Mutațiile HBV

Actualitate
• Infecția cu virusul Hepatitei B prezintă o problemă de interes global,
datorită asocierii marcate cu carcinomul hepatocelular..
• HBV prezintă variabilitate, caracterizată prin producerea de
cvasispecii.
• Acesta este provocată de incapacitatea reverse-transcriptazei, de a
verifica procesul de replicare.
• Rata generării mutațiilor este de 1.4-3.2 × 10-5 substituții de baze/an.
• Variabilitatea HBV este corelată cu rezistența la tratamentele
antivirale.
Genomul HBV include 4 gene – S, P,
C, X
C- răspunde de sinteza HBcAg, iar
porțiunea din fața codonului start,
asigură sinteza proteinei pre-core.
Scindarea proteolitică a proteinei pre-
core, rezultă în sinteza HbeAg,
P- asigură sinteza ADN polimerazei
S- asigură sinteza antigenului de
suprafață HBsAg. Datorită multiplilor
codoni START, care împart gena în 3
secțiuni preS1, preS2 și S, sunt produse 3
tipuri de polipeptide S,M, L
(preS1+preS2+S, preS2+S, S)
X- multiple funcții, cu rol principal de
transactivator translațional.
Caracteristicile genei PRE-S/S
• Domeniul pre-S este esențial pentru legarea virusului de hepatocit și conține
epitopi, care pot fi targhetați de limfocitele T și B.
• Domeniul S este important în producerea AgHBs
• Există 3 forme ale proteinelor de suprafață S, M, L, de diferite dimensiuni.
• Cele 3 forme au o regiune comună, care determină formarea ansei ‘a’, care este
epitopul principal de apariție a răspunsului imun.
• Mutațiile genei S determină modificările ansei ‘a’ și pot preveni detecția HBsAg.
• Această mutație se dezvoltă natural în urma tratamentului cu imunoglobuline,
mai ales în țările în curs de dezvoltare, în care accesul la analogii nucleozidici
este limitat.
Importanța clinică a mutației HBs
• HBsAg corelează cu nivelul de HBV ADN și hepatocarcinogeneză, pe
lângă faptul că este un marker diagnostic important și nivelurile sale
pot fi raportate la eficacitatea tratamentelor antivirale.
• Mutațiile în regiunea S mai sunt numite “escape vaccination”, din
acauza acestora virusul poate evita anticorpii neutralizanți
postvaccinali.
• Astfel chiar și personele imunizate pot să se infecteze cu HBV mutant.
• Delețiile și mutațiile în regiunea pre-S sunt corelate cu un nivel mai
înalt de carcinom hepatocelular.
Gena P
• Responsabilă de sinteza AND polimerazei.
• În mod normal analogii nucleozidici, având o structură similară cu
nucleozidele naturale, sunt incorporați în ADN prin intermediul ADN
polimerazei, care le confundă datorită similarității lor.
• M204M/I este o mutație care conferă rezistentă la analogii
nucleozidici, anume la telbivudină și lamivudină.
• Alte mutații la acest nivel pot conferi rezitență la alchilfosfonați, cum
ar fi adefovirul și tenofovirul.
Gena X
• Hbx este o proteină mutifuncțională,care modulează transcripția,
transducția, căile de degradare a proteinelor, apoptoza și stabilitatea
genetică.
• Mutațiile acestei proteine și anume variantă truncată a acesteia,
determină expresarea RAS și MYC, favorizând carcinogeneza.
Gena pre-core/core
• Ca urmare a transcripției se produc Ag HBc și HBe, însă doar o formă
clivată a Hbe este eliberată în sânge.
• Genele respective au o importanță imensă în replicarea virală,
legându-se de diverși factori hepatici, contribuie la producerea unui
ARN pregenomic, care servește drept semnal de encapsidare.
• Anumite mutații la acest nivel pot influența atât replicarea virală, cât
și producerea HBeAg, ceea ce poate provoca dificultăți diagnostice și
terapeutice, în contextul corijării unui virus mutant.
• Genotipul HBV a fost
clasificat în alte 10
subgenotipuri (A-J),
în corelație cu
divergența
secvențelor de ADN,
cu distibuții
geografice specifice
HBV/A
Distribuit preponderent în Africa(A1), SUA, Europa (A2)
HBV/A1 asociat cu o incidență mai mare a hepatitei cronice în pacienții
tineri fără ciroză.
În contrast, HBV/A2 este asociată cu o rată de cronicizare mai mică, însă
are un rol major în transmiterea pe verticală.
HBV/B HBV/C HBV/D
• HBV/B este subclasificat în varianta B1 și B2.
• HBV/B1 este localizată prioritar în Japonia și este mutația care cel mai
frecvent se asociază cu formele asimptomatice.
• HBV/B2-5 este cel mai frecvent localizată în sud-estul Asiei și are
manifestări similare HBV/C, deși aceasta are o rată de cronicizare mai
sporită.
• HBV/D este detectată global și este asociată cu o evoluție clinică mai
gravă.
Eficacitatea terapeutică
• Corelează cu genotipul HBV
• HBV/ A și HBV/B au un răspuns peristent la interferoni mai bun
cmparativ cu celelalte subgenotipuri
• Un alt studiu a arătat că seroconversia HBeAG și dispariția ADN HBV este
mai rapidă în subgenotipul A comparativ cu D și în B comprativ cu C
• Seroconversia HBeAg și HBs este cea mai rapidă în cazul HBV/A, atât în
cazul tratamentului cu interferoni, cât și cu analogi nucleozidici.
• Eficacitatea Lamivudinei este identică pentru HBV/B și C
• Cel mai slab răspuns terapeutic se atentă în cazul infectării cu HBV/E
Eficacitatea terapeutică

SEROCONVERSIA HBeAg SERONEGATIVAREA HBsAg

HBV/A-47% 14%

HBV/B -44% 9%

HBV/C-28% 3%

HBV/D-25% 2%