LEUCEMIA

LIMFATICĂ CRONICĂ
(LLC)
Leucemia limfatica cronica (LLC)

 Sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat

prin proliferarea clonala si acumularea de
limfocite cu aspect morfologic relativ matur
(normal), dar cu functie alterata.
 Infiltrare cu limfocite B monoclonale în:
- maduva osoasă
- sânge periferic
- ganglioni
- splină
- ficat
- alte organe
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)

Cea mai frecventa leucemie

la adult in tarile occidentale
(cca. 25% din leucemii)
Incidenta 2- 4,5/100.000/an in
emisfera vestica
Virful incidentei se situeaza
intre 60 si 70 ani
Limfocite maligne
Creste incidenta la varste mai
tinere 
20-30% diagnostic < 55 ani
LLC - ETIOLOGIE

 Expunerea la produse chimice utilizate în

agricultură: insecticide, ierbicide, fertilizatori.
 Expunerea la agenți chimici din mediul
industrial: benzen, sulfura de carbon,
tetraclorura de carbon, xilen...
 Factori de mediu: fumat, unele produse
cosmetice.
 Radiaţiile ionizante
 Asocierea cu anumite infectii virale - HTLV-I si
II (human T-cell leukemia virus), virusul
Ebstein Barr
 Factori genetici – agregare familială.
 LLC – MANIFESTARI CLINICE
aproximativ 25% asimptomatici ;
simptomele ce pot marca debutul si evolutia
sunt :
◦ astenie, fatigabilitate,
◦ diminuarea apetitului,
◦ scadere în greutate,
◦ febra (rar), transpiratii ;

Poliadenopatie ganglioni simetrici de 1-2

cm, elastici, mobili, nedurerosi ;
Sdr Well – sensibilitate la intepaturile de
insecte – eozinofilie tisulară
LLC - adenopatii
LLC – adenopatii
 LLC – MANIFESTARI CLINICE
splenomegalie (în 90% < 10 cm sub
rebordul costal) ;
hepatomegalie (50%), hipertrofie
amigdaliana (77%) ;
adenopatii profunde mediastinale si
retroperitoneale, de obicei nedureroase si
necompresive ;
Rar, infiltratii organice limfocitare, infiltratii
cutanate (predominant în formele T).
LLC - organomegalie
 LLC – HEMOGRAMA
Hiperleucocitoză prin hiperlimfocitoză
◦ Ly peste 5.000 – 10.000/mm3, de obicei între
30.000 - 100.000/mm3. Adesea, limfocitele
leucemice au aspect morfologic similar
limfocitelor mature.
• Insuficienta medulara
anemie normocromă • Sechestrare splenica
trombocitopenie • Fenomene autoimune
neutropenie ;

Studiulfenotipului limfocitar
demonstreaza tipul celular si caracterul
monoclonal al proliferatului.
 LLC - Hemograma
Hb 8 g/dl
GA 130.000/mmc
◦ PMN 20%
◦ L 80%
◦ E 1%
◦ M 6%
TR 75.000/mmc

Frotiu: prezenta a numeroase limfocite cu

aspect morfologic de limfocite mature
LLC – HEMOGRAMA
LLC – HEMOGRAMA
 LLC – EXAMEN MEDULAR
 Mielograma - confirma diagnosticul: infiltrare
medulara limfocitara ce depaseste 30% din
celularitate. Infiltratul medular ca si periferic:
limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu
hipercrom, cu cromatina densa, fara nucleoli, cu
citoplasma bazofila, limitata la o banda îngusta în
jurul nucleului. Infiltratul medular creste cu
stadiul bolii.

 Biopsia medulara - este utila în demonstrarea

tipului histologic de infiltratie medulara - cu valoare
prognostica: interstitiala, difuza (prognostic
rezervat), sau nodulara (prognostic bun).
LLC – EXAMEN MEDULAR
LLC – EXAMEN MEDULAR
LLC – FENOTIPUL CELULAR
 In 95% din cazuri, Ly proliferant tip B.
 Mai putin de 5% LLC au fenotip T.
 Celulele B leucemice au trei trasaturi
fenotipice principale:
1. expresia de antigene pan-B: CD19, CD20, CD21,
CD24, asociind un antigen pan-T – CD5, fara alte
antigene pan-T ;
2. imunoglobuline membranare în cantitate
redusa, cu acelasi tip de lant usor (kappa sau
lambda) si greu, în special M +/- D
(monoclonalitate) ;
3. expresia CD79b, CD20 si CD22 cu densitate
scazuta.
LLC – FENOTIPUL CELULAR
LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ
Apariţia unui defect în programul genetic
a unei singure celule B mature
Măduva osoasă Sânge periferic/Ganglioni

Cel stem pluripotentă Cel stem limfoidă Limfocit Pre-B Celula B-matură Celula B activată Plasmocit
 LLC – ANOMALII CITOGENETICE

se pare ca exista modificari cromozomiale

neintamplatoare prezente mai frecvent in
LLC:
◦ trisomia 12 (10 – 20 % cazuri),
◦ deletia 13q14 (peste 50% din cazuri),
◦ deletiile 11q22-23
◦ deletia 17p13
◦ anomalia 14q+ (14q32).
LLC – ANOMALII CITOGENETICE
LLC-B – criterii de diagnostic

 Acumularea de limfocite clonale mici cu “aspect

normal” (Dameshek 1981)
◦ Limfocitoza > 5.000/mmc
◦ Imunofenotip tipic LLC
 Examenul medular nu e necesar pentru diagnostic
 CRITERII DE DIAGNOSTIC
1) Limfocitoză în sangele periferic de peste
5.000/mmc, cu mai putin de 55% de celule
limfoide cu aspect atipic
2) Celulele leucemice trebuie să exprime
antigene de diferențiere specifice liniei B
(CD19, CD20, si CD22) și să exprime
CD5(+) si CD19(+)
3) Examenul aspiratului medular evidențiază o
infiltrație de peste 30% cu limfocite cu
aspect de limfocite mature
 LLC-B – DIAGNOSTIC
DIFERENTIAL
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
AL LLC
Pro life r\ ri cu ce lu le B Pro life r\ ri cu c e lu le T
 LLC va ria n t (LLC atip ic\ , LLC/ LPL)  Le u ce m ia cu p rolim fo cite (LPL-T)
 Le u ce m ia cu p rolim fo cite (LPL-B)  Sind ro m u l Se za ry
 Le u ce m ia cu trico le u co cite  Le u ce m ia / lim fo m a a d ultu lu i (ATLL)
 Lim fo m u l s ple n ic cu lim fo cite vilo a s e Lim fo cito za cu ce lu le m a ri granu lare
 LMNH fo licula r le u ce m iza t
 Lim fo m u l cu ce lu le din m a n ta
le u ce m izat
 LMNH lim fo plas m o citar le u ce m iza t
 LMNH m o n o citoid/ MALT le u ce m iza t
LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
 Stadializare LLC (1)

Stadializarea Rai pentru LLC

◦ 0 - limfocitoza (> 15.000/mmc)
◦ I - limfocitoza + limfadenopatii
◦ II - limfocitoza + splenomegalie +/-limfadenopatii
◦ III - limfocitoza + anemie (Hb <11g%) +/-
limfadenopatii sau splenomegalie
◦ IV - limfocitoza + trombocitopenia (Tr
<100.000/mmc) +/- anemie +/-limfadenopatii
+/- splenomegalie
 Stadializare LLC (2)

Clasificarea Binet pentru LLC

◦ A.  3 teritorii ganglionare implicate, Hb > 10g/dl,
Tr > 100.000/mmc
◦ B. > 3 teritorii ganglionare implicate, Hb >
10g/dl, Tr > 100.000/mmc
◦ C. – orice numar de teritorii ganglionare implicate,
Hb < 10/dl si sau Tr < 100.000/mmc
LLC – Sistemele de stadializare
Parametru Rai Binet Mediana de
supravietuire
Limfocitoza (> 0 - 150 luni
15.000/mmc)
Limfocitoza + I A. < 3 arii ggl 101-108 luni
implicare
ganglionara
Limfocitoza + II B. > 3 arii ggl 60-71 luni
splenomegalie
Limfocitoza + III Hb < 10 g/dl
Anemie Hb < 11 g/dl C. 19-24 luni
Limfocitoza + IV Tr < 100.000
trombocitopenie Tr < 100.000
 Evolutia LLC
Asimptomatic pe perioade lungi de timp
Progresie cu :
◦ Implicare medulară
 Anemie
 trombocitopenie
◦ Crestere LDH, beta-2-microglobulina
◦ Agravarea hipogammaglobulinemiei
◦ Cresterea susceptibilității la infecții
Rare remisiuni spontane
Alți pacienți au evoluție agresivă cu
supraviețuire de scurtă durată.
LLC – STATUS IMUNOLOGIC

Imunoincompetența
Imunodeficiența
LLC - IMUNOINCOMPETENTA
Deficit
al celulelor prezentatoare de antigen
 Defect in prezentarea antigenului

Celulele
leucemice sunt anergice
 Hipogamaglobulinemie

Autoanticorpi monoclonali de tip IgM cu

afinitate scazuta
Autoanticorpi IgG polireactivi
 Hemoliza
 COMPLICAŢII IMUNOLOGICE

 Infecţii

 Anemie hemolitică autoimună Niciodată

 Aplazie împreună
eritrocitară pură
 Trombocitopenie autoimună
 Neutropenie
 LLC - IMUNODEFICIENTA

Risc crescut de :
◦ Sdr Richter
◦ Transformare prolimfocitară
◦ Tumori solide – carcinom de plămân
◦ Leucemie acuta mieloblastică
◦ Reactivare EBV
 LLC - COMPLICATII
Infecţioase
Insuficienţa medulara
Manifestarile autoimune :
◦ Anemie hemolitica autoimună (AHAI) – cu
anticorpi la cald.
◦ Trombocitopenie autoimună - cu o
prevalenta de 2%. Asociarea cu AHAI este
cunoscuta sub numele de sdr Evans.
◦ Neutropenie imună
◦ Aplazie eritroida pură
◦ Sindrom nefrotic și glomerulonefrita cu
complexe imune.
◦ Angioedemul dobândit
◦ Leziuni cutanate autoimune tip pemfigoid
bulos
 LLC - COMPLICATII
Sindromul Richter (DLBCL) – denotă
dezvoltarea secundară a unei limfoproliferari
maligne agresive la un pacient cunoscut cu LLC
◦ leucemie prolimfocitara (2%)
◦ limfom agresiv, difuz cu celule mari (65-70%)
◦ Boala Hodgkin (15%)
◦ leucemii acute – rar (sub 1%).
◦ mielom multiplu – sub 1%.
Aparitia
de cancere solide, secundare :
melanom, carcinoame, în special pulmonar...
 LLC - PROGNOSTICUL

Mediana duratei de supraviețuire (pentru

toti pacientii) :
◦ La inceputul anilor ’70 : 5 ani
◦ In prezent : 10 ani
Pacientii sunt diagnosticați mai devreme
Progrese terapeutice semnificative în
ultimii ani.
 LLC – FACTORI (CLASICI) DE
PROGNOSTIC

Stadiul bolii (Rai, Binet)

Timpul de dublare a limfocitelor
Tipul de infiltrare medulară – nodală, mixtă,
difuză
Tipul de infiltrare ganglionară
Markeri serici – LDH, beta-2-microglobulina,
timidin kinaza, sCD23, sSD54, sCD20
 Factorii de prognostic in LLC:
identificarea pacientilor cu risc
 Supravietuirea in functie de timpul de dublare a limfocitelor
(TDL)
sau cu un status activ al bolii (BA) (N = 204)
1.0

0.8
Probabilitate

TDL > 12 luni

0.6
TDL < 12 luni
0.4

0.2
P < 0.00001 BA < 12 luni

0.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Timp (luni)

Mauro F, et al. Blood 1999;94:448–54.

LLC – Noi factori de prognostic

Statusul mutatiilor genelor V ale

imunglobulinelor (VH)
Markeri surogat pentru statusul mutatiilor VH
◦ CD38
◦ ZAP-70
Anomaliicromozomiale
Lungimea telomerelor si statusul mutatiilor
 FACTORI DE PROGNOSTIC ÎN LLC – CU
IMPACT ASUPRA SUPRAVIEŢUIRII
Anomalii genomice (N = 325)1 Statusul mutatiilor IgVH (N = 211)2,3

100 100
del 13q
Supravietuire (%)

75 75 Mutat

50 trisomie 12q 50
del 11q
25 25

del 17p
0 Normal 0 Nemutat
P < 0.0001

0 24 48 72 96 120 144 168 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

Timp (luni) Timp (luni)

1. Dohner H, et al. N Engl J Med 2000;343:1910–16.
2. Rai K, et al. Hematology 2001:140–56.
3. Krober A, et al. Blood 2002;100:1410–16.
LLC-B – Doua grupe prognostice

 Gene IgVH fara mutatii  Gene IgVH cu mutatii

 CD38+  CD38-
 ZAP-70+  ZAP-70-
 Deletie 17p
 Deletie 11 q
 LLC – principii de tratament
Boala incurabilă
Tratamentul nu este necesar in cazul
pacientilor asimptomatici fara
insuficienta medulara.
Principalul obiectiv la pacientii
simptomatici sau evolutivi este
controlul bolii cu ajutorul
chimioterapiei/imunoterapiei
Individualizare tratament bazat pe
factorii de risc biologici si genetici
NCI-WG: Indicatii de Initiere a Tratamentului in LLC

Semne de evolutivitate clinică (semnele B)

Insuficiență medulară progresivă.
Anemie autoimună și/sau trombocitopenie
corticodependente sau rezistente
Splenomegalie tumorală sau progresivă
peste 6 cm sub rebordul costal.
Adenopatii tumorale (bulky disease) peste
10 cm sau progresive
Timp de dublare limfocitara sub 6 luni.

Cheson et al. Blood. 1996;87:4990-4997.

 Tratamentul LLC
 Chimioterapia
◦ Agenti alkilanti (clorambucil, ciclofosfamida,
Bendamustina) – derivați din nitrogen-muștari
◦ Analogi nucleozidici (fludarabina, cladribina,
pentostatin)
◦ Polichimioterapia în asociere cu imunoterapia : R-COP,
R-FC, R-Bendamustină, O-Chlorambucil
 Corticoizii (prednison, dexametazona)
 Anticorpi monoclonali anti CD20 (rituximab,
obinotuzumab)
 Terapii țintite moleculare: Ibrutinib,
Venetoclax
 R-CHOP = rituximab (anti CD20) + ciclofosfamidă +
doxorubicină (antraciclină inhibitoare de TOP2) +
vincristină (alcaloizi de inca inhibitori de fus) + prednison
(corticoid)
 R-COP = rituximab + ciclofosfamidă + vincristină +
prednison
 R-FC = rituximab + fludarabină (analog nucleozidic) +
ciclofosfamidă
 R-B = rituximab + bendamustină (nitrogen muștar
alkilant)
 O-Chlorambucil (vincristină + alkilant)
Terapia cu Anticorpi Monoclonali

 Murini (-momab)
◦ Imunogenitate crescuta—anticorpii anti-proteine murine
(HAMA) pot limita numarul de cicluri terapeutice
 Himerici (-ximab)
◦ Regiune variabila murina; regiune constanta umana
◦ Imunogenitate mai scazuta
 Umanizati (-zumab)
◦ Umanizarea regiunii variabile; regiune constanta umana
◦ Imunogenitate foarte scazuta

1. Davis T. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7): 34-42.

2. Dyer. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):52-57.
3. Maloney. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7):17-26.
 LLC :
Tratamentul cu anticorpi monoclonali

 Celulele leucemice – tinata pentru anticorpi monoclonali

◦ Anti-CD20 – rituximab
◦ Anti-CD20 – obinotuzmab
 Ambii sunt activi in monoterapie
 Imunochimioterapia este eficace in CLL
◦ F(C) + rituximab
◦ R- Bendamustina
◦ O- Leukeran (Obinotuzumab Leukeran)
 LLC : noi terapii
 Celulele leucemice – tintă pentru inhibitorii diferitelor căi
de transmitere a semnalului de proliferare la nucleul
celular sau de inhibiție a apoptozei.
◦ Ibrutinib – inhibitor de Bruton-kinaza
◦ Venetoclax – inhibitor de bcl2
 Ambii sunt activi in monoterapie
 Risc infectios crescut datorita efectelor imunosupresoare
 Sunt folositi în linia a 2 a de tratament. Ibrutinib in linia
I la pacientii cu del 17p sau la pacientii cu alti factori de
prognostic negativi.
 Protocolul FCR

FCR :
◦ Fludarabina 25mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6
◦ C 250mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6
◦ R 375mg/m2 ciclu 1, 500mg/m2 2–6
◦ Profilaxia infectiilor in timpul tratamentului si 2 luni
dupa
Transplantul de celule
suse hematopoietice
LLC – Strategie terapeutica

std A (0) : abstentie terapeutica si consult

periodic la 3-6 luni (« watch and wait »).
Tratamentul poate fi inceput atunci când
sunt îndeplinite criteriile de inițiere a
tratamentului.
LLC – Strategie terapeutica

 std B (I, II) : abstentie terapeutica si

consult periodic la 2-4 luni. Tratamentul se
demareaza in caz de progresie tumorala
solida sau circulanta (conditiile enumerate
mai sus).
LLC – Strategie terapeutica
 std C (III, IV) : se initiaza terapia.  
◦ Pacientii sub 65 de ani, fără comorbidități cu PS
0-2 si functie renala corecta  cure FCR/ B-R.
◦ Pacientii peste 65 de ani, cei cu PS 3-4 si cei cu
functie renala alterata, multiple comorbidități 
O-Chlorambucil, Ibrutinib
◦ Pacientii care au deletii 17p sau mutatii p53 
Ibrutinib.
◦ Pacientii care asociaza anemie hemolitica se
recomanda cure de tip R-COP.
◦ Pacientii recazuți refractari – Ibrutinib, R-
Venetoclax, Venetoclax
LLC- ALTGORITM TERAPEUTIC
LLC – tratamentul complicatiilor
Anemia hemolitica (AHAI) - tratamentul
este in paliere :
◦ tratamentul standard este Prednisolon 1
mg/kg/zi timp de 10 – 14 zile apoi reducerea
treptata in urmatoarele trei luni
◦ In std avansat citostatice
◦ Ig i.v.– 0,4 g/kg/zi x 5 zile cu eventuala
repetare la 3 – 4 saptamani
◦ splenectomie, iradiere splenica, danazol,
plasmafereza.
◦ Cyclosporina 5 – 10 mg/kg/zi.
◦ in general, se recomanda terapie de tip R-
COP.
Ciclosporina
 LLC – tratamentul complicatiilor
Trombocitopenia autoimuna- atitudine similara.
◦ formele asimptomatice trebuie tratate doar cand Tr
< 30.000/mm3 ;
◦ sunt internate doar cazurile cu hemoragii mucoase
sau alte hemoragii severe ;
◦ tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/zi ;
◦ Esec  Ig i.v.  ;
◦ Vincristina 1 mg/sapt x 6 sau Vinblastina 10
mg/sapt ;
◦ splenectomia poate fi mai eficace decat in AHAI ;
LLC – tratamentul complicațiilor
Infectii - profilactic se administreaza in mod
periodic, i.v. gamaglobuline polivalente 400 mg/kg
o data la 3-4 saptamani, iar curativ antibioterapie.

Hipersplenism - splenectomie sub profilaxia

infectiei cu pneumococ (vaccin antipneumococic).

Hiperuricemie – hidratare minim 1.500-2.000

ml/zi, eventual alcalinizarea urinilor cu solutie
bicarbonatata, Allopurinol 100-300 mg/zi.