BOLI

MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE (BMPC)
BOLI MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE
 Boli hematopoietice clonale (neoplazice)
 Proliferarea uneia din liniile mieloide
 Granulocitară
 Eritrocitară
 Megakariocitară
 Maturatie relativ normală
 BMPC
Clasificarea OMS

 Leucemia granulocitara (mieloida) cronica (LGC)

 Leucemia cu neutrofile
 Leucemia cu eozinofile / Sindromul hipereozinofil
 Policitemia Rubra Vera (PRV)
 Trombocitemia esentiala (TE)
 Mielofibroza primara (MFP)
 Boli mieloproliferative cronice inclasificabile
 BMPC
 Leucemia granulocitara cronica (BCR-ABL pozitiva)
 Policitemia Rubra Vera (PRV)
 Trobocitemia esentiala (TE)
 Mielofibroza primara (MFP)
 au criterii clinico-patologice specifice pentru diagnostic,
 desi boli distincte au trasaturi comune
 Numar crescut de celule pe una sau mai multe linii mieloide
 Hepatosplenomegalie
 Hipercatabolism
 Hiperplazie medulara clonala fara displazie
 Predispozitie de a evolua
 Celula stem hematopoietica
Anomalie clonala

Precursori Precursori Megakariocite Fibroza

granulocitari eritrocitari reactiva

LGC PRV TE Mielofibroza

10% 10%
70% LAM
30%
LEUCEMIA MIELOIDĂ
CRONICĂ (LMC)
PREZENTARE DE CAZ
 N.V. 22 ani
 Astenie fizica marcata, cefalee, scadere ponderala
de 6 luni
 Senzatie de jena in hipocondrul si flancul stang
 Satietate precoce
LMC – GENERALITĂŢI

 reprezintă o proliferare clonală datorată unei mutaţii

survenite la nivelul unei celule stem pluripotente.
 Celulele leucemice rezultate păstrează capacitatea de
diferenţiere şi maturare cât şi capacitatea funcţională (cel
puţin parţial), dar au o capacitate proliferativă crescută,
predominant pe linia granulocitară

 Rezultă creşterea numărului celulelor de linie granulocitară

în măduvă şi trecerea lor în sângele periferic.
LMC - EPIDEMIOLOGIE
 LMC reprezinta 15–20 % din cazurile de leucemie la
adult.
 Incidenţa LMC – anuală 1,3 la 100000 locuitori .
 Incidenţa creste progresiv cu varsta. Mediana varstei
in momentul diagnosticului este de 55 ani dar boala
poate apare la orice vârstă.
 Se semnalează, în ultimii ani, o creştere a incidenţei la
vârste tinere.
 Sex ratio de 1,4-2,2 în « favoarea » sexului masculin.
LMC - ETIOLOGIE

 Factorii cauzali rămân necunoscuţi în majoritatea

cazurilor.

 Singura etiologie cunoscută este expunerea la

radiaţii ionizante.

 Mai recent: expunerea la benzen şi fumatul - studii

extensive nu au reuşit s-o confirme.
 LMC – PATOGENIE - CRS Ph
 Descoperit în Philadelphia in 1960.

 Prima anomalie cromozomială in celule neoplazice.

 Descoperirea a dus la identificarea în celulele LMC

a genei de fuziune BCR-ABL si a proteinelor
corespunzatoare.

 Cromozomul Ph este o translocaţie reciprocă de

ADN între braţele lungi ale cromozomilor 22 si 9 -
t(9;22).
LMC - CROMOZOMUL Ph
LMC - CRS Ph
 Gena ABL este situată pe crs 9 : 9q34.1
 Proto-oncogena ABL1 codează o proteină citoplasmatică si
nucleară cu activitate tirozin kinază implicată in procese de
diferenţiere celulară, diviziune celulară, adeziune celulară şi
răspuns la stress.
 Activitatea proteinei c-Abl este reglată negativ de către
domeniul său SH3. Deleţia domeniului SH3 transformă
ABL1 in oncogenă.
 Gena BCR este situate pe crs 22 : 22q11.21
 Gena BCR codeaza o fosfoproteină cu o activitate
serin/treonin kinază
CONSECINŢELE PREZENŢEI
p210BCR-ABL

 p210 - are o activitate tirozin-kinazică mult crescută

(net superioară echivalentei sale normale, c-abl) cu
o capacitate crescută de autofosforilare şi
fosforilarea unor substrate citoplasmatice, activând
o serie de cascade de semnale intracelulare.
 CONSECINŢELE PREZENŢEI
p210BCR-ABL
 proliferare şi expansiune anormală şi necontrolată a celulelor
progenitoare şi precursoare posesoare de Ph1 ;

 expansiunea afectează predominant linia mieloidă dar şi cu

implicarea celorlalte linii;

 eliberarea prematură în circulaţie a celulelor precursoare şi

dirijarea lor spre situs-uri extramedulare ;

 tendinţa de a achiziţiona, in evoluţie, noi anomalii cromozomiale

care vor permite trecerea spre faza accelerată şi cea blastică.
 LMC - DEBUT
 Insidios/asimptomatic :diagnostic fortuit (25 – 37 %)

 Semne funcţionale: astenie, anorexie, scădere în

greutate, alterarea stării generale, datorate anemiei, sau
unui metabolism accelerat

 Manifestari datorate splenomegaliei: senzaţie de jenă in

hipocondrul stang, senzaţia de plenitudine gastrică sau
de saţietate precoce, balonări, tulburări de tranzit

 Complicaţii: criza de gută, infarct splenic, priapism,

hemoragii, tromboze, ulcer duodenal.
 LMC – TABLOU CLINIC

 Splenomegalie (70 – 85 %) - semn clinic

major
 Hepatomegalie mai rar, in 20 – 45 %
 Adenopatiile rar semnalate - semnifică
adesea instalarea fazei accelerate.
 Dureri la compresiunea sternului în
dreptul spaţiului V intercostal (semnul lui
Craver),
LMC – TABLOU HEMATOLOGIC

 Hiperleucocitoză cu mielemie
 Bazofilie de 2-4%, depăşind 7% la 10 – 15 % din
pacienţi
 Eozinofilie variabilă.
 Anemie normocromă, normocitară
 Trombocitoza 500.000–600.000/mm3, până la 1–2
milioane/mm3. Asociază adesea un deficit
funcţional.
 LMC - Hemograma tipica
GA x 103/mmc 125 [4-11]
Hb g/L 98 [140-180]
VEM fl 85 [80-100]
Tr x 103/mmc 560 [150-450]

PN % 37 [60-75]
L% 20 [15-25]
Mb % 5
PM % 7
Miel % 10
Meta % 6
M% 5 [0.2-0.8]
E% 6 [0-0.7]
B% 4 [0-0.1]
Frotiu sg periferic: prezenta a numeroase leucocite, cu forme
tinere ale liniei granulocitare, numar crescut de trombocite
LMC – TABLOU HEMATOLOGIC
LMC – TABLOU HEMATOLOGIC
 LMC – TABLOU MEDULAR
 Mielograma - maduvă, hiperplazică
- celularitate de 75–90%
- reducerea procentului de adipocite
medulare
- Seria granulocitară predominantă (80-
90%)
- hiperplazie megakariocitară
 Biopsia medulară - confirmă hiperplazia ţesutului
hematopoietic şi absenţa fibrozei mutilante prezentă în
osteomielofibroza cu metaplazie mieloidă a splinei.
LMC – TABLOU MEDULAR
LMC – TABLOU MEDULAR
 LMC – TABLOU BIOLOGIC
 fosfataza alcalină leucocitară (FAL) - este evident
scazută, chiar absentă, în 90% din cazuri.
 vitamina B12 şi lizozimul seric  crescute ;
 hemostaza  trombocitopatie dobândită cu alungirea TS
şi scăderea adezivităţii şi agregabilităţii plachetare.
 hiperuricemie , creşterea LDH;
 hiperhistaminemie;
 anomalii ale funcţiilor granulocitare  adezivitate
scăzută la stroma medulară, încetinirea migrării
extravasculare, reducerea activităţilor de fagocitoză şi
bactericidie.
BCR-ABL – posibilităţi de detectare
 Analiza citogenetică conventională
 Fluorescenţa cu hibridizare in situ (FISH)
 Polymerase chain reaction (PCR)
 Revers transcriptaza – PCR (RT-PCR)
 PCR cantitativ (QT-PCR)
 Utilitate :
 Diagnosticul pozitiv şi diferenţial
 Monitorizarea tratamentului
 Evaluarea bolii minime reziduale
 LMC – citogenetică conventională
 Rămâne “standardul de aur” în diagnosticul LGC
 Procedură de screening pentru depistarea evoluţiei
clonale (depistarea de noi anomalii) – marker de
evoluţie a bolii
 Tehnică laborioasă şi de durată
 Necesită cultură de celule şi examinarea unui număr
limitat de metafaze
 Nu evidenţiază p190 si p230
 Nu este sensibilă pentru boala reziduală
LMC – citogenetica conventională
 LMC - FISH
 Este o metodă rapidă
 Permite evaluarea unui număr de 200 – 1.000
celule
 Are sensibilitate suficient de mare pentru evaluarea
bolii reziduale (10-3) la cei cu RCMaj si RCC
 Limitarea se datorează potenţialului de rezultate
fals pozitive şi negative
LMC - FISH
 LMC - PCR
 Este metoda cea mai sensibilă în detectarea bolii
minime reziduale  poate detecta o celulă BCR-ABL+
printre alte 104 – 106 celule normale – se practică pe
celule medulare.

 RT-PCR foloseşte amplificarea ARN prin revers

transcriptază – se practică pe sângele periferic

 Metoda poate fi calitativă (RT-PCR) sau cantitativă

(QT-PCR) – metoda cea mai sensibilă în detectarea
bolii minime reziduale
 LMC - EVOLUŢIE
 Faza cronică
 Faza de accelerare
 Faza de acutizare (transformare blastică)
 Complicaţii
 anemie, infecţii,
 hemoragii sau tromboze (priapism),
 infarct splenic, ruptura splenică,
 pulmonare (infarct, infecţii),
 osoase (dureri, distrucţii, hipercalcemie),
 neurologice (leucostaza, hemoragii, tromboze, infiltraţii
subarahnoide),
 metabolice (crize de guta, litiaza urinara)
FAZELE EVOLUTIVE ALE
LGC

Faze avansate
Faza Cronica
Faza de acutizare (criza
Faza accelerata blastica)

Mediana 4–6 ani Durata mediana Mediana de supravietuire

Faza stabila de pana la un an 3–6 luni
Faza terminala
 LMC – FAZA DE ACCELERARE
 Criterii principale :
 blaştii din sânge şi măduva osoasă > 10-19%
 blaştii şi promielocitele în sânge > 20%
 blaştii şi promielocitele în măduvă > 30%
 bazofilia > 20%
 Creşterea splinei şi a valorii leucocitelor fără răspuns la trat.
 trombocitopenie < 100.000/mm3 sau trombocitoză persistentă
(>1milion/mmc)
 apariţia de noi anomalii citogenetice, suplimentare (trisomia
8, izocromozomul 17, un al doilea crs Ph )
 LMC – FAZA DE ACCELERARE

 Criterii suplimentare
 creşterea dozei terapeutice necesare
 creşterea volumului splenic, rezistenţă la tratament
 fibroză medulară colagenică şi reticulinică
 bazofilie+/- eozinofilie peste 10%
 triada GA > 50.000/mm3 + Ht < 25% + Tr <
100.000/mm3 sub tratament
 febra persistentă, inexplicată, dureri osoase
LMC - FAZA DE ACUTIZARE
 Criterii de definire
 blaştii în sânge sau în măduvă > 20%
 prezenţa de localizări extramedulare ale bolii cu celule
blastice
 apariţia de noi anomalii citogenetice, suplimentare:
 hiperdiploidie (68 %),
 pseudodiploidie (23 %),
 hipodiploidie (8 %),
 trisomie 8 (50 %),
 duplicare Ph (40 %),
 izocromozom 17 (25 %),
 pierderea cromozomului Y
 LMC – PROGNOSTIC
Scorul Sokal

(+)/0(t) = Exp 0,0116 (Vârsta - 43,4) + 0,0345

(splina - 7,51)+ 0,188 (Tr/700)2 - 0,563 + 0,0887
(blaşti - 2,10)

Scor Supravietuire mediana Supravietuitre la 4 ani

 IS = < 0,8 60 luni 62%
 IS = 0,8 - 1,2 44 luni 43%
 IS = >1,2 32 luni 33%
 TRATAMENTUL LMC
Arsenic Lissauer, 1865
Radioterapie Pusey, 1902
Busulfan Galton, 1953
Hydroxyurea Fishbein si coll, 1964
Autogrefa Buckner si coll, 1974
Interferon Talpaz si coll, 1983
Allogrefa medulara Beatty si coll, 1989
Limfocite de la donator Kolb si coll, 1990
Imatinib Druker si coll, 1998
Imatinib/Terapie combinata O’Brien si coll, 200……
 LMC – POSIBILITĂŢI
TERAPEUTICE
 Droguri citostatice
 Interferon

 Imatinib

 Allogrefa de celule stem hematopoietice

 Autogrefa de celule stem hematopoietice

 Medicaţie experimentală
 SCOP TERAPEUTIC
 Răspuns terapeutic
 Răspuns hematologic
 Răspuns citogenetic
 Răspuns molecular
 Durata răspunsului
 Supravieţuirea globală (overall survival)
 Supravieţuirea fără progresie (progression-free
survival)
 Durata până la progresie (time to progression)
RĂSPUNS HEMATOLOGIC
 Răspuns hematologic complet
 normalizarea numărului de leucocite (sub 10.000/mm3)
 dispariţia celulelor imature din sângele periferic

 normalizarea numărului plachetelor (sub 350.000/mm3)

 dispariţia tuturor semnelor şi simptomelor

 splina nepalpabilă

 Răspuns hematologic parţial

 diminuarea cu cel puţin 50% a leucocitozei,
rămânând între 10.000 si 20.000/mm3
 Sau remisiune hematologică completă cu
persistenţa splenomegaliei
RASPUNS CITOGENETIC
% celule Ph+ in măduvă

 Complet : 0
 Parţial : < 35
 Major : complet + parţial
 Minor : 35 - 95
 Minim : > 95
 Eşec : 100
 RĂSPUNS MOLECULAR
 Răspunsul molecular major (RMMaj) = scăderea
cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu
valoarea mediană pretratament (calculată prin
măsurarea nivelului BCR-ABL/BCR la 30 pacienţi în
sângele prelevat imediat înainte de începerea
studiului)
 Răspunsul molecular major (RMMaj) = BCR-
ABL/BCR 0.045%
 Răspunsul molecular complet (RMC) = BCR-ABL
nedetectabil sau scădere BCR-ABL/BCR cu > 4.5
log
TRATAMENTUL CITOREDUCTOR
HIDROXIUREE
 antagonist al sintezei de ADN prin inhibarea

ribonucleotid reductazei
 doza de atac 50-60 mg/kg/zi cu obţinerea unei

remisiuni hematologice în 8-15 zile apoi se

continuă prin tatonare cu 10-15 mg/kg/zi sau
30-80 mg/kg x 2/săptămână
 acţiune rapidă dar fără remanenţă

 toleranţă şi complianţă bună

 TRATAMENTUL
CITOSTATIC

 Antrenează remisiuni hematologice

în 70-80% din cazuri, dar fără
răspunsuri citogenetice, astfel încât
evoluţia generală a bolii nu este
influenţată !!!
 INTERFERON

 Doza terapeutică optimă : 5 MUI/m2/zi

 Evoluţia răspunsului terapeutic :

 răspunsul hematologic complet - 3–6 luni,
 răspuns citogenetic - 9–12 luni,
 răspunsul citogenetic major - 18 luni.
 INTERFERON - toxicitate
 Toxicitate acută - sindrom pseudogripal
febră, frisoane, curbatură, rinoree, astenie
majoră, anorexie

 Toxicitate cronică : astenie persistentă,

scădere in greutate, neurotoxicitate, sindrom
depresiv/tentative de suicid, insomnie,
alopecie, hipoplazie medulară, manifestări de
tip colagenotic, anemie sau trombocitopenie
autoimune
 IMATINIB MESYLATE
(GLIVEC )
®

Structura domeniului Abl kinazei (albastru) împreună cu un TKI de generaţia a 2 a

(roşu)
Imatinib mesylate (GLEEVEC®)
 Imatinib denumit initial STI571 (STI pentru Signal
Transduction Inhibitor) este un inhibitor specific al
tirozin-kinazei BCR-ABL.

 Inhibă si unii din receptorii tirosin-kinază din

subgrupul III (receptorul c-kit, receptorul PDGF şi
receptorul factorului celulelor stem).

 Actioneaza prin blocarea legării ATP pe tirozin

kinaza BCR-ABL, inhiband astfel, actiunea enzimei.
GLEEVEC® - actiune
Rezultatele studiului IRIS

Imatinib 400 mg/zi Interferon + ARA-C

RHC 96 % 67 %
RCMaj 83 % 20 %
RCC 68 % 7%
Intoleranta 0,7 % 23 %
Boala progresiva 1,5 % 7%
RHC = Raspuns hematologic complet, RCMaj = Raspuns
citogenetic major RCC = Raspuns citogenetic complet
Intoleranta - conducand la intrerupere tratament
Progresia bolii - in faza accelerate sau criza blastica
Diferentele sunt semnificative cu p < 0.001
Efecte secundare la Imatinib
Efecte adverse nonhematologice Toate gradele (%) Grade 3/4 (%)
Edeme superficiale 53.2 0.9
Greata 42.5 0.4
Crampe musculare 35.4 1.1
Dureri musculo-scheletale 33.6 2.7
Rash 31.9 2.0
Astenie 30.7 1.1
Diaree 30.3 1.3
Cefalee 28.5 0.4
Artralgii 26.7 2.2
Dureri abdominale 23.4 2.0
Mialgii 20.9 1.5
Hemoragii 18.9 0.7
Dispepsie 15.1 0
Varsaturi 14.7 0.9
Imatinib - schema terapeutică

 Doza recomandata
 400 mg/zi la pacientii aflati in faza cronica
 600 – 800 mg/zi la pacientii aflati in faza accelerata
sau de transformare blastica.
 Doza se administreaza intr-o singura priza, in
timpul mesei, asociind ingestia a cel putin 250 ml
apa
TERAPIE DE PRIMA LINIE IN
LMC
 NILOTINIB 600 mg/zi cu posibilitatea ca la cei
care au raspuns molecular profund sa se opreasca
tratmentul după 3 ani și să fie strict monitorizați
 DASATINIB 100 mg/zi –cu urmărirea răspunsului
molecular
 Allogrefa de celule stem
hematopoietice (AGCSH)
 “ La ora actuală, allogrefa de celule stem
hematopoietice rămâne singura terapie cu
potenţial curativ în LGC”

Dar

 Procedura este limitată de existenţa unui donator

potenţial şi de toxicitate care limitează vârsta
pacienţilor cu indicaţie potenţială.
LMC – STRATEGIE
TERAPEUTICA
 POLIGLOBULIA
RUBRA VERA (PV)
PV - SEMANTICA

 Eritocitoza  defineşte situaţiile în care valoarea

hemoglobinei depăşeşte limita superioară a
normalului sau în care valoarea hematocritului
depăşeşte 51% la bărbaţi şi 48% la femei.
 Poliglobulia sau policitemia  se referă la o
creştere a mai mult de o linie celulară
hematopoietică.
PV - SEMANTICA
 poliglobulie absolută (adevarată) însoţită de creşterea
masei eritrocitare totale
 poliglobulie primitivă

 poliglobulie primitivă «pură» - reprezintă un sindrom

heterogen caracterizat prin creşterea izolată a masei

eritrocitare fără stigmatele policitemiei vera şi fără
cauze aparente de eritrocitoză secundară
 poliglobulie secundară - datorată supraproducţiei

fiziologice sau patologice de eritropoietină

 poliglobulie aparentă (relativă)  neînsoţită de creşterea
masei eritocitare totale dar asociată cu o scădere a
volumului plasmatic
PV - DEFINITIE
 reprezintă un sindrom mieloproliferativ de etiologie
necunoscută, survenit prin implicarea celulei stem
pluripotente.

 hiperproducţie predominantă sau exclusivă de globule roşii

antrenând o poliglobulie.

 proliferarea are caracter monoclonal.

 expansiunea precursorilor eritrocitari este o proprietate

intrinsecă a celulelor şi este independentă de controlul
exercitat de factorul de creştere, eritropoietina (EPO).
 PV - EPIDEMIOLOGIE
 Boală rară, mai ales la rasa albă, având o prevalenţă de 0,2-5 cazuri la o populaţie de
100.000 persoane.

 Incidenţa este foarte scăzută în Africa şi Asia (2 cazuri la 1 milion de persoane în

Japonia).

 Poate apărea şi ca formă familială.

 Mediana vârstei la debut este în jurul celei de 60-70 ani. Numai 0,1% din cazuri
survin la vârste sub 20 ani.

 Există o discretă predominanţă masculină (sex ratio= 1,2).

 PV – PATOGENIE
Genetica
 Mutatia JAK2 V617F este asociata bolilor
mieloproliferative cronice
 Prezenta la peste 97% din pacientii cu PV
 Calea Janus kinase/signal trasducers and activators of
transcription (JAK/STAT) joaca un rol central in initierea
transmiterii semnalului de la receptorii pentru factorii de
crestere hematopoietici
 Mutatia V617F elibereaza actiunea autoinhibitorie a
domeniului JAK2 ducand la cresterea expresiei
 Chiar in absenta factorului de crestere, JAK2 V617F continua
sa semnalizeze transcriptia precursorilor hematopoietici.
Calea JAK/STAT
PRV - CLINICA
 Debutul bolii
 este lent, insidios, adesea descoperirea fiind
întâmplătoare
 direct, brutal - complicaţii (tromboze,
hemoragii...)
 semnele şi simptomele nespecifice, diagnosticul
este adesea tardiv în raport cu momentul
debutului
 Semnele şi simptomele se datorează
hipervâscozităţii sanguine (datorate poliglobuliei)
şi/sau complicaţiilor din domeniul hemostazei.
 PRV - CLINICA
 tegumente şi mucoase :
 eritroză facială - roşie purpurie, predominantă la
nivelul buzelor, pomeţilor, nas, urechi, gât,

 eritroza mucoaselor, predominant conjunctivale ;

 echimoze ;

 tegumente uscate, acnee ;


 prurit intens, rebel, adesea declanşat după băi calde
(prurit aquqgen)
 eritromelalgia- disestezii ale extremitatilor si eritem
 ERITROMELAGIA
 Dureri sub formă de arsură la
nivelul degetelor de la mâini şi
picioare cu senzaţia de căldură
locală, manifestări calmate
prin răcire locală.

 Reprezintă o formă particulară

de ischemie digitală cu sau
fără ulceraţii în condiţiile unui
puls prezent, palpabil
PV - CLINICA
 sistem nervos :
· cefalee, vertije, lipotimii ;
· acufene, scotoame, amauroză tranzitorie ;
· paralizii, pareze ;
·accidente vasculare cerebrale cu mono- sau
hemiplegii, afazie ;
· tulburări de comportament.
PV - SÂNGERARI

 Sângerari spontane la nivel cutanat si mucoase

 Risc crescut prin valori crescute ale trombocitelor
 Risc crescut si cand se utilizeaza agenti
antiplachetari
 Mecanism incomplet elucidat
PV - TROMBOZE
 Circulaţia venoasă, arterială sau microcirculatia
 Venoase : EP, TVP, Budd-Chiari, TVP, TVM, TVS
 Arteriala : IMA
 Microcirculatie: Ertromelalgia, atacuri ischemice tranzitorii,
tulburari vizuale tranzitorii

 Mecanismul este multifactorial

 Cresterea vâscozităţii sângelui
 Marginalizarea trombocitelor la nivelul peretelui vascular
PV - CLINICA

 splenomegalie (75%) cu sau fară hepatomegalie

(40%)
 manifestări cardio-vasculare - HTA moderată,
tromboze arterio-venoase

 manifestări digestive - ulcer gastric sau duodenal,

hemoragii, infarct mezenteric, sdr Budd-Chiari.
PV - CLINICA
Semne negative
·absenţa semnelor de insuficienţă
respiratorie ;
· absenţa unei hepatomegalii tumorale ;
· lojele renale sunt libere ;
· absenţa semnelor neurologice de sindrom
tumoral de fosă posterioară.
PRV - HEMATOLOGIE
 Hemograma
· eritrocitoză - Hb > 18g/dl, Ht > 55%, GR >
6.000.000/mm3, normocromie, normocitoză;
· leucocitoză - inconstantă cu GA > 12.000/mm3, cu
fosfataza alcalină leucocitară (FAL) crescută, în formulă
predomină neutrofilele ;
· prezenţa unei mielemii, cu creşterea eozinofilelor şi
bazofilelor, sugerează un sindrom mieloproliferativ ;
· hiperplachetoză - Tr > 400.000/mm3, uneori până la 1-3
x106/mm3, cu afectare funcţională (scăderea adezivităţii
şi agregabilităţii) şi alungirea timpului de sângerare.
PRV – hemograma tipica
GA x 103/mmc 18.0 [4-11]
Hb g/dl 20 [14-18]
Ht % 62 [42-51]
VEM fl 75 [80-100]
Tr x 103/mmc 850 [150-450]
PN x 103/mmc 14.6 [2-7.5]
L x 103/mmc 2.0 [1.5-4]
M x 103/mmc 0.8 [0.2-0.8]
E x 103/mmc 0.1 [0-0.7]
B x 103/mmc 0.5 [0-0.1]
Frotiu singe periferic : microcitoza, prezenta de trombocite
mari, anormale
Biopsia osteo-medulara
 Maduva osoasa hipercelulară cu numar crescut de
megakariocite, megakariocite gigante si scaderea depozitelor
medulare de fier
PRV - BIOCHIMIE
 VSH = 0 sau mult sc\zut
cre[terea concentra]iei plasmatice a vitaminei B12
[i a transcobalaminei
  hiperuricemie
 hemostaz\ perturbat\ cu alungirea timpului de
sângerare [i sc\derea agregabilit\]ii plachetare.
pseudo-hiperpotasemie datorat\ eliber\rii de
potasiu din trombocite `n cursul coagul\rii in vitro
la pacien]ii cu trombocitoz\.
PV – INVESTIGATII SUPLIMENTARE
 gazele în sângele arterial – SaO2 > 92%
 determinarea afinit\]ii hemoglobinei pentru oxigen
 dozarea fosfatazei alcaline leucocitare (FAL) - crescuta
 echografie +/- scanner hepatic
 ecogafie renal\, urografie
 scanner cerebral (eventual)
 dozajul eritropoietinei serice [i urinare
 culturi celulare de progenitori eritroblastici
 examenul citogenetic - dele]iile bra]ului lung al crs 5(5q-), ale
bra]ului lung al crs 20(20q-), trisomia 8, trisomia 9.
Cromozomul Philadelphia nu este prezent.
 ALTE INVESTIGATII
 Cautarea de mutatii la nivelul genei
JAK2 prin tehnici moleculare
 Mutatia este regasita in cvasi-totalitatea
cazurilor de PRV, in stare heterozigota sau
homozigota (30%).
 Starea homozigota pare specifica PRV.
 Este nespecifica, fiind regasita in stare
heterozigota la 50% din cazurile cu TE si
splenomegalie mieloida.
PV – DIAGNOSTIC (OMS - 2001)
 criterii A
o A1 – Masa eritrocitara crescuta (cu >25% peste valoarea
mediană) sau Hb >18.5 g/dl la bărbaţi sau >16.5 g/dl la
femei
o A2 – Absenţa oricărei cauze de eritrocitoză secundară,
inclusiv absenţa eritrocitozei familiale, şi nici o creştere a
eritropoietinei (Epo) datorită hipoxiei (pAO2<92%),
afinităţii crescute a Hb pentru oxigen, anomalii ale
receptorului pentru Epo, sau producţiei crescute de Epo de
către o tumoră
o A3 - Splenomegalie
o A4 – Anomalii genetice clonale, altele decât cromozomul
Ph sau gena de fuziune BCR/ABL în celulele medulare
o A5 – Formarea spontană de colonii eritrocitare in vitro
PRV – DIAGNOSTIC (OMS - 2001)
 criterii B
o B1 – Trombocitoză > 400.000/mm3 şi leucocitoză >
12.000/mm3
o B3 – Biopsia medulară arătând panmieloză cu
predominanţa proliferării eritrocitare şi
megacariocitare
o B4 – Nivel scăzut al eritropoietinei serice

o Diagnosticul este stabilit prin prezen]a criteriilor

A1 şi A2 împreună cu oricare alt criteriu A sau
cu două din criteriile B.
 PRV – DIAGNOSTIC (OMS - 2008)

Criterii majore
1. Hb > 18.5 g/dl la b\ rba]i, 16.5 g/dl la femei sau alt argument de cre[terea volumului
eritrocitar total *
2. Prezenta muta]iei JAK2617V>F sau alt\ muta]ie similar\ precum muta]ia exonului 12 a
JAK2
Criterii minore
1. Biopsia medular\ eviden]iind hipercelularitate pe cele trei linii (panmieloz\ ) cu
proliferare crescut\ eritrocitar\ , granulocitar\ [i megakariocitar\
2. Nivelul eritropietinei serice sub nivelul normal
3. Formarea de colonii eritrocitare endogene in vitro
Diagnosticul necesit\ prezen]a ambelor criterii majore cu cel pu]in unul minor sau primul criteriu major
cu dou\ criterii minore
* Hb > 17 g/dl la b\ rba]I sau peste 15 g/dl la famei dac\ se asociaz\ cu o cre[tere persistent\ de minim 2
g/dl fa]\ de valorile de baz\
POLIGLOBULII
SECUNDARE
 Cu hipoxie tisulara
 Boli pulmonare
 Hipoventilaţie alveolară (ex boala Pickwick)
 Boli cardio-vasculare
 Tabagism
 Sejur prelungit la altitudine

 Hemoglobine anormale cu afinitate crescută pentru

oxigen
 Methemoglobinemie secundară sau congenitală (în
contextul hemoglobinopatiilor)
 Deficit în 2,3-DPG.
POLIGLOBULII
SECUNDARE
Tumori secretante de eritropoietină sau substanţe cu activitate
eritropoietinică 
1.      Carcinom renal
2.      Carcinom hepatocelular
3.      Hemangiom hepatic
4.      Hemangioblastom cerebelos
5.      Leiomiom uterin
6.      Carcinom de ovar
7.      Feocromocitom
8.      Altele
Leziuni renale netumorale : hidronefroză, chisturi renale, adenoame, ischemie
renală prin stenoză de arteră renală;
Endocrine : Boală Cushing, feocromocitom, terapie prelungită cu hormoni
androgeni.
PV - POGNOSTIC
 Netratata  supravietuire : 6 - 18 luni
 Tratata supravietuirea : 9 ani
 Factori de prognostic rezervat :
 Tromboze
 Complicatii hematologice
 Transformare in MMM
 Evolutia spre LAM/SMD
 PRV – COMPLICATII
 Complicaţii vasculare
·  tromboze şi tromboembolism – (15 – 60 %).
·  hemoragii – (20 – 35 %).
· factori de risc : vîrsta peste 70 ani, antecedente vasculare,
tratamentul prin sângerări.
 Complicaţii hematologice :

· mielofibroză cu metaplazie mieloidă (3 – 10 %).

·   transformare în leucemie acută (15-20%)
·   alte neoplazii.
 Ulcerul peptic – frecvenţa bolii ulceroase este de 3 – 5 ori mai

mare decât în populaţia generală.

 Sindromul Budd-Chiari – apare la pacienţii cu boli
mieloproliferative, mai frecvent la sexul feminin.
FACTORI DE RISC PV
TRATAMENT
 Flebotomia

 Doze reduse de aspirina

 Reduce riscul de tromboze

 Agenti citoreductori
FLEBOTOMII
 reducerea rapidă a hipervolemiei şi
hipervâscozităţii sanguine - tratamentde urgenţă al
situaţiilor ameninţătoare.
 induc hiposideremie cu diminuarea secundară a
sintezei de hemoglobină şi deci, a masei globulare
totale.
 tratamentul de atac se face cu sângerări de 300-
400 ml la două zile interval până la normalizarea
hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de
valoarea Ht (în general la 2-3 luni).
 FLEBOTOMII
 avantaje :
 uşor de practicat,
 nu necesită tehnică sau instrumentar sofisticat putându-se
utiliza rapid şi oriunde,
 nu favorizează evoluţia spre leucemii acute.

 dezavantaje :
 necesită deplasări repetate din partea bolnavului,
 nu controlează leucocitoza şi nici hiperplachetoza,
 hiposideremia secundară determină astenie şi stimularea
formării de trombocite (cu creşterea riscului trombotic),
 favorizează evoluţia spre osteomielofibroză.
Agenti citoreductori

 Hydroxiurea- inhiba sinteza ADN

 Leucemogenic?
 IFN-- Inhiba proliferarea celulelor stem
 Anagrelid – inhibitor al functiei plachetare si
agent trombocitopenic
 Busulfan- leucemogenic
 Radioterapie- leucemogenica
Tratament Recomandari
 Obiective :
 Reducerea hematocritului cu reducerea vascozitatii (riscul
vascular)
 limitarea terapiilor leucemogene (boala cronica)
 ameliorarea calitatii vietii

 Indicatii terapeutice schematice in PV confirmata

 În urgenţă
 Sângerare pentru a aduce valoare Ht la normal
 Tratament de fond
 Pacient tânăr (< 40 ani) sau femeie gravidă
 Sangerare sau Interferon
 Pacient matur
 Chimioterapie cu Hidroxiuree sau Pipobroman
 Pacient vârstnic (>70 ani) sau necompliant la tratamentul si controalele
regulate sau speranta de viaţă scurtă
 Phosphor radioactiv
TROMBOCITEMIE
ESENŢIALĂ (TE)
TROMBOCITEMIA
ESENŢIALĂ
 Trombocitemia esentiala (TE) - sdr mieloproliferativ
cronic a celulei stem hematopoietice, caracterizată
printr-o proliferare susţinută a megakariocitelor
medulare cu creşterea numărului de trombocite
circulante.
 Se caracterizează prin :
 Numar crescut de trombocite in sangele periferic
≥450.000/mmc
 Proliferare excesiva a megakariocitelor medulare
 Splenomegalie
 Evolutie marcata de complicatii trombotice si/sau hemoragice
 TE - EPIDEMIOLOGIE
 Incidenţa raportată a TE este de aproximativ 1.5 - 2.4
pacienţi/100.000 persoane anual.
 Mediana vârstei 60 ani. Sub 20% din pacienţi au sub 40
ani. Rar, a fost semnalată la tineri şi doar excepţional la
copii.
 Dintre toate sindroamele mieloproliferative
trombocitemia esenţială are o mai mare preponderenţă
la femeile tinere.
 Au fost semnalate cazuri de trombocitoză familială -
două tipuri cu transmitere autozomal dominantă.
 Au fost raportate şi câteva cazuri pediatrice
TE - PATOGENIE
 Megakariocitele medulare cresc producţia trombocitară
antrenând trombocitoza.
 Producţia trombocitară creşte de până la 10 ori faţă de nivelul
de fond.
 Cauza acestei producţii crescute rămâne neclară :
 unei producţii autonome,
 unei creşteri a sensibilităţii la citochine (ex IL-3, IL-6, trombopoietină,
dar nu şi la GM-CSF),
 scăderea inhibiţiei de către factorii inhibitori ai producţiei trombocitare
(ex TGF-beta), sau
 defecte în celulele accesorii din micromediul medular.
 TE este o boală clonală a celulei stem hematopoietice.
 Există şi cazuri de TE cu hematopoieză policlonală la care
complicaţiile trombotice sunt mai rare.
TE - PATOGENIE
 Pacienţii cu TE au o tendinţă la manifestări trombotice şi/sau
hemoragice.
 Mecanismul prin care trombocitemia produce hemoragii sau
tromboze nu este bine cunoscut.
 Manifestările trombotice tind să apară la pacienţii mai în
vârstă, peste 60 ani şi cu antecedente trombotice.
 Manifestările se corelează proporţional cu durata
trombocitozei.
 Manifestările hemoragice se corelează cu cifra trombocitară -
trombocitoze majore, peste 1.500.000/mm3.
TE – ASPECTE CLINICE

 Aproape 50% din pacienti pot fi asimptomatici la

diagnostic.

 Restul de 50% pot avea simptome “vasomotorii”,

complicatii trombotice sau hemoragice.
TE - Aspecte clinice
 Simptome vasomotorii :
 Cefalee
 Ameteli
 Sincopa
 Dureri toracice atipice
 Parestezii ale extremitatilor
 Livedo reticularis
 Eritromelalgia
 Dureri sub forma de arsura la nivelul mainilor si picioarelor asociate cu eritem si caldura
 Tulburari vizuale tranzitorii
 Amaurosis fugax
 Scotoame - Scintilatii
 Migrena oculara
Simptome Vasomotorii
 Deobicei controlate de tratamentul cu
doze mici sau standard de aspirina (40 -
325 mg/zi).

 Unii pacienti pot fi rezistenţi la

tratamentul antiplachetar si necesită
terapie citoreductoare.
Examenul fizic
 Splenomegalie palpabilă
 Prezentă în 25 - 48% pacienti la diagnostic.
 Deobicei moderată.

 Hepatomegalie şi adenopatii –f rar.

TE-Hemograma tipica
GA x 103/mmc 10.0 [4-11]
Hb g/L 156 [140-180]
VEM fl 85 [80-100]
Tr x 103/mmc 1560 [150-450]

PN x 103/mmc 7.0 [2-7.5]

L x 103/mmc 2.0 [1.5-4]
M x 103/mmc 0.8 [0.2-0.8]
E x 103/mmc 0.1 [0-0.7]
B x 103/mmc 0.1 [0-0.1]
Frotiu sange periferic: prezenta a numeroase
trombocite mari, anormale
TE - MĂDUVA OSOASĂ
 măduva normoplazică sau hiperplazică, uneori cu
discretă fibroză reticulinică
 hiperplazie marcată a populaţiei megakariocitare cu
aspect « distrofic », talie mare, segmentare nucleară
(semn de hiperploidie), cu dispunerea în grămezi sau
pânze.
 se remarcă şi o hiperplazie a precursorilor leucocitari
şi eritrocitari.
 examenul medular permite excluderea sindromului
mielodisplazic şi a mielofibrozei idiopatice
Aspectul unei probe de biopsie osteomedulara la o pacienta in varsta de 52 ani
cu trombocite 790.000/mmc
Aspectul histopatologic al unei biopsii medulare la un pacient de 35 ani cu o
trombocitoza de 900.000/mmc
 Criteriile de diagnostic stabilite de
Polycythaemia Vera Study Group
 Trombocitele > 600.000/mmc
 Hematocrit < 40% sau masa eritrocitara totala normala
 Fierul medular normal sau feritina serica normala sau volumul
eritrocitar mediu normal
 Absenta crs Philadelphia sau a rearanjamentului genei bcr/abl
 Fibroza colagenica medulara
A: Absenta sa
B: <1/3 din suprafata biopsiei, fara splenomegalie tumorala si fara
reactie leucoeritroblastica
 Fara modificari citogenetice sau morfologice de sdr mielodisplazic
 Fara cauze de trombocitoza reactiva

1. Murphy S et al. Semin Hematol 1997; 34 (1): 29-39

 Clasificare OMS al TE (2008)
CRITERII
1. Trombocitoz\ persistent\ ? 450.000/mm3 *
2. Examenul biopsiei osteomedulare eviden]iind proliferare predominant megakariocitar\ cu
cre[terea num\ rului de megakariocite mari, mature; seriile granulocitar\ [i eritrocitar\ f\ r\
cre[tere sau deviere la st^nga, semnificative.
3. F\ r\ `ntrunirea criteriilor OMS pentru PRV*, MFP**, LGC***, SMD****, sau alte neoplazii
mieloide
4. Demonstrarea prezen]ei muta]iei Jak2V617F sau alt marker clonal sau, `n absen]a unui
marker clonal, absen]a de argumente pentru o trombocitoz\ reactiv\ +
Diagnosticul impune `ntrunirea celor 4 criterii
* E[ecul terapiei mar]iale de a cre[te nivelul Hb la valoarea de PRV `n prezen]a unei feritinemii sc\ zute.
Excluderea PRV se face pe nivelul Hb [i Ht, m\ surarea masei eritrocitare nu este necesar\ .
** Absen]a unei fibroze reticulinice semnificative sau colagenice, absent]a din s^nge a leucoeritroblastozei, sau o
maduv\ intens hipercelular\ cu megakariocite tipice pentru FMP – mic-mari cu raport nucleocitoplasmatic
aberrant [I nuclei hipercromi, volumino[I [I neregula]I, grupate `n gr\ mezi dense.
*** Absen]a BCR-ABL
**** absent]a diseritropoiezei [I disgranulopoiezei.
+ Cauze de trombocitoz\ reactiv\ : deficit mar]ial, splenectomie, interven]ii chirurgicale, infec]ii, inflama]ii,
colagenoze, neoplazii metastazate, sdr limfoproliferative. Totu[i, prezen]a unei condi]ii asociate cu trombocitoza
reactiv\ nu exclude TE `n caz de `ntrunirea primelor 3 criterii

1. Thiele J et al. Essential Thrombocythaemia. In: Swerdlow SH et al, editors. WHO classification of tumours of haematopoietic
and lymphoid tissues; Geneva: WHO Press; 2008 p. 48-50
TE - DIAGNOSTIC
 TE este un diagnostic de excludere.
 Poate fi diagnosticata la pacienti cu trombocitoza
persistenta numai in absenta unor cauze cunoscute de
trombocitoza reactiva sau clonala.
 Nu sunt teste de laborator patognomonice pentru TE.
 Frotiul de sange medular si biopsia medualara pot
evidenta gramezi de trombocite gigante, gramezi
(cluster) de megakariocita si/sau fibroza reticulinica
discreta.
Diagnostic diferential
 Include:
 Trombocitoza reactiva
 Trombocitemia esentiala familiala
 Leucemia granulocitara cronica (LGC)
 Policitemia vera (PRV)
 Osteomielofibroza (OMF)
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
CAUZ E L E T R O M B O CI T OZ E L OR
Tro mbo cito za fiziolo gic\ - e fo rtu ri fizice , n a [ te re , a d m inis tra re a d e ep in e frin \
Bo li ale sis te mului he m atopo ie tic
 s ind ro a m e m ie lop rolife ra tive - tro m b o cite m ia , p olicite m ia ve ra , le u ce m ia m ie lo id \
cro n ic\ , o s teo m ie lo fib ro za
 re ge n e ra re s a n guin \ a cce le ra t\ - p o s the m o ra gic, în a n e m ii h e m o litice
 e fe ct d e re b o un d - faza re cu pe ra to rie d up \ tro m b ocito p e nie s a u inh ib i]ie m e d ula r\
 d ive rs e - a n e m ia fe rip riv\ , a lte a n e m ii cro nice , m ie lo m m ultiplu
St\ ri de as ple nis m - po s tsp le n e cto m ie , a ge n ie s ple n ic \ , a tro fie s ple nic\ , tro m b oza d e
ve n \ s p le nic\ ;
Bo li inflamato rii [ i infe c]io as e
 in fe c]ii a cu te
 in fe c]ii cro nice - o s te o m ie lita , tu b e rculoza
 co lita ulce ra tiv\ , s p ru e , e n te rita re gio n a l\ ,
 p e ria rte rita n od o a s \ , a rtrita re u m a toid \ , re u m ais m a rticu la r a cu t
 s a rco ido za , ciroza h e p atic \ , gra n ulo m a to za We ge ne r
Ne o plas me * - ca rcin o a m e , b o a la Hod gkin , lim fo a m e
Dive rs e - du p \ tra u m atis m e [ i in te rve n ]ii chirurgicale , o s te op oro z\ , sin dro m n e fro tic,
a lte b o li re n ale cro nice , ch is tu ri re n a le , b o a la Cus hin g, tra ta m e n t cu vin cris tin \
vin b la s tin \
COMPLCATII - Tromboze
 O complicaţie relativ frecventă în TE.
 Incidenţa în cadrul TE variază între 9 şi 22%.
 Complicaţiile trombotice includ:
 Accident vascular cerebral
 Accidente ischemice tranzitorii
 Occluzii ale arterelor sau venelor retinei
 Ischemie coronariana
 Embolie pulmonara
 Tromboza venei porte sau venelor hepatice
 Tromboza venoasa profunda
 Ischemia digitala
COMPLICATII - Tromboze
 Factorii de risc includ:
 Antecedetnte trombotice
 Varsta peste 60 ani
 Expunerea prelungita la valori trombocitare mult
crescute

 Rolul factorilor de risc cardio-vasculari este

disputat, totusi, fumatul, HTA si obezitatea au fost
implicate de unele studii.
COMPLICATII - Hemoragii
 O complicatie mai rara in TE.
 Incidenta in TE variaza intre 3 si 9%.
 Deobicei implica – sangerari spontane la situs-uri
superficiale precum tegumente, mucoase, mucoasa
tractului GI, sau respirator sau genito-urinar:
 Trombocitoze extreme
 Tr > 1.000.000/mmc, >1.500.000/mmc, si > 2.000.000/mmc.
 Aspirina in doze peste 325 mg/zi.
 Dupa un tratament cu antiinflamatorii nesteroidiene.
 COMPLICATII - Hemoragii
 La unii pacienti cu Tr >1.000.000/mmc, boala von
Willebrand dobandita poate surveni datorita scaderii
multimerilor cu greutate moleculara mare de factor
vW.
 Sângerari repetate pot apare la cei tratati cu aspirina.
 Tratamentul citoreductor poate corecta anomaliile
clinice si de laborator.
COMPLICATII - Transformarea
bolii
 TE se poate transforma în :
 Policitemia rubra vera (PRV)
 Metaplazia mieloida agnogenica (MMA)
 Leucemie acuta mieloblastica (LAM)
 Mielofibroza cu metaplazie mieloida (MMM)

 Nu este clar dacă terapia specifică din TE,

incluzând hydroxyurea sau anagrelid, modifică
riscul de transformare fibrotică.
 Sarcina
 Prezenţa TE la o pacientă însarcinată antrenează
avorturi spontane în aproximativ 45% din cazuri, mai
ales in primul trimestru.

 Aparitia avorturilor nu poate fi prevazuta din evolutia

bolii, numarul de trombocite sau terapia specifica.

 Aspirina se asociaza cu o scadere a incidentei

avorturilor.
 Stratificarea conform riscului trombotic si
hemoragic in TE
Risc scazut: Pacient <60 ani cu:
Absenta antecedente trombotice
Tr <1.500.000/mmc
Absenta factorilor de risc cardio-vasculari
Risc Pacienti de 40–60 ani cu:
intermediar:
Factori de risc cardiac sau trombofilie familiala
Tr <1.500.000/mmc

Risc crescut: Pacienti fie >60 ani SAU cu unul din urmatoarele:
Antecedente hemoragice sau trombotice majore
SAU
Tr >1.500.000/mmc
1. Finazzi G, Harrison C. Semin Hematol 2005; 42: 230-238
TE - TRATAMENT
 Terapia citoreductoare este indicata la pacientii cu
risc crescut pt a preveni trombozele.
 Decizia terapeutica la pacientii cu risc intermediar
trebuie luata individual si poate fi indicata
citoreductia la cei cu trombocitoza extrema (Tr >
1.500.000/mmc).
 Complicatiile hemoragice sunt mai rare decat
trombozele si pot fi prevenite prin evitarea dozelor de
aspirina peste 325 mg/zi si evitarea antiinflamatorii
nesteroidiene.
Agentii terapeutici
 Hydroxyurea:
 Inhiba sinteza ADN prin inhibarea ribonucleotid
reductazei, producand un tablou megaloblastic.
 Doza initiala este de 15 mg/kg/zi in doze fractionate.
 Doza se ajusteaza pt a mentine Tr intre 100.000 si
400.000/mmc.
 Instalarea rapida a actiunii, in 3-5 zile.
 Este teratogenic si nu trebuie utilizata in sarcina,
alaptare sau cele cu potential fertil.
Agenti terapeutici
 Anagrelid:
 O imidazoquinazolina orala - derivat ce inhiba
agregarea trombocitara prin activitatea anti-cyclic
AMP phosphodiesterase.
 Scaderea trombocitelor prin interferenta cu proliferarea
si maturarea ducand la scaderea productiei de
trombocite.
 Doza initiala este de 0.5 mg x 3-4/zi po.
 Doza se ajusteaza in functie de nr trombocite si
simptomatlogie.
Hydroxyurea versus Anagrelid
 Anagrelid plus aspirina se pare asociaza un risc mai
mare de tromboze arteriale, venoase si deces prin
cauze vasculare, pe langa o rata semnificativ mai
mare de transformare in mielofibroza la 5 ani, decat
hydroxyurea plus aspirina.

 Astfel, hydroxyurea plus aspirina se recomanda ca

terapie de prima linie in TE.
Agenti terapeutici
 Alpha Interferon
 Cost crescut si efecte secundare.
 Rezervat pt femeile la varsta fertila, insarcinate cu risc
crescut si la pacientii cu esec la Hydroxyuree.

 Afereza trombocitară
 Reduce nr de trombocite pe termen scurt.
 Limitat in complicatiile acute cerebrovasculare, ischemie
digitala, alte situatii curisc letal.
Agenti terapeutici
 Aspirina in doze mici
 40 - 325 mg/zi.
 Previne evenimentele vasculare recurente la grupul cu risc
crescut si la cei cu tromboze.

 Radiophosphor
 Fosfor radioactic 32P PO sau IV
 IV este utilizat numai la pacientii cu speranta de viata sub
10 ani.
 TE – Recomandari terapeutice
 Toţi pacienţii
 Corectarea factorilor de risc cardiovasculari (fumat, hipertensiune,
hipercolesterolemie, obezitate
 Pacienţii cu risc înalt (tromboză în antecedente sau vârstă>60
ani, Tr>1500000/mm3)
 Aspirină în doze mici şi Hidroxiuree (tratament de linia a II a interferon alfa
sau anagrelid)
 Pacienţii cu risc intermediar (vârsta 40-60 ani, fără alte
manifestări)
 Aspirină în doze mici
 Citoreducţie dacă sunt prezenţi factori de risc cardiovascular, event utilizarea
de anagrelid sau interferon
 Includerea în studii clinice
 Pacienţii cu risc scăzut (vârsta <40 ani, fără alţi factori de risc)
 Aspirină în doze mici
MIELOFIBROZA
PRIMITIVA

(MFP)
 MFP – GENERALITĂŢI
 Afecţiune hematologică malignă, cronică asociază:
 splenomegalie,
 leuco-eritroblastoză, dacriocite,
 fibroză medulară, creşterea densităţii microvascularizaţiei
medulare şi
 hematopoieză extramedulară.
 Boala a fost descrisă, pentru prima dată de către Heuck,
în 1879.
 In 1951, Dameshek a inclus MFP printre bolile
mieloproliferative cronice.
MFP - EPIDEMIOLOGIE
 incidenţa anuala în Europa, Australia şi America de
Nord variază între 0,5 şi 1,3 cazuri la 100.000
persoane
 mediana vârstei la diagnostic - 65 ani, cu majoritatea
pacienţilor intre 50 şi 69 ani.
 repatiţia pe vârste este aproximativ egală, unele serii
indicând o predominanţă feminină.
 Au fost comunicate şi câteva cazuri pediatrice, o
incidenţă mai mare la populaţia ashkenază şi arabă
din nordul Israelului.
MFP - PATOGENIE
 Boală mieloproliferativă cu afectarea clonală a unei CSH multipotente.

 Proliferare clonală inclusiv megakariocitară

 Megakariopoieză ineficientă, cu liză megakariocitară, sau formarea de

« trombocite gri », cu tulburare de granulare şi deversarea rapidă a
conţinutului granular în mediul extracelular.

 Eliberarea în exces de factori plachetari de creştere (PDGF, TGF alfa, TGF

beta, EGF), agenţi chimiotactici pentru fibroblaste (factorul 4 plachetar,
beta-tromboglobulina, PDGF) cât şi un inhibitor de colagenază.

 Acumularea cu proliferarea secundară de fibroblaste

Creşterea producţiei de colagen şi inhibarea degradării sale



Progresia fibrozei colagenice  alterarea arhitectonicii medulare si afectarea

hematopoiezei. In final apare osteoscleroza.
MFP - NEOANGIOGENEZA

 Mesa et al :  densitate vasculara (grad 3 si 4) :

- 70 %  MFP ( grade 4 ++)
- 33 %  PV
- 12 %  TE
 Densitate capilara  ( 2-4 x/Nle )
 Densitate sinusuri normala
 Mecanism umoral :  VEGF
MFP – manifestari clinice

 Insuficienţa medulară
 Splenomegalie

 Hematopoieza extramedulară
 MFP – manifestari clinice
 Anemia - eritopoieza ineficientă, hipoplazia eritrocitară
şi hipersplenism;
 Splenomegalie - semn clinic major şi cvasi-constant (97-
100%), adesea tumorală;
 Hepatomegalie  70%;
 Adenopatii  10-20%;
 Status hipermetabolic  febră, transpiraţii nocturne,
scădere ponderală, dureri osoase;
 Episoade trombotice  10% în primii cinci ani de la
diagnostic;
 Manifestări hemoragice  variabil de la peteşii la HDS.
Se datorează disfuncţiei trombocitare.
MFP – manifestari clinice
 Hematopoieza extramedulară- poate antrena simptome legate
de organul implicat (piele, gastrointestinal, pulmonar, cerebral,
renal, peritoneal...) ;
 Hipertensiune portală  ascită, varice esofagiene, HDS,
encefalopatie portală.
 Sindromul Sweet  leziuni cutanate sub formă de plăci
edematoase sau noduli ce pot preceda apariţia MFP;
 Hipertensiunea pulmonară;
 Sindrom nefrotic ;
 Osteoscleroză  dureri osoase şi articulare intense.
 Anomalii ale imunităţii umorale (50% dintre pacienţi) 
infecţii variabile
OMF – hemograma tipica

GA x 109/l 2.4 [4-11]

Hb g/dl 8,8 [14-18]
VEM fl 85 [80-100]
Tr x 109/l 60 [150-450]

PN x 109/l 1.0 [2-7.5]

L x 109/l 1.0 [1.5-4]
M x 109/l 0.2 [0.2-0.8]
E x 109/l 0.1 [0-0.7]
B x 109/l 0.1 [0-0.1]

Frotiu : prezenta de eritrocite nucleate, eritroblasti, si

mielocite tablou leucoeritroblastic). Poikilocitoza cu prezenta
de eritrocite in lacrima (dacriocite)
MFP – EXAMEN MEDULAR
 Mielograma : adesea puncţia medulară este albă sau
foarte săracă.
 Frotiul poate fi normal sau evidenţiază o creştere
cantitativă a numărului de precursori neutrofili şi a
megakariocitelor.
 Megakariocitele prezintă adesea anomalii
morfologice, mai evidente în microscopia
electronică, cu prezen]a de micro-, şi mai ales
macromegakariocite cu nuclei polilobaţi şi intens
deformaţi.
MFP – EXAMEN MEDULAR
 Biopsia medulară :fibroza medulară. Este necesar a evalua
ţesutul hematopoietic rezidual şi gradul de fibroză.
 MF-0 – fibre de reticulină rare, lineare, fără intersecţii

corespunzând măduvei normale (stadiu prefibrotic)

 MF-1 – reţea reticulinică laxă cu multe intersectări ale

fibrelor, mai ales in zonele perivasculare (stadiu precoce)

 MF-2 – Reţea reticulinică cu densitate crescută cu multiple

intersectări, ocazional manunchiuri focale de colagen şi/sau

osteoscleroza focală (fibroza manifesta)
 MF-3 – Fibroză reticulinică densă, cu multiple intersectări şi

fibroză colagenică crescută, adesea asociată cu osteoscleroză

(fibroza avansată)
MFP - DIAGNOSTIC
 Criterii majore :
 Prezenţa unei proliferări megakariocitare crescute cu
atipii,* asociată, de obicei, fie de o fibroză reticulinică
şi/sau colagenică, sau, in absenţa unei fibroze reticulinice
semnificative, modificările megakariocitare trebuie însoţite
de o creştere a celularităţii medulare caracterizate prin
proliferare granulocitară şi adesea eritropoieză scăzută (ie,
faza celulară prefibrotică)
 Neindeplinirea criteriilor OMS pentru PRV,** LMC,***
SMD,**** sau altă neoplazie mieloidă 
 Demonstrarea prezen]ei JAK2V617F sau alt marker clonal
(eg, MPLW515L/K), sau in absenţa unui marker clonal nici
un semn de fibroză medulară secundară unei patologii
inflamatorii sau neoplazii subjacente
MFP - DIAGNOSTIC
 Criterii minore :
 Leucoeritroblastoză
 Creşterea nivelului LDH
 Anemie
 Splenomegalie palpabilă

Diagnosticul necesită prezenţa celor 3 criterii majore

şi două criterii minore.
MFP – DIAGOSTIC
DIFERENŢIAL
B O L I A S OCI A T E CU M I E L O F I B R O Z | R E A CT I V |
Boli maligne Boli nemaligne
Leucemia acut\ limfoblastic\ Bolile granulomatoase
Leucemia acut\ mieloblastic\ Boala Paget osoas\
Leucemie acut\ megakarioblastic\ Osteoporoza
Leucemie acut\ cu precursori mastocitari Osteodistrofia renal\
Sindroamele mieloproliferative Hipo- sau hiperparatiroidism
Sindramele mielodisplazice Deficit în vit D
Leucemia limfatic\ cronic\ Sindromul plachetelor gri
Leucemia cu tricoleucocite Boala Gaucher
Boala Waldenström Lupus eritematos sistemic
Mielom multiplu Scleroza sistemica
Boala Hodgkin Tuberculoza
Limfoame non-hodgkiniene Rickettsioza
Metastaze medulare carcinomatoase Infectii virale, mai ales HIV
Mastocitoza sistemic\ Intoxica]ii cu thoriu benzen, melphalan
Expunerea la radia]ii
MFP – MODALITATI
TERAPEUTICE
 Masuri curative – Allogrefa de celule stem
hematopoietice
 Conditionare standard
 Conditionare cu intensitate redusa
 Masuri paliative
 Chimioterapia
 Splenectomia
 Iradierea splenica
MFP - TRATAMENT
 Medicatia citostatica traditionala:
 Hidroxiureea
 Busulfan
 Melfalan
 Interferon
 Cladribina
 Terapii tip leucemie acuta
MFP - TRATAMENT
 Noile medicamente :
 Agenti imunomodulatori si anti-angiogenici
(Talidomida, Lenalidomida…)
 Inhibitorii de Jak2 kinaza
 Agentii hipometilanti
MFP - TRATAMENT
 la pacienţii cu doi sau mai mulţi factori de prognostic rezervat
se impune transplant precoce ;

 la pacienţii cu un singur factor de risc se va recurge la

tratamentul de susţinere, eventual citostatic şi în caz de apariţia
altor factori de risc se va recurge la allogrefă

 la pacienţii fără factori de risc se preferă supraveghere

periodică şi tratament doar în cazul apariţiei factorilor de risc
sau complicaţiilor ;

 la pacienţii fără donatori potenţiali şi/sau vârsta peste 50 ani se

va folosi tratamentul convenţional (susţinere şi citostatic), la
cei mai tineri – interferonul.
MFP - TRATAMENT
 Anemia - tratamentul depinde de etiologia sa.
 anemiile severe  transfuzii cu masă eritrocitară
 anemiile moderate - acid folic, preparate de fier, vitamina B6
 anemia cu componentă autoimună demonstrată - Prednison 1 mg/kg/zi.
 anemia severă prin insuficienţă de producţie  hormoni androgeni.
 Factori de crestere : darbepoietina.

 Hiperuricemie - Allopurinol 300 mg/zi în caz de nivel seric crescut al

acidului uric.

 Radioterapia se recomandă în :
 Iradierea situsurilor de hematopoieză extramedulară simptomatice
 Durerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostită.
 Iradierea splenică la pacienţii cu splenomegalie simptomatică sau
infarcte splenice la care splenectomia este cotraindicată.