Fiziologie generala/celulara

Curs 2 – MD
2023-2024
 TRANSPORTUL ACTIV

• CARACTERISTICI
• împotriva gradientului electrochimic
• necesită o proteină transportoare specifică (“carrier”)
• necesită consum energetic (ATP)
• dependent de metabolismul celular şi condiţiile de mediu
• caracter limitativ - se desfăş până la Tmax dependent de capacitatea
transportorului
• poate fi competitiv pentru substanţe înrudite chimic care au acelaşi
transportor (ex:aminoacizii)
• ROLURI
– asigură transportul moleculelor organice (glucoza, aminoacizi) şi a majorităţii ionilor (Na+,
K+, Ca2+, HPO42-, Fe2+, H+, etc.)
– asigură gradientul (diferenţa) de concentraţie a substanţelor între mediul intracelular şi
extracelular
– întreţine mecanismele de transport pasiv

• CLASIFICARE - după modalitatea de utilizare a

ENERGIEI
• transport activ primar - consum direct al energiei
• transport activ secundar - consum indirect al energiei prin utilizarea
gradientului electrochimic asigurat de transportul activ primar
• Transportul activ se realizează evident numai de
către transportori proteici şi poate fi primar sau
secundar, după cum proteina transportoare
prezintă sau nu activitate ATP-azică proprie.
• Transportul activ secundar este întotdeauna
cotransport, una din substanţe fiind transportată
activ pe baza gradientului pentru o alta.
Consumul de energie este indirect, realizându-
se la nivelul unui transportor activ primar ce
menţine gradientul menţionat, necesar pentru
funcţionarea celui secundar.
 TRANSPORTUL ACTIV PRIMAR

• CARACTERISTICI
• este specific pentru transportul ionilor
• proteina transportoare se numeşte POMPĂ IONICĂ
• proteina transportoare este o ATP- ază
ATP = ADP + Pi + E

TIPURI DE POMPE IONICE

• pompa Na+/K+ (Na+/K+- ATP-aza)
• pompa H+/K+ (H+/K+-ATP-aza)
• pompa de Ca2+ (Ca2+ - ATP-aza)
• pompa protonică (H+-ATP-aza)
 TRANSPORTUL ACTIV SECUNDAR
CARACTERISTICI
•este transportul contragradient al unei substanţe organice sau a unor
ioni
•este un transport cuplat (cel mai frecvent) cu transportul Na+
•se desfăşoară în sensul gradientului electrochimic al Na+ întreţinut de
pompa Na+/K+ (prin consum de energie)
TRANSPORTUL ACTIV SECUNDAR
 TRANSPORTUL ACTIV SECUNDAR
• CLASIFICARE - în raport cu direcţia de transfer cuplată cu
Na+
• COTRANSPORT – în aceeaşi direcţie cu Na+
• cotransportor Na+/glucoză - Na+ şi glucoza intră în celulă
• cotransportor Na+/aminoacizi - Na+ şi aminoacizii intră în
celulă

• SCHIMBĂTOR IONIC – în direcţie opusă cu Na+

• schimbător Na+/H+ - Na+ intră în celulă la schimb cu H+
care iese din celulă
• schimbător Na+/Ca2+ - 3Na+ intră în celulă la schimb cu
1Ca2+ care iese din celulă
Three types of carrier-mediated transport

coupled carriers can take advantage of energy stored in

electrochemical gradient of one solute to drive transport of
another
• SCHIMBĂTORUL HCO3-/Cl- - transferul depinde de gradientul de
concentraţie al HCO3- creat de anhidraza carbonică:
CO2 + H20 =H2CO3 =HCO3- + H+

• Celulele care prezintă anhidrază carbonică, schimbător

HCO3-/Cl- şi mecanisme de utilizare a H+ sunt:

Eritrocitul
Celula parietală gastrică
Nefrocitul
 POMPELE IONICE

• Au toate caracteristicile şi rolurile transportului activ primar

-specific pentru transportul ionilor
-proteina transportoare este o ATP- ază
• Secvenţa generală de funcţionare cuprinde 3 etape principale:
1.Fixarea ionulului pe partea unde aceasta se găseşte în concentraţia mai
mică
2.Fixarea 1 ATP la nivelul situsului nucleotidic urmată de hidroliză
ATP ADP + Pi + E
• gruparea fosfat anorganic (Pi) este utilizată pentru creşterea afinităţii
pompei faţă de ion
-energia (E) este utilizată pentru modificarea conformaţiei proteinei
transportoare
3.Eliberarea ionului pe partea cu concentraţie mai mare
-situsul nucleotidic eliberează produşii de hidroliză ai ATP
-proteina transportoare revine la conformaţia iniţială
FUNCŢII GENERALE ALE POMPELOR IONICE
• 1. Asigură gradientul electrochimic al substanţelor -
întreţine transportul pasiv membranar
• 2. La nivelul celulei epiteliale - asigură procesul de
absorbţie / reabsorbţie de la nivelul suprafeţelor de
schimb digestive şi renale
• 3. La nivelul neuronului - asigură menţinerea şi
restabilirea echilibrului ionic după depolarizare (prin
pompa Na+/K+)
• 4. La nivelul fibrei musculare asigură relaxarea
musculară (prin pompa Ca2+)
 Active Transport
Sometimes it is necessary to transport a
molecule against its concentration or
electrochemical gradient (“uphill”)
Process mediated by special carrier proteins,
sometimes referred to as pumps
This process requires energy and activity must be
coupled to some source of metabolic energy
How do we get this
essential sodium
gradient?
 Sodium low inside cell, potassium high
Differences maintained by a special Na+-
K+ pump
Operates as an antiporter
Uses ATP for energy
Pompa Na+/K+ (Na+/K+-ATP-aza)
Pompa Na+/K+ (Na+/K+-ATP-aza)
 Pompa Na+/K+ (Na+/K+-ATP-aza)
ROLURI
1. Este o pompă electrogenică
2. Asigură gradientul de Na+ necesar transportului
activ secundar
3. Participă la menţinerea volumului celular (H2O
urmează Na+)
REGLAREA ACTIVITĂŢII pompei Na+/K+
• Activată de: insulină, hormoni tiroidieni, catecolamine
• creşterea volumului celular
• Inhibată de: ouabaină (specific), tonicardiace (digoxin)
Pompa de Ca2+
Pompa H+/K+
Pompele protonice (de H+)
 Plasmalema este esential implicata in raspunsurile
celulare la diversi stimuli din mediu. Stimulii fizici determina la
nivel plasmalemal modificari de conductanta ionica, cu variatii
consecutive ale potentialului electric transmembranar. Daca
depolarizarea atinge nivelul prag pentru deschiderea unor
anume populatii de canale voltaj-dependente se declanseaza
potentialul de actiune (PA), ce se propaga in toata membrana.
PA, precum si alte modificari de potential, sunt implicate
in conducerea excitatiei electrice si in cuplarea acesteia cu alte
modalitati de raspuns celular. Modificarile locale de potential
sunt deosebit de importante prin efectul de modulare a
excitabilitatii electrice; potentialul se apropie sau se departeza
de valoarea prag pentru declansarea potentialului de actiune.
POTENŢIALUL DE REPAUS
NEURONAL
• Fiecare ion participă la generarea
potenţialului de repaus printr-un potenţial de
echilibru electrochimic
• (E (mV)) = valoarea potenţialului membranar
care opreşte fluxul transmembranar al ionului
 Permeabilitatea selectiva a plasmalemei
determina distributia asimetrica a ionilor de o parte si
de alta a acesteia. In conditiile existentei unor ioni
nedifuzibili într-unul din cele doua compartimente
separate de membrana permeabila selectiv, pentru
orice ion difuzibil se defineste potentialul de echilibru
conform legii Nernst.

E = RTln(c1/c2)/zF = ±61log(c1/c2), c1 si c2 fiind

concentratiile molare ale ionului respectiv in cele
doua compartimente; relatia se deduce pe baza
principiului echilibrului dinamic aplicat energiilor
potentiale electrica si de difuziune.
 Aplicata la nivel celular aceasta relatie ia forma ecuatiei
Goldman-Hodgkin-Katz; potentialul membranar de repaus este
determinat de distributia si coeficientii de permeabilitate
membranara pentru trei ioni majori: Na+, K+, Cl-.

Permeabilitatea pentru potasiu fiind mai importanta,

potentialul de repaus este apropiat de valoarea potentialului de
echilibru pentru acest ion. Potentialul membranar de repaus
variaza de la o celula la alta, in functie de permeabilitatea
membranei. Ca urmare a diferentei de potantial plasmalema
este încarcata electric în repaus, negativ pe fata interna si
pozitiv pe cea externa. Dat fiind mecanismul fizic al
potentialului de repaus, acesta se va modifica in functie de
variatiile concentratiilor ionice in cele doua compartimente.
 FACTORII CARE MENŢIN POTENŢIALUL DE
REPAUS NEURONAL

• Factori PASIVI
Permeabilitatea relativă (P) a membranei în
condiţii de repaus
Echilibrul de membrană Donnan

• Factor ACTIV
Pompa Na+/K+
 Pentru mentinerea potentialului membranar de repaus
este necesara pomparea permanenta a ionilor, pentru a
asigura mentienerea gradientelor de concentratie, deoarece
permeabilitatea ionica a membranei pentru ionii respectivi în
repaus, desi extrem de mica, nu este nula.

In absenta transportului activ s-ar produce în timp

pierderea de potasiu si acumularea de sodiu. Transportul activ
al celor doi ioni este cuplat, fiind realizat de o ATP-aza
membranara speciala, numita si pompa de sodiu. Pentru
fiecare ciclu ea expulzeaza 3 ioni de sodiu si introduce doar doi
ioni de potasiu, fiind deci electrogena, cu efect hiperpolarizant
fata de valoarea calculata teoretic pentru potentialul de repaus.
Activitatea pompei fiind dependenta de concentratia sodiului
intracelular, ea va participa la fenomenul de repolarizare.
 Potenţialul de repaus se măsoară cu ajutorul
unui electrod introdus în celulă prin intermediul unor
micromanipulatoare. Microelectrodul este conectat la
un aparat de măsură care nu indică nici o diferenţă de
potenţial atât timp cât microelectrodul se găseşte în
mediul extracelular la fel ca şi electrodul de referinţă
(indiferent). In momentul în care micromanipulatorul
realizează pătrunderea vârfului microelectrodului în
interiorul celulei voltmetrul indică existenţa unei
diferenţe de potenţial care reliefează faptul ca mediul
intracelular este negativ faţă de mediul extracelular.
 Cresterea diferentei de potential electric
transmembranar se numeste hiperpolarizare, iar
reducerea acesteia este o depolarizare. Depolarizarea
locala presupune de obicei un influx net de sarcini
pozitive. Datorita difuziunii in spatiul intracelular si
submembranar, aceasta se propaga pe o mica arie,
scazand in amplitudine cu distanta.
Depolarizarea tranzitorie
care se propaga nedecremential la distanta
se numeste potential de actiune.
Canalele ionice implicate in declansarea potentialului
de actiune au o dependenta de voltaj a probabilitatii de
deschidere relativ abrupta, ceea ce imprima caracteristica
de fenomen cu prag (legea “tot sau nimic”).
 Echilibrul Gibbs-Donnan

membrane ideale = permeabile numai pentru apa

permeabilitatea selectiva...distributia ionica asimetrica

neutralitate electrica
Ka = Cla; Kb = Clb + Mb;
Kb > Clb; Clb < Cla

produsul ionilor difuzibili dintr-un compartiment

este egal cu produsul ionilor difuzibili din cel de-al doilea
Ka x Cla = Kb x Clb
 Fiziologic PA apare prin sumatie temporala a
efectelor depolarizante si hiperpolarizante ale
diferitilor curenti ionici. Curentii ionici depolarizanti pot
fi determinati de mediatori chimici, ca in cazul
transmiterii sinaptice sau al unor efecte hormonale
sau paracrine, sau de agenti fizici ca in cazul celulelor
receptoare specializate (potentiale de receptor) sau al
canalelor ionice activate de deformare mecanica,
prezente in numeroase tipuri celulare.
 Propagarea PA in membrana celulara se
realizeaza prin autoregenerare, pe baza difuziunii
sarcinilor pe cele doua fete ale membranei. Cu alte
cuvinte daca propagarea locala, decrementiala, prin
curenti ionici, determina o depolarizare suficienta
pentru deschiderea canalelor voltaj-dependente din
apropiere. Ca urmare viteza de propagare depinde de
forta motrice a difuziei, adica de amplitudinea PA si
panta depolarizarii, precum si de densitatea canalelor
voltaj-dependente implicate in declansarea PA.
 In fibra musculara scheletica si in fibrele nervoase
cu diametru mare PA are caractere si mecanisme
prototip: depolarizare abrupta cu repolarizare imediata
(spike-potential), cu depasirea izopotentialului
(overshoot).

Depolarizarea se produce ca urmare a unui influx

masiv de sodiu prin canale voltaj-dependente rapide (cu
kinetica conformationala accelerata; deschidere cu prag
de voltaj si inactivare rapida).
Repolarizarea se produce ca urmare a efluxului de
potasiu prin canale voltaj-dependente ceva mai lente, in
 Potentialul de Actiune al neuronului

• Neuronii raspund la diversi stimuli prin producerea unor modificari tranzitorii ale conductantelor ionice
membranare si a potentialului membranar. Daca stimulul este suficient de puternic este generat un PA.
 Potentialul de Actiune al neuronului

Introducem în celulă electrodul pozitiv.

Pulsul de curent generat de sursă va depolariza celula:
• Curentul (sarcini pozitive) pătrund în celulă prin microelectrodul inserat şi se acumulează la faţa internă a MC.
• În acelaşi timp sarcini pozitive sunt “culese” de electrodul aflat extracelular (negativ).
Rezultatul este o scădere a diferenţei transmembranare de potenţial, deci o scădere a PR.
• Canalele de Na VD se deschid mai rapid PA
depterminând o creştere rapidă a gNa cu
consecinţă: influxul masiv de Na+ ce reduce şi
mai mult Em. Această nouă scădere a Em
determină deschiderea a noi canale de Na VD şi
creşterea în continuare a gNa cu consecinţă
depolarizarea suplimentară a membranei. Acest
proces regenerativ (feedback+) se dezvoltă
exploziv şi permite influxului de Na să
depăşească efluxul de K (faza de creştere a PA)
şi să împingă Em spre ENa (Em se inversează,
“overshoot”).
 PA
• Înainte de vârful PA, gNa începe să scadă ca
urmare a închiderii porţilor de inactivare. Canalele
de K+ se deschid lent permiţând efluxul de K+.
Scăderea influxului de Na combinată cu
creşterea efluxului de K rezultă într-un eflux net al
cationilor cu consecinţă începerea repolarizării.
 Modalitati morfologice si
functionale de comunicare
intercelulara
Modalitati morfologice si functionale
de comunicare intercelulara
• Fiecare celula din organism este diferentiata
pentru a indeplini un rol specific in organism.
• Coordonarea activitatii fiecarei celule din
organism este posibila numai cand pot primi si
transmite mesaje de la si respectiv la alte
celule; comunicarea intercelulara este esentiala
pentru controlul si coordonarea activitatii tuturor
celulelor, tesuturilor si organelor din organism
in scopul mentinerii homeostaziei organismului.
Modalitati morfologice si functionale
de comunicare intercelulara
Posibilitati majore de transmitere a informatiei
de la celula la alta:
• anumite substante exogene sau endogene;
• contact direct intre citoplasma celulelor vecine
prin intermediul jonctiunilor comunicante (gap
junctions);
• contact direct intre membranele celulelor
adiacente;
• prin intermediul unor substante chimice
elaborate de acestea.
Modalitati morfologice si functionale
de comunicare intercelulara
Controlul functiilor celulare prin semnale extracelulare
s-ar putea realiza in următoarele directii:
• initierea unor secvente de procese deja programate
(ex. demarajul mitozei);
• modificarea amplitudinii si/sau a frecventei de derulare
a unui fenomen ciclic care se desfăsoară spontan (ex
activitatea cardiaca, a centrilor respiratori);
• initierea raspunsului celular.
In aceste circumstante raspunsul celular se
desfasoara atat timp cat actioneaza semnalul
extracelular si inceteaza cand acesta dispare.
Modalitati morfologice si functionale
de comunicare intercelulara
stimulii chimici: substante bioactive
din spatiul extracelular, cu actiune +/- specifica
- substante bioactive strabat membrana; se leaga de
proteine receptor din citosol → complexul actioneaza la
nivel nuclear asupra ratei de transcriptie a anumitor gene.
- substante bioactive ce actioneaza la nivel plasmalemal →
fluiditatea membranara, canale ionice, prin legarea de
proteine receptor mebranare → complex agonist-receptor
care transmite semnalul.
• unii receptori → canale ionice numite receptor-operate;
controlate direct / indirect
(proteine G sau mesageri secunzi)
Modalitati morfologice si functionale
de comunicare intercelulara
Proteinele G → modalitate principala de transductie
transmembranara a semnalului chimic extracelular mediat
de activarea receptorilor.
• structuri trimerice, formate din complex  (comun) si
subunitate  (specific).
• transductia presupune activitatea GTP-azica a proteinei G;
elementul activ este complexul -GTP.
• proteinele G controleaza enzime submembranare ce
genereaza mesageri secunzi: adenilat ciclaza (AC),
guanilat ciclaza (GC), fosfolipaza C (PLC) si fosfolipaza A 2
(PLA2).
• Proteinele ce controleaza AC sunt activatoare sau
inhibitoare (Ga, Gi), dupa subunitatea . Proteinele G non-
a, non-i apartin clasei Gq (stimuleaza PLC).
Modalitati morfologice si functionale
de comunicare intercelulara
• Ciclazele → esteraze ale nucleotidelor trifosforilate
(ATP si GTP), rezulta nucleotidele ciclice (cAMP si
cGMP).
• Fosfolipaza C = scindeaza fosfatidil-inozitol bifosfatul
membranar (PIP2) in inozitol-trifosfat (IP3) si
diacilglicerol (DAG).
• Fosfolipaza A2 = eliberarea din trigliceride a acidului
arahidonic; metabolizat pe calea ciclooxigenazei sau
lipooxigenazei → eicosanoizi (PG, LT).
• Nucleotidele ciclice stimuleaza proteinkinaze (A si G),
prin fosforilari asupra situsurilor proteice
Modalitati morfologice si functionale
de comunicare intercelulara
• IP3 elibereaza Ca++ din RE → canale reticulare /
eliberare de Ca dependenta de Ca
• Ca citosolic → eliberare de Ca din RE si prin
actiune asupra canalelor ryanodina
• DAG → activarea PKC
• Ca citosolic ca mesager secund → prin cuplare cu
calmodulina, complexul activeaza unele PK (ex
kinaza lantului usor al miozinei).
• Tirozinkinazele → citosolice / pot functiona ca
element de transductie in cadrul unor receptori
MESAGERI PRIMARI
Liganzi → receptor specific → ligand-receptor→
răspunsul celular.
Neuromediatorii sunt substanţe chimice care
acţionează asupra altei celule nervoase / celule
efectoare prin intermediul sinapselor.
Hormoni locali sunt sintetizati în anumite celule; după
secreţie acţionează asupra altor celule din imediata
vecinătate a celulelor secretoare.
Hormonii sunt secretaţi de glandele endocrine ajung în
circulaţia generală → la celule ţintă situate la
distanţă faţă de celula secretoare;
MESAGERI PRIMARI
Interacţiunea mesageri primari - celula ţintă
determină răspuns celular:

1. “reacţia primară” = recunoaşterea mesagerului primar

şi interacţiunea (legarea reversibilă cu mare afinitate
şi cu o deosebită specificitate între mesager şi
receptorii celulari specifici)
2. “reacţie secundară” = modificări ale conformaţiei
moleculei receptoare care trece într-o stare activă;
au drept rezultat răspunsul specific celular la
acţiunea mesagerului.
 Receptorii celulari
Interacţiunea mesagerului extracelular cu receptorul
specific necesită mobilitate = “receptor mobil” (activarea
receptorilor membranari presupune migrare, agregare /
dezagregare moleculară).
Procesele de migrare laterală a receptorilor dau
posibilitatea acestora să realizeze densităţi diferite pe
suprafaţa membranei celulare

Activarea receptorului este urmată de:

- cuplarea acestuia cu anumite proteine reglatoare care
plutesc de asemenea liber în membrană
- internalizare şi degradarea biochimica a acestora (este
necesar să se sintetizeze noi receptori);

resinteza receptorilor = proces permanent

 Receptorii celulari
a.reglare “homologă”: mesagerul primar depăşeşte o
anumită concentraţie → creşte numărul de receptori
refractari → “down regulation” / reglare inhibitoare
(descendentă sau reductivă; reducerea numărului de
receptori disponibili prin exces de mesager primar);
“up regulation” → protecţia receptorilor împotriva
activării (reducerea numărului de receptori) determină
o reacţie activatoare
b.reglare “heterologă sau heterospecifică”: activarea
receptorilor poate fi influenţată de către anumiţi agenţi
bioactivi exogeni/endogeni.
Ex: creşterea densităţii receptorilor pentru ocitocină de
către hormonii estrogeni şi reducerea de către
progesteron.
 Receptorii celulari
Acelaşi mesager poate să realizeze reacţii diferite în
teritorii diferite, uneori aproape diametral opuse (existenţa
mai multor tipuri sau subtipuri de receptori).
Ex: catecolamine 4 tipuri de receptori (α1, α2, β1, β2);
acetilcolină 3 tipuri clasice de receptori (N, M si I)
Importanţa pluralităţii receptorilor pentru un mesager:
- răspunsul organismului la un anumit semnal este modulat
în vederea adaptării cât mai adecvate a acestuia,
- posibilitatea sintezei unor substanţe farmacologic active,
deosebit de specifice capabile să exercite acţiuni
terapeutice de mare selectivitate.
 Agonişti şi antagonişti

Agonişti ai receptorilor = anumiţi liganzi

(naturali / exogeni) care după cuplarea cu
receptorul specific declanşează reacţia primară
şi secundară.
Antagonişti “competitivi” ai receptorilor =
substanţe ce se pot cupla specific cu receptorii
celulari fără să declanşeze reacţiile secundare
intracelulare; aceste substanţe care astfel
împiedică accesul agoniştilor la receptori
Agonişti / antagonişti “parţiali” = răspunsuri
de intensitate diferită, dar mai scăzută.
 Mecanisme de realizare a răspunsului celular
declanşate de interacţiunea receptor - mesager primar

Interacţiunea dintre mesagerul extracelular si

receptorul specific poate să realizeze activarea
celulară:

- prin activarea unui canal ionic din membrana

celulară;
- prin activare enzimatică şi sinteza de mesageri
secunzi (de ordinul al II-lea);
- prin modificări la nivelul nucleului celulei.
 Activarea unor canale ionice
prin interacţiunea ligand - receptor
Activarea receptorilor membranari de către
mesagerul extracelular determină deschiderea diferitor
tipuri de canale ionice:

- influx ionic suficient pentru a produce direct răspunsul

celular (ex. deschiderea canalelor de calciu receptor
dependente din celulele non excitabile care nu pot
declanşa un potenţial de acţiune în vederea activării)
- mişcări ionice de amplitudine mică care modifică
repartiţia sarcinilor de o parte şi de alta a membranei
(modifică potenţialul de membrană); activarea
canalelor voltaj dependente şi declanşarea unui
potenţial de acţiune (ex. celule excitabile:neuronul şi
celule musculare).
 Activarea enzimatică şi sinteza de mesageri
secunzi consecutiv interacţiunii ligand – receptor

Receptorii se găsesc la
nivelul membranei celulare,
interacţiunea mesager
extracelular - receptor specific
→ “mesageri secunzi” (al II-lea
mesager) care declanşează
toată suita de fenomene
intracelulare care duce la
răspunsul specific celular.
Ex: 3, 5’-cAMP, 3’,5’-
cGMP,ioni de Ca , produşi de
degradare a fosfatidilinozitolului
Mesagerii secunzi →
activarea proteinkinaze
specifice → procese de
fosforilare → răspunsul celular
 Sistemul de mesageri secunzi
adenilatciclazic

Adenozin – monofosfatul ciclic (cAMP):

- este unul din cei mai răspândiţi mesageri de ordinul II în organismul uman;
- se formează din ATP sub acţiunea unei enzime (adenilatciclaza - AC) a cărei activitate este controlată de
interacţiunea ligand (mesager primar) – receptor
- activarea AC are loc în prezenţa GTP care, prin intermediul “proteinelor G”, are rol de traductor
 Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic
• Proteine G: activatoare / inhibitoare; au rol esenţial în
controlul producerii de mesager secundar după
interacţiunea ligand – receptor.-
• Proteina G activatoare (Gs) este alcătuită din 2
subunităţi α şi β; subunitatea β este dimer alcătuit 2
subunităţi: una β şi alta γ; deci, proteina G are din 3
subunităţi: α, β, γ.
- Subunitatea α are afinitate pentru GTP; după fixare
se comportă ca o GTP-ază şi în prezenţa Mg++
hidrolizează GTP ceea ce are ca rezultat activarea
adenilatciclazei şi consecutiv formare de c AMPdin
ATP
- După hidroliza GTP în GDP, Pi şi energie,
subunitatea α-GDP este inactivă; se recombină cu
subunitatea β (dimerul βγ) refăcând proteina G care
poate să-şi reia ciclul, după următoarele secvenţe
 Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic
• Proteina G inhibitoare (Gi) diminuă activitatea AC.
• cAMP, Ca → mesageri secunzi care asigură cuplarea
dintre excitaţie şi răspunsul celular specific
(contracţie musculară, secreţie glandulară).
- 3’,5’ cAMP se fixează pe receptorul său
intracitoplasmatic (proteinkinază).
- proteinkinaza intracitoplasmatică are 2 subunităţi:
= subunitatea reglatoare capabilă să cupleze reversibil
mesagerul secund (cAMP);
= subunitatea catalitică – enzimă inactivă în absenţa
3’,5’ cAMP.
 Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic

- in urma legării cAMP de subunitatea reglatoare

a proteinkinazei se elibereaza subunitatea
catalitica; devine activă şi capabilă să producă
fosforilarea unor proteine citoplasmatice.
- Proteina fosforilată este o moleculă informativă
care permite transformarea unui substrat (A),
precursor, într-o formă diferită (B) care
reprezintă răspunsul celular.
- Activarea proteinkinazei intracitoplasmatice
poate fi însoţită sau nu de disocierea cAMP de
subunitatea reglatoare.
 Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic
• Specificitatea de acţiune a mesagerului extracelular
nu este asigurată de cAMP ci de specificitatea
receptorului de care se leagă mesagerul secund
(implica proteinkinază intracelulară care acţionează
asupra unui substrat proteic specific)
• Întreruperea acţiunii dintre primul mesager (semnalul
extracelular) şi receptorul specific se însoţeşte de
revenirea la valorile de repaus a concentraţiei cAMP.
• Acest proces este rezultatul degradării cAMP de către
enzime (fosfodiesteraze) rezultand 5’ AMP – inactiv;
fosfodiesterazele participă la controlul efectelor
interacţiunii semnalului extern cu celula (nivelul
semnalului) deoarece modulează concentraţia cAMP.
 Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic

Fosfodiesterazele constituie un punct de impact pentru

substanţe medicamentoase.

Ex: cafeina, teofilina

- inhibă fosfodiesteraza

- determină acumularea intracelulară a cAMP

- prelungeste în timp efectele generate de primul mesager

- relaxarea musculaturii bronşice (teofilina) cu efect benefic în astmul

bronşic.
 Sistemul de mesageri secunzi guanilatciclazic
• cGMP:

- semnalele extracelulare care determină ↑ concentraţiei i.c. de

cGMP determină si ↑ concentraţiei Ca++ în citoplasmă; Ca++ ar

activa indirect GC intracitoplasmatică.

- Ca++ ar stimula producerea de endoperoxidază; sub acţiunea

unei lipooxigenaze ar genera derivaţi intermediari şi eliberarea

de radicali OH şi hidroxiderivaţi; radicalii OH sunt responsabili

de activarea GC şi formarea de cGMP din GTP.

Sistemul de mesageri secunzi guanilatciclazic

Celulele cu bastonaşe din retină→ proteina GTP – dependente

(transducină) este formată din aceeaşi subunitate β (βγ) legată de
subunitatea α dar diferită faţă de proteinele Gs şi Gi din constituţia
receptorului adenilatciclazic numită subunitatea “α–T”.
Transducina activeaza o fosfodiesterază care hidrolizează specific
cGMP determinând scăderea concentraţiei lui → modificarea potenţialului
de membrană a acestor celule şi generarea potenţialului de receptor
(activarea lanţului neuronal responsabil cu transmiterea şi prelucrarea
informaţiei vizuale).
 Sistemul de mesageri secunzi
derivaţi de fosfatidil-inozitol

Interacţiune semnal extracelular – receptori membranari specifici se activeaza în membrana “fosfolipaza C”, care hidrolizează
inozitol-polifosfatul rezultând diacilglicerol (DAG) si inozitoltrifosfat (IP3)
 Sistemul de mesageri secunzi
derivaţi de fosfatidil-inozitol

• Diacilglicerolul (DAG) rezulta din hidroliza inozitolpolifosfatului membranar

• Roluri:

- sursă de acid arahidonic (precursor de prostaglandine, prostacicline,

tromboxani şi leucotriene)

- mesager secund deoarece activează în citoplasmă proteinkinaza C (PKC).

• PKC si Ca++ catalizează fosforilările proteice intracelulare având ca rezultat
final răspunsul specific al celulei.
 Sistemul de mesageri secunzi
derivaţi de fosfatidil-inozitol

• Inozitoltrifosfatul (IP3) este implicat în eliberarea calciului stocat în

compartimentul intracelular (RE)

• Cuplarea IP3 cu un receptor specific din membrana RE activează un canal

specific de Ca++ astfel încât conform gradientului de concentraţie calciul

ionic acumulat în reticulul endoplasmic pătrunde în citoplasmă.

 Comunicarea intercelulară
prin intermediul jonctiunilor “gap”
• “Jonctiuni gap” = diferentieri membranare prin care celulele comunică
datorită unor proteine specifice “conexine” (canale intercelulare).
• Conexina se dispune in membrana celulară → “conexon”.

• Conexonul → 6 molecule de conexină si formează 1/2 de canal. Prin unirea

la unul din capete a doi conexoni → un canal intercelular intre cele două
celule adiacente.
• Jonctiunile gap sunt functionale numai in conditii fiziologice (cand o celula
cu jonctiuni gap cu alte celule adiacente prezintă perturbări functionale
jonctiunea se inchide pentru a izola celula afectată de celulele vecine).
 Comunicarea intercelulară
prin intermediul jonctiunilor “gap”
• Rolurile jonctiunilor gap:

- facilitează fluxuri directe de ioni/molecule mici intre celulele adiacente;

semnalul electric este transmis de celula excitată la celulele vecine

(miocard, celulele musculare netede, neuroni);

- in tesuturile epiteliale pot cupla functional celulele;

- este posibil ca acest tip de jonctiuni să fie implicate in controlul cresterii si

diferentierii celulelor adiacente ca urmare a generării unui mediu intracelular

comun.
 FIZIOLOGIA
TRANSMITERII SINAPTICE

 Etape & caractere ale transmiterii

 Mecanismul eliberarii mediatorului
 Tipuri de efecte post-sinaptice
 Clase de neuromediatori
 Definiţie:
Mec de transmitere şi comutare unidirecţională a
impulsurilor excitatorii sau inhibitorii inter-neuronal
sau neuro-efector (neuro-motor, neuro-secretor)
 Clasificarea sinapselor după modul de
transmitere a informaţiei
 Sinapse chimice
•utilizează pentru transmiterea semnalului o
substanţă chimică (transmiţător, modulator)
•transmiţătorul acţionează pe receptorii
membranei postsinaptice

 Sinapse electrice
•informaţia (influxul nervos) este transmisă prin
canale de tip “gap junctions” direct de la o celulă
la alta fără a fi necesară prezenţa mediatorului

 Sinapse electro-chimice
•sunt prezente ambele modalităţi de transmisie
(chimică şi electrică)
 Tipuri de sinapse cu transmitere chimică

• Sinapse axo-dendritice
• Sinapse axo-somatice
• Sinapse axo-axonice
• Joncţiunea neuro-musculară (din musculatura striată)
• Sinapsele neuro-musculare (din musculatura netedă)
• Sinapse dendro-dendritice (ex. bulb olfactiv şi retină)
 Proprietăţile sinapsei (sinapsa chimică)

• Unidirecţionalitatea

• Întîrzierea sinaptică

• Potenţarea post-tetanică

• Fatigabilitatea

• Inexcitabilitatea electrică a membranei

postsinaptice
 Morfologia sinapsei chimice
1. Regiunea presinaptică
• reprezentată de butonii sinaptici

2. Spaţiul (fanta) sinaptică

• spaţiu de 200-300Å cuprins între
membrana pre- şi postsinaptică

3. Regiunea postsinaptică
• mărginită de membrana subsinaptică
 Regiunea presinaptică

Butonii sinaptici conţin:

• neuroplasmă
• mitocondrii
• vezicule sinaptice
• membrana presinaptică
Regiunea presinaptică

Vezicule sinaptice
•“pungi microscopice“ – rezultă din
diferenţiere neurotubuli şi din RE; conţin
subst. chimice (transmiţători, modulatori)
– Φ = 20 ÷ 60 nm
•repartiţie neomogenă (grupate mai ales
în vecinătatea membranei presinaptice –
grila veziculară/zona activă de Robertis)
•numărul veziculelor variază în funcţie
de diverşi factori
Regiunea presinaptică
Sinteza şi stocarea mediatorului
•mediatorul este sintetizat la nivelul
pericarionului pt. neuropeptide sau în
întreg corpul neuronal pt.
transmiţătorii cu moleculă mică.

•stocat în veziculele sinaptice şi

neuroplasmă

•veziculele şi componentele
macromoleculare sunt transportate
axonal cu proteinele motoare:
• kinezina (anterograd)
• dineina (retrograd)

•excesul de mediator poate suferi

acţiuni de inactivare
(acetilcolinesteraza, carboxi-
metiltransferaza)
Eliberarea diferențială a neurotransmițătorilor

• La frecvență de stimulare redusă

sunt eliberați neurotransmițători cu
moleculă mică

• La frecvență de stimulare mare

ambele tipuri de neurotransmițători
(mic moleculari + neuropeptide)
sunt eliberați
 Spaţiul sinaptic

• regiune cu grosimea de 200-300 Å cuprins între membrane pre- şi

postsinaptice

• filamente cu orientare transversală ce asigură adezivitatea regiunii

sinaptice şi “ghidajul” moleculelor de transmiţător

• asigură continuitatea transmiterii informaţiei permiţînd mediatorului

să difuzeze către membrana postsinaptică
 Regiunea postsinaptică
• porţiune diferenţiată a membranei şi citoplasmei periferice a
elementului postsinaptic
• densă electrono-optic
• conţine structurile receptoriale pt. mediatorul sinapsei
• două clase principale de receptori

Ionotropici Metabotropici
 Etapele transmisiei sinaptice
NEUROTRANSMIŢĂTORI NEUROMODULATORI
1.Sinteza mediatorului 1.Sinteza mediatorului
2.Stocarea mediatorului 2.Stocarea mediatorului
3.Eliberarea mediatorului: depolarizarea butonilor terminali 3.Eliberarea mediatorului
determină influxul de Ca2+ (canale voltaj-dependente) → 4.Traversarea spaţiului sinaptic
5.Acţiunea post-sinaptică a mediatorului:
activarea veziculelor → fuzionearea cu membrana post-
• modulatorul se cuplează pe receptori specifici
sinaptică şi eliberarea mediatorului prin exocitoză.
pe membrana post-sinaptică
4.Traversarea spaţiului sinaptic: difuzie către membrana
• receptorul pentru modulatori este cuplat cu o
postsinaptică
5.Acţiunea post-sinaptică a mediatorului:
proteină G
• activarea adenilatciclazei: ATP → cAMP
• cuplare pe receptori specifici
• activarea kinazelor → fosforilarea canalelor
• receptorul pentru transmiţători face parte din canalul
ionice în scopul modulării activităţii acestora
ionic
• influenţarea activităţilor din nucleu şi citosol
• alterarea potenţialului membranar postsinaptic
• există şi posibilitatea cuplării cu autoreceptori
• apariţia de Potenţiale Post-Sinaptice Excitatoare
de pe membrana presinaptică
(PPSE) sau de Potenţiale Post-Sinaptice Inhibitoare
6.Inactivarea mediatorului
(PPSI)
6.Inactivarea mediatorului:
• inactivare post-sinaptică
• captare post-sinaptică
• difuziunea extra-sinaptică
• recaptare (captare pre-sinaptică)
 Exigenţele pe care o substanţă chimică
trebuie să le îndeplinească pt. a fi
considerată mediator

• să existe în teritoriul presinaptic

• enzimele de sinteză prezente presinaptic
• enzimele de inactivare prezente în terit. sinaptic
• stim. terminaţiei presinaptice → eliberarea mediatorului
•aplicarea subst. la nivelul membranei postsinaptice să determine efecte
similare stim. presinaptice
•sinapsa şi transmiţătorul candidat sa reacţioneze identic la agonişti şi
antagonişti
Mediatori cu masă moleculară mică
Mediatori cu masă moleculară mare
(neuropeptide)
 Acetilcolina
Distribuţie:
• placa neuro-musculară
• fibre vgetative simpatico-
parasimpatice
preganglionare
• fibre parasimpatice
postganglionare
• fibre simpatice
postganglionare (glande
sudoripare, vasele de sînge
ale musculaturii striate)
Efecte biologice:
• efectele sunt de tip
parasimpatico-mimetic
• pe receptorii muscarinici
determină efecte excitatoare,
depolarizante, însă sunt
prezente şi efecte inhibitorii
(cord, neuroni centrali)
• pe receptorii nicotinici
determină depolarizare şi
modularea activităţii celulelor
organelor ţintă
 Adrenalina Noradrenalina Dopamina
Distribuţie: Distribuţie: Distribuţie:
• locus coeruleus • terminaţii vegetative • zone nervos centrale
• fibre ascendente post ganglionare (nucleul arcuat,
(hipotalamus, cerebel, sistemul limbic,
sistemul limbic, neocortex) mezencefal)
• fibre descendente (centrii • periferic (ganglionii
vegetativi bulbari) simpatici)
Acţiuni biologice - Catecolamine
• central:
• reacţia “de trezire”, convulsii, tremor (Adrenalina, Noradrenalina)
• efecte inhibitorii la nivelul nucleilor bazali (Dopamina)
• efecte excitatorii la nivelul căilor reticulo-spinale
• periferic – acţionează pe receptorii alfa şi beta
– Receptorii α (reacţii excitatorii/inhibitorii)
• vazoconstricţie
• relaxarea m. intestinal
• contracţia ureterului
• contracţia uterului
• secreţia glandelor sudoripare
• scăderea secreţiei de insulină
Acţiuni biologice - Catecolamine
– Receptorii β (reacţii excitatorii/inhibitorii)
• vasodilataţie
• tahicardie
• relaxarea m. intestinali
• relaxarea vezici urinare
• relaxarea m. uterine
• creşterea secreţiei de insulină
• glicogenoliza hepatică
• glicogenoliză musculară
Variante de răspuns post-sinaptic

Potenţial post-sinaptic
excitator (PPSE)

Potenţial post-sinaptic
inhibitor (PPSI)
Sumația spațio-temporală la nivelul
sinapselor