antivirale

 inhibiţia replicării virale <100.000 copii/ml

 seroconversie AgHBe şi apariţia Ac anti
HBe
 normalizarea ALT
 ameliorarea necroinflamaţiei hepatice
 încetinirea/regresia fibrozei
Ce aşteptăm de la tratament?

 răspuns virusologic
- reducere în ser al ADN VHB → nedetectabil
 răspuns serologic
- apariţia şi titrul semnificativ al Ac antiHBe
 răspuns histologic
- ameliorarea necroinflamaţiei hepatice,
stabilizarea/regresia fibrozei
 răspuns biochimic →normalizarea ALT
 tratamentul
→ stoparea evoluţiei
→ remisia bolii hepatice
 disponibile în prezent
medicamente cu efect antiviral şi
imunomodulator
→ IFN standard
→ IFN pegilat • la pacienţi tineri
• b. hep. compensată
• TGP↑
• viremie moderată
  medicamente cu efect antiviral
- analogi nucleozidici şi nucleotidici

- nonresponderi la IFN
LAMIVUDINA
- b.
ADEFOVIR hep. decompensată
- rata↑ de recăderi la oprirea trat.
ENTECAVIR
- apariţia rezistenţei
TENOFOVIR
.... - asigură un răspuns sustinut
 IFN standard
 folosit >ani, tratament de referinţă

 efect antiviral

- direct prin inhibarea sintezei ADN viral

- ↑răspuns imun → hepatocit inf. cu VHB
- stimulează activitatea limfocitelor TH şi
NK
- ↓replicării virale (↓ADN VHB în ser)

 5-10MU x3 / săpt. 6-12 luni, hep.B

 9 MUx3/ săpt. hepatita B +D
IFN pegilat α2a
 îmbunătăţirea substanţială a ratei de răspuns
virusologic

AgHBe pozitiv
 > decât IFN standard (24% faţă de 12%)
 >LMV
 IFN peg + LMV nu este superior

AgHBe negativ
 IFN peg → 180μg/săpt.→ 48 săpt.
 >decât LMV
 IFN peg + LMV >decât monoterapie (87% faţă de
63%), dar dispar după 24 săpt. de la oprire trat.
ENTECAVIR

 cel mai recent preparat antiviral

 efect antiviral puternic (inhibă polimeraza
ADN VHB)
 activ şi pe mutanţi rezistenţi la LMV
 după 2 ani → fără rezistenţă virală
 se adm. 0,5mg/zi → medicament de primă
opţiune
1mg/zi → rezistenţi la LMV
 supresia replicării virale, conversia
AgHBe,↓ALT
LAMIVUDINA
 analog nucleozidic
 toleranţă bună, adm. orală
 suprimă replicarea VHB inhibiţia → ADN viral
AgHBe pozitiv
 100mg/24h, 52 săpt.
- seroconversie HBe la 1 an 15%
- ↑cu durata trat. - 40% la 3 ani, 50% la 5 ani
- adm. prelungită (2-5ani) - ↑rata seroconversiei,
efect antifibr.
- oprirea trat. – ½ seroconversie persist. 3 ani
- recădere → hepatită severă
- rezistenţa virală (mutanţi YHDD) – 49% în 3 ani
- 70% în 5 ani
LAMIVUDINA

AgHBe negativ

 trat. 52 săpt. rezultate bune

- răspuns durabil 10%
 oprire trat.→recidivă 90%
- spre a evita → prelungire trat. 5 ani
 durata trat. prelungită ↑ procentul supresiei ADN VHB
- normalizare ALT
 răsp. susţinut ↓ dat. apariţiei mutanţi rezistenţi

Eficacitatea Lamivudinei limitată de

incidenţa mare a mutanţilor rezistenţi
Reacţii adverse la tratamentul cu
Lamivudină

 fatigabilitae, cefalee, ameţeli

 greaţă
 disconfort abdominal, diaree
 neuropatie periferică
 rash
ADEFOVIR DIPIVOXIL

 analog nucleotidic
 activ pe mutanţi rezistenţi la Lamivudină
 bine tolerat, induce < rezistenţă (29% la 5
ani)
 durata optimă de trat. nu este definită
- cel puţin 1 an
- cel puţin 6 luni după răspuns virusologic
 la sistarea terapiei – beneficiile se pierd
- reactivarea bolii, recidive
 doza: 10mg/zi
Efecte adverse – Adefovir

 cefalee, astenie, ameţeli

 dureri abdominale, greaţă, diaree,
flatulenţă
 anorexie
 sdr. pseudogripal, faringită, tuse
 dureri toracice posterioare