Igien curs 6

SUBSTANE

CANCERIGENE CHIMIC)

(CANCEROGENEZA

Cancerul este o afeciune multistadial i multifactorial. Clasificarea substanelor cancerigene: Dup locul de aciune: Direci (adductori de ADN) produc o leziune primar, biochimic la nivelul ADN. Ex. ageni alchilani, ioni metalici, care produc legturi covalente cu ADN. Indireci (procancerigeni, precancerigene) substane iniial inactive, care necesit o activare enzimatic la nivelul organismului, transformndu-se n cancerigeni: hidrocarburi policiclice aromatice, nitrozamine, aflatoxine. Majoritatea substaelor din factorii de mediu sunt procancerigene. Mecanismul de activare: Activarea se realizeaz n prezena monooxigenazelor (ex. Citocromul p450) activate genetic. (Genele care controleaz activitatea citocromului p450 se numesc CYP). O substan care produce o mutaie genetic i activeaz CYP duce la producerea de p450. n organism exist un sistem de conjugare( metilare) a produilor rezultai, n urma crora se produce o detoxifiere prin eliminare renal sau intestinal. Hidrocarburile policiclice aromatice sunt un grup numeros de substane (100 tipuri). Cea mai mare reactivitate chimic o are AAF (acetil-amino-fluoren). Cu cea mai mare frecven apare benzo-apirenul iniial e inactiv, dar n organism, n prezena citocromului p450, se transform n dihidrodion = compus reactiv, cancerigen primar, dar poate fi conjugat i eliminat din organism sau se poate transforma n epoxid, care e un cancerigen final. n metabolism poate interveni i citocromul p448, care duce la formarea unui compus cancerigen, care acioneaz la nivel respirator. n expunerea la cancerigeni, de obicei locul de aciune l reprezint mucoasa care vine n contact cu substana respectiv. Dup mecanismul de aciune: Genotoxici (mutageni) acioneaz la nivelul ADN, producnd mutaii. Include cancerigenii direci. Epigenetici nu s-a dovedit interaciunea cu ADN, acionnd la nivelul sistemului de control al diviziunii celulare (gene supresoare).

Condiiile cancerogenezei
1. Sunt necesare minim 2 mutaii la nivelul ADN. Mutaiile pot fi: punctiforme, pot afecta o pereche de baze sau se pot produce rupturi ale dublului helix. Mutaiile pot s apar i n mod spontan. 2. Ineficiena mecanismelor reparatoare la nivelul ADN. 3. Mutaia trebuie s activeze o oncogen (proto-oncogenele controleaz diviziunea celular). n cancerogenez se produce o dereglare a exprimrii oncogenelor i a reglajului asigurat de genele supresoare tumorale.

Igien curs 6

Etapele producerii cancerului

1. Iniiere = proces ireversibil, rapid, prin care celula normal capt caractere neoplazice, ca urmare a alterrii ADN (boal genetic a celulei somatice). Agenii de iniiere sunt adductori de ADN. Celulele iniiate sunt greu de difereniat de celulele normale, pot s existe pe tot parcursul vieii, fr s se exprime fenotipic. Este o modificare ireversibil. 2. Etapa de promovare. Celula iniiat se exprim fenotipic, datorit interveniei unor factori cancerigeni de promovare. Latena este de civa ani (5..20 ani). Aceste fenomene se produc datorit scprii de sub control genetic al multiplicrii celulare. Aceast faz poate fi influenat de o serie de factori: dieta, naintarea n vrst, factorul hormonal. Ageni de promovare: zaharina (localizare vezical), fenobarbital (hepatocarcinom), dioxina (cancer pulmonar, hepatic, de piele). 3. Progresia se caracterizeaz printr-o rat de cretere mare, invazie i metastaze. Clasificarea IARC (International Agentcy for Research of Cancer) a cancerigenilor chimici Grupa 1 = substane sigur cancerigene. Exist date experimentale i epidemiologice sigure i suficiente. Ex. As, aflatoxine, benzen, estrogeni, clorura de vinil. Grupa 2A = substane probabil cancerigene. Exist suficiente date experimentale, dar sunt limitate datele privind efectele la om. Ex. Nitrozamine, bifenil-policlorai, benzantracen. Grupa 2B = posibil cancerigene. Exista date limitate experimentale i la om. Grupa 3 = Substane care nu sunt clasificate ca cancerigeni n prezent. Grupa 4 = Substane care probabil nu sunt cancerigene.

Expunerea la cancerigeni cu principalele localizri

Confirmai: Azbest bronhii, pleur, peritoneu. Agei alchilani bronhii Benzen mduva osoas Cr, Ni sinus nazal, bronhii Hidrocarburi policiclice aromatice piele, scrot, bronhii Clorura de vinil ficat Praf de lemn sinus nazal Suspeci: Cd bronhii formaldehida sinus nazal, bronhii pesticide organoclorurate

Carcinogeneza rezultat al terapiei

Estrogeni sintetici (ex. Dietil stilbestron): Tratamentul avortului spontan: cancer vaginal dup pubertate Tratament post-menopauz: cancer de endometru ( se progesteron). Contraceptive orale ce conin steroizi estrogenici: Adenom hepatic Cancer de sn Tamoxifen (antiestrogenic) cancer de endometru Ageni alchilani folosii n tratamentul cancerului cancer secundar Imunosupresoare folsite n transplant sau SIDA cancer. asociaz cu

Carcinogerneza i stilul de via

Aportul de aflatoxine (alimentaie). Sunt produse de aspergilus flavus i sunt 2

Igien curs 6

cancerigene. Nitrozamine (alimentaie, endogen din amine i nitrii). Sunt cancerigene. Aport de vitamine A i E i Se. Sunt anticancerigeni. Aportul crescut de alimente reprezint factor de risc n cancerul de colon i prostat. Aportul crescut de grsimi reprezint factor de risc n cancerul de sn. Stimuleaz secreia de estrogeni i hormoni hipofizari, n special prolactina. Excesul de hormoni se ascociaz cu cancerul de sn la femei care au primul copil dup 40 ani sau menarha prea devreme i menopauza prea trziu. Fumat Consum exagerat de alcool (laringe, esofag, ficat), prin acetaldehida, care reprezint un factor mutagen. Susceptibilitatea determin diferene individuale. Este motenit genetic sau poate fi dobndit n urma repetrii unor expuneri. Un deficit enzimatic n glutation-S-transferaz (metabolizeaz benzoapirenul n epoxid) crete riscul de cancer pulmonar.